赤ちゃん2ヵ月予防接種の不安②~5種混合~
前回は同時接種の安全性について自分なりに調べた記事を書きました。(下記記事)今回は定期予防接種の今年度(2024)から開始した5種混合ワクチンについて調べた事をまとめます。
5種それぞれの病気の特性や発生状況
5種混合ワクチンは１つのワクチンの中に(ジフテリア(D)、破傷風(T)、百日咳(P)、ポリオ(IPV)、Hib)を含むワクチンとなります。それぞれの病気の特性や発生状況については下記の厚生労働省のHPから確認できます。
ヒブ(Hib)ワクチンの疑問
昨年度までは4種混合とHibは別々のワクチンでした。こちらの厚生労働省 5種混合ワクチンについてのP9を参照すると費用対効果を主な理由として5種混合の導入を検討していたよう見受けられます。
製造販売業者によると、5種混合ワクチン導入後の実施に係る費用は4種混合ワクチン及びHibワクチンの実施に係る費用の総額より、低下することが見込まれる。
(P9, 厚生労働省 5種混合ワクチンについて)
またP13にてHibワクチンに関してヘモフィルスインフルエンザ菌感染症の発生状況について国立感染症研究所HPより引用したグラフを用いて5歳まで一定の発症数があるとしています。
実際に国立感染症研究所のページに飛ぶと同じグラフが確認できました。よく読むと予防接種に導入されたHibは侵襲性インフルエンザ菌感染症(IHD)の中のtypeBである事がわかります。
2008年12月に任意接種としてインフルエンザ菌b型(Haemophilus influenzae type b: Hib)ワクチンの接種が可能となり、2013年4月から生後2ヶ月以上60ヶ月未満の乳幼児を対象に定期の予防接種に導入された。NESIDの届出対象はIHDであり、b型以外のIHDも対象に含まれる。
厚生労働省の参照していたグラフは厳密にはtypeBを含むIHDなので、実際のtypeBがどれくらいか分かりませんが、おそらく同じ感じで乳幼児と高齢者に発症数が多いと推測します。私が気になったのはこの厚生労働省の資料は2023年作成なのに対し国立感染症研究所から引用したグラフは5-10年前(2013-17)のグラフである事です。
もう少し探してみたところ、国立感染症研究所から2023年1月27日に公開されたページを見つけました。下記グラフは年齢全体ですが、緊急事態宣言後から報告数が減っています。
また下記の表でも0-4歳のIHD報告数、全体におけるIHDによる死亡者数は緊急事態宣言後に減少しています。
国立感染症研究所の考察を読むと緊急事態宣言が患者さんの届出に影響があったか評価できていないものの、重症者の届出の影響については考えにくく、死亡者の割合も緊急事態宣言前後で大きな変化がなかったとしています。また、コロナの感染対策がIHD届出の減少になった可能性があるとしています。
国内においてCOVID-19緊急事態宣言後にIHDの届出数が顕著に減少した。また, 海外でも各国におけるCOVID-19封じ込め対策の導入と同時にIHDの大幅な減少が報告されている4）。IHDは飛沫感染を主な感染経路としており, COVID-19の感染対策としてマスクの着用等の感染対策が広く行われるようになったことが届出数の減少につながった可能性が示唆され, このことは同様の感染経路をとる侵襲性肺炎球菌感染症の同様な減少の報告5）とも矛盾しない。ただし, COVID-19の流行が, 特に緊急事態宣言前後に, 患者の受診行動や医療機関におけるCOVID-19以外の感染症に対する検査診断頻度や届出状況として影響を及ぼし, IHD届出数が減少した可能性については評価ができていない。しかし多くの場合, 重症例となる侵襲性感染症の検査診断においては考えにくいと思われる。実際, 届出時死亡例の割合は宣言前5％（23/484）に対し宣言後4％（8/183）, 重症病型である髄膜炎の割合は宣言前4％（17/484）に対し宣言後4％（7/183）, と宣言前後で大きな変化はなかった。引き続き国内の感染対策の実施状況と, 主な感染経路として飛沫感染をとる疾患の発生状況にも留意しながら, IHDの発生動向について注視する必要がある。
厚生労働省の5種混合についての資料は2023年8月29日の資料なので、なぜ国立感染症研究所の2023年1月27日公開のHPを参照しなかったのか疑問です。
国立感染症研究所の1月27日のページでは実際に2020年から重症者+死亡者数の減少がグラフと表からよみとれます。感染対策が重症者+死亡者数の減少につながったと考察がある事から、ワクチンよりも感染対策を行う方がtypeBに限らずIHDに対する予防効果があるのではと個人的には思いました。
5種混合ワクチンの製品情報
さて、役所や小児科から赤ちゃんのワクチンのスケジュールや種類を記載した紙を受け取るものの実際に打つワクチンの製品情報はまったく載っていないので分かりませんでした。なので、厚生労働省のHP ワクチンの安全性から5種混合ワクチンの製品を確認しました。現在、5種混合には2種類の製品があるみたいです。
阪大微生物研究会が製造販売元、田辺三菱薬株式会社が販売元、ファイザー株式会社がプロモーション提携しているゴービック
KMバイオロジクス株式会社が製造販売元、Meiji Seika ファルマ株式会社が販売元のクィントバック
厚生労働省のHPから、どちらの製品もかなり高い頻度で副反応がでることがわかります。
阪大微研製のワクチンでは、皮下注射の場合は発熱（37.5℃以上）が57.9%、接種部位の紅斑が78.9%、接種部位の硬結が46.6%、および接種部位の腫脹が30.1%でした。
KMバイオロジクス製のワクチンでは、皮下注射の場合は接種6日後までに発現した発熱が65.2%、接種部位の紅斑が75.7%、接種部位の硬結が51.0%、および接種部位の腫脹が38.1%でした。
(厚生労働省 5種混合ワクチン, ワクチンの安全性)
クィントバック
クィントバックはKMバイオロジクス株式会社が製造販売元、Meiji Seika ファルマ株式会社が販売元の製品です。クィントバック添付文書はこちらから確認できます。
この記事でも記載した通り、日本のワクチン承認審査はPMDAで行われます。
クィントバックがどのようにPMDAで審査・評価されたのかクィントバックの審議結果報告書を確認していきます。
早速1ページ目にてクイントバックは承認条件付きで承認されている事が分かります。
[承認条件]
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
審査報告(1)のP3(PDFのスクロールでは6ページ目)にてクィントバックは2022年時点で国内外未承認の製品である事が分かります。
2022年12月時点で、本剤はいずれの国又は地域においても承認されていない。
(P3, 起源又は発見の経緯及び外国における使用状況に関する資料等)
7.1第一相試験(P14)、7.2第二相試験(P15, 17)、7.3第三相試験(P19)から安全性は治験薬各回接種後から27日後までに出た副反応や抗体を調査している事が分かります。つまり27日後以降に出現するかもしれない副反応や抗体価は調査の記載がないため、年単位の中長期的な安全性は不明だと思います。
安全性について、治験薬各回接種後から6日後(接種日含む7日間)までに発現はさた注射部位紅斑、注射部位腫脹及び注射部位硬結は特定局所有害事象として、同期間に発現した発熱は特定全身有害事象として収集され、その他、治験薬各回接種後から27日後(接種日を含む28日間、次の治験薬接種までの間隔が27日に満たない場合は、次の治験薬接種前)までに発現した有害事象は特定外有害事象として収集された。
(7.1第一相試験(P14)、7.2第二相試験(P15, 17)、7.3第三相試験(P19))
また、有効性の評価方法についてを読むと5種それぞれの感染症の患者さんの割合が低いため感染症の発症予防に関する臨床試験が難しく、代わりに抗体保有率で有効性を評価するとあります。つまり5種の感染症の発症頻度はワクチンの真の有効性を確認する臨床試験が困難なほど低い事が分かります。
...ワクチンの真の有効性は、標的とする感染症に対する発症予防効果により評価されるべきものであるが、罹患率が低い感染症を標的とするワクチンでは、発症予防効果を評価する臨床試験の実施が困難である。そのような場合でも、感染症の発症予防に関する抗体価等の代替指標が設定可能な場合は、臨床試験で免疫原性を評価することによりワクチンの有効性を評価する事が可能である。
本邦では、各感染症の発症を予防するワクチンが承認されており、百日せき、破傷風、ジフテリア及びポリオはいずれも発生者が少なく、Hibによる感染症の罹患率も低下しあていることから(予防接種に関するQ&A集 第22版、一般社団法人日本ワクチン産業協会、2022年、p92-7及びp142-64)、これらの感染症の発症予防効果の評価を目的とする臨床試験の実施は極めて困難である。
(P20, 7.R.1.1 有効性の評価方法について)
同時接種については下記の記事でも触れましたがクィントバックの臨床試験結果からも同時接種による影響がある事がわかります。(対照群でも同様の傾向があるから安全性は大丈夫だろうとしています...)
また、肺炎球菌ワクチン、B型肝炎ワクチン及びロタウイルスワクチンとの同時接種により、抗ジフテリア毒素抗体価が低くなる傾向が認められたが、対照群でも同様の結果が認められており、抗体保有率においては同時接種による影響は認められなかったことから、同時接種の有無による抗体価の違いは有効性に影響を及ぼすほどの違いではなく、本剤とこれらのワクチンとを同時接種した場合においても本剤の有効性は期待できる。
(P24, 7.R.1.2 Hibによる感染症、百日せき、ジフテリア、破傷風及びポリオに対する有効性について)
同時接種が容認されていた肺炎球菌ワクチン、B型肝炎ワクチン及びロタウイルスワクチンとの同時接種なし被験者が少なかったものの、同時接種の有無別の特定局所有害事象の発生割合に特筆すべき差は認められなかった。特定全身有害事象に設定した発熱の割合は、同時接種なしの集団と比べ同時接種ありの集団で高い傾向が認められたが、対照群でも同様の傾向が認められており、本剤の安全性に大きな影響はないと考える。
(P27, 7.R.2.1 本剤の安全性プロファイルについて)
また、接種時期に関しても安全性に問題なしとしているものの、生後2ヶ月の集団は抗体価が低かったり注射部位腫脹が発現しやすい事が分かります。
一部の抗原に対する抗体価について、生後2ヶ月の集団で生後3ヶ月の集団よりも低い傾向が認められたものの、いずれの集団においても各抗原価は発症防御レベルを大きく上回っており、臨床的な有効性に影響はないと考える。また、安全性については、注射部位腫脹について、本剤群の生後2ヶ月以上3ヶ月未満の集団で生後3ヶ月以上の集団よりも発現割合が高かったが、その発現割合は対照群の生後3ヶ月以上の集団の発現割合と同程度であり、また、その他の事象の発現割合は月齢の違いで大きな差は認められなかった。本剤を生後2ヶ月から接種することについて、特段の懸念は認められないと考える。
(P33, 7.R.4.2 本剤の接種対象者及び標準的な接種時期について)
気になる点としては、臨床試験のサンプル数が少ないので、製造販売後に情報収集をするとしている点です。
本剤に含まれるPRP-T以外の有効成分は既承認のクアトロバックと共通であることから、既承認のDPT-IPVで報告され、添付文書の重大な副反応としても注意喚起しているショック、アナフィラキシー、血小板減少性紫斑病、脳症及びけいれんについて、本剤でも起こり得るリスクとして本剤の医薬品リスク管理計画における安全性検討事項として設定する。本剤について、臨床試験における使用実績は限られることから、臨床試験では検出されなかった発生頻度のより低い有害事象については製造販売後に情報収集する必要があると考える。したがって、本剤の安全性検討事項に関する評価も含めた追加の医薬品安全性監視活動として、製造販売後の使用実態下における本剤の安全性の把握を目的とする使用成績調査(目標例数:延べ1,500例(初回免疫750例、追加免疫750例)、調査期間４年)を実施する予定である。
(P33, 7.R.5 製造販売後の検討事項について)
ちなみに販売後調査を確認すると、因果関係不明と評価されたクィントバック接種後(同時接種)の死亡事例があります。
ゴービック
ゴービックは阪大微生物研究会が製造販売元、田辺三菱薬株式会社が販売元、ファイザー株式会社がプロモーション提携している製品です。ゴービックの添付文書はこちらから確認できます。
厚生労働省の資料からゴービックのHibは海外メーカーから導入したものだそうです。しかし海外メーカーがどこなのか色々ネットや審議結果報告書を調べて見ましたが記載がありませんでした。断定はできませんが、このワクチンのプロモーションにファイザー社があるので何か関連があるのかもしれません。
ゴービックがどのようにPMDAで審査・評価されたのかゴービックの審議結果報告書を確認していきます。
早速1ページ目にてゴービックもクイントバック同様に承認条件付きで承認されている事が分かります。
[承認条件]
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
ゴービックもクィントバック同様に審査報告(1)のP3(PDFのスクロールでは6ページ目)にて2022年時点で国内外未承認の製品である事が分かります。
2022年12月時点で、本剤はいずれの国又は地域においても承認されていない。
(P3, 起源又は発見の経緯及び外国における使用状況に関する資料等)
ゴービックの安全性評価は長くても接種後6週までの副反応を確認しています。それ以降あるかもしれない副反応や抗体価は調査の記載がないため、年単位の中長期的な安全性は不明だと思います。
<J01 試験コホート1、J02 試験及びJ03試験>
・治験薬各回接種後14日目までの特定有害事象....
・治験薬1回目接種から3回目接種後4~6週まで及び治験薬4回目接種から4~6週目までの全ての有害事象
・治験薬1回目接種から4回目接種後4~6週までの重篤な有害事象
<J01 試験コホート2>
・治験薬各回接種後14日目までの特定有害事象...
・治験薬1回目接種から3回目接種後4~6週までの全ての有害事象及び重篤な有害事象
(P12, 7.臨床的有効性及び臨床的安全性に関する資料並びに機構における審査の概略)
対照群に同様の傾向があるから安全性は大丈夫だろうとしていますが、同時接種により発現割合の高い特定有害事象があるとあります。
同時接種ありの集団において、同時接種なしの集団よりも発現割合が高い特定有害事象もあるが、その発現割合は対照群と同程度であり、また、他の接種回の発現割合と比較しても著しく高いものではなく、本剤を他のワクチンと同時接種したときの安全性について、明らかな懸念は認められていない。
(P25, 7.R.2.1 本剤の安全性プロファイルについて)
またゴービックの臨床試験で川崎病が本剤群のみに複数あったものの偶然の可能性が高いとして製造販売後に調査するとあります。
臨床試験で本剤接種後に川崎病が4例認められ、そのうち2例は治験責任医師により治験薬との因果関係が否定できないと判断された。
...本剤の臨床試験で報告された川崎病は本剤群のみで報告され、治験責任医師により治験薬との因果関係が否定できないと判断された症例も認められるものの、臨床試験の対象(2~43ヶ月の小児)が川崎病の好発年齢と重なること、4例の川崎病の発現時期等について一定の傾向は認められないこと、文献報告においてワクチン接種と川崎病の関連性は示唆されないことに加え、既承認のDPT-IPVやHibワクチンにおいて川崎病の懸念は確認されていないこと等から、現時点では本剤と川崎病の関連性を結論付けるような情報は得られないと考える。したがって、現時点で、本剤接種との関連が明確な副反応として川崎病に関する注意喚起を行う必要はないと考える。一方で、臨床試験成績から得られている本剤の安全性情報は限定的であり、本剤の製造販売後に実施される一般使用成績調査や公表文献等から、本剤接種と川崎病の発現リスクとの関連性については引き続き情報収集し、リスク評価を行った上で、必要に応じて医療現場に情報提供する必要があると考える。
(P27, 7.R.2.2 川崎病について)
ゴービックも販売後に情報収集をする予定みたいです。
現時点で得られている本剤の安全性情報は、臨床試験において評価された352例からの情報のみである。これに対し、本剤はDPT-IPV及びHibワクチンの代替ワクチンとして多くの乳児への接種が想定され、本剤の使用実態下における安全性を明らかにすることは重要と考える。
以上のことから、本剤の製造販売後には、使用実態下における副反応の発現状況及び安全性に影響を与えると考える要因の把握を目的とする一般使用成績調査(目標例数:延べ1,500例(初回免疫750例、追加免疫750例)、登録期間４年)を実施する予定である。
(P31, 7.R.5 製造販売後の検討事項について)
また、ゴービックの医薬品インタビューフォームP43にて、ゴービックに含まれる類薬は過去にギラン・バレー症候群の報告があるとしています。
ちなみに販売後調査を確認すると、因果関係は不明ですがゴービック接種後(同時接種)の死亡事例があります。
まとめ
5種混合ワクチンは１つのワクチンの中に(ジフテリア(D)、破傷風(T)、百日咳(P)、ポリオ(IPV)、Hib)を含むワクチンとなります。2024年度から費用対効果を主な理由として厚生労働省は4種混合+Hibの5種混合ワクチン接種を開始しました。
国立感染症研究所の最近のデータからはHibを含むIHDの報告数は緊急事態宣言後から減少し、コロナの感染対策が減少に影響した可能性を示唆しています。
現在、5種混合ワクチンの製品はクィントバックとゴービックの2種あります。それぞれの審議結果報告書や販売後調査資料を確認するとどちらも下記の共通点があります。
2022年12月時点で国内外で未承認品でした。
臨床試験での安全性の評価については1~1.5ヶ月程の副反応や抗体価を観察しているため、年単位の安全性や有効性についてはデータは確認できませんでした。
対照群でも同じ結果のため安全であるとしていますが、臨床試験にて同時接種により副反応が出る割合が高い傾向にあります。
臨床試験のサンプル数が少ないとして販売後に安全性を評価するために調査するとしています。
販売開始から半年程で因果関係不明の死亡事例があります。(同時接種)
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参考
厚生労働省 5種混合ワクチンHP
厚生労働省 資料 5種混合ワクチンについて厚生労働省 資料 5種混合ワクチン、小児に対する肺炎球菌ワクチンについて
国立感染症研究所 侵襲性インフルエンザ菌感染症発生動向:2013~2018
国立感染症研究所 侵襲性インフルエンザ菌感染症発生動向:2018年1月~2021年12月
クィントバック添付文書
クィントバック 審議結果報告書
クィントバック市販直後調査結果報告
ゴービック添付文書
ゴービック 審議結果報告書
ゴービック市販直後調査結果報告
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