神経性過食症における線条体ドーパミン：PETイメージングによる研究

全文は下で読めます（※英文です）

Striatal Dopamine in Bulimia Nervosa: a PET Imaging Study

日本語訳

神経性過食症(BN)は中毒に類似していると特徴づけられているが，この特徴づけの実証的な裏付けは限られている．本研究では，PETイメージングを用いて，物質使用障害に見られるような脳ドーパミン（DA）の異常がBNに発生するかどうかを調べた．メチルフェニデート投与前後の[(11) C]ラクロプライドを用いたPET画像で，ドーパミン2型（D(2)）受容体結合（BP(ND)）と線条体DA放出（ΔBP(ND)）を評価した．対照群と比較して，患者群の2つの線条体亜領域でD2受容体のBP(ND)が低下する傾向が見られた．患者群の被殻におけるDA放出は有意に減少し，全体として線条体DA放出量に差が出る傾向が見られた．線条体のDA放出量は，過食症の頻度と有意に関連していた．これらのデータから，BNは脳内DAの異常によって特徴づけられることが示唆され，それはある意味，依存性障害で記述されているものと類似している．

神経性過食症（BN）は，繰り返し起こる過食と，自己誘発性嘔吐や下剤の乱用などの不適切な代償行動を特徴とする重篤な精神疾患である．BNの発症および維持には複数の神経伝達物質が関与していると考えられているが，中でもドーパミン（DA）は，食物報酬を媒介する役割が確立されていること（1），また，中枢神経系のDAの異常がいくつかの物質使用障害でよく知られていること（2）から，特に注目されている．

薬物やアルコールに依存している人の行動パターンとBN患者の行動の類似性は以前から指摘されており（3），問題となっている物質（薬物や食物）を「減らす」ことが困難であること，健康に悪影響を及ぼすにもかかわらず物質を使い続けること，感情的な苦痛を一時的に和らげるために物質を使用することなどが挙げられる．過去20年間にPET（ポジトロン断層撮影）が開発されたことにより，2型ドーパミン（D2）受容体の密度や薬理学的プローブに対するDAの放出など，ドーパミン作動性の指標をヒトで調べることができるようになった．PETを用いた研究では，コカイン，ヘロイン，メタンフェタミン，アルコールなど，さまざまな物質使用障害者において，線条体のドーパミン2型（D2）受容体の密度が低下していることが一貫して確認されている（2）．コカインやアルコールを乱用している人の線条体のDA放出量は，少数のPET研究で評価されている（4, 5）．これらの研究では，DA放出を誘発するために薬理学的なプローブまたは「チャレンジ」を使用しており，物質使用障害のある患者では線条体DA放出量が減少していることがわかっている．さらに，コカイン乱用者においてDA放出量の減少は，代替強化物ではなくコカインを自分で投与するという選択と有意に逆相関している．これらのデータにより，生きている人間において，線条体のDA機能の障害と物質乱用との間に関連性があることが証明された．

食物報酬におけるDAの役割は，BNのDAシステムを研究する根拠となっている．複数の前臨床研究により，DAは食物報酬を得ている動物の線条体に放出されること，および食物報酬に関連する手がかりに反応して放出されることが示されている（1）．PETを用いた2つのヒトの研究では，健常対照者において，食物の手がかりや摂取に反応して線条体にDAが放出されることが示されている（6，7）．また，過食症のような摂食パターンの前臨床研究（げっ歯類の摂食制限期間と糖液の暴飲暴食を交互に繰り返すモデル）では，線条体領域のDA放出に変化が見られ，これは薬物摂取を繰り返す前臨床モデルで見られる変化に似ている（8）．また，最近の研究では，口当たりのよい食事を過剰に摂取すると，線条体のD2受容体レベルが低下することがわかった（9）．

BN患者の脳のDA機能を評価しようとした研究はわずかしかなく，それらはDAの間接的な測定法を用いている．重度のBN患者では，CSFのホモバニリン酸（DAターンオーバーのマーカー）のレベルが低いことがわかっており（10），BN患者は，依存性障害にも関係するDA関連の遺伝子多型を持っていることがわかっている（11）．他の神経画像研究では，BNの脳内報酬関連領域の機能低下が示されているが，脳内DAレベルや機能への明確な影響はなかった（12, 13）．我々は，PETを用いてBNにおける線条体D2受容体密度や線条体DA放出を評価した研究を知らない．

以上のことから，食物報酬の媒介に脳内DA回路が関与している可能性が高いこと，BNのいくつかの症状が物質乱用の症状と類似していることを考慮して，我々はBN患者の線条体D2受容体密度と線条体DA放出を評価する研究を行った．具体的には，（1）BN患者では線条体D2受容体密度が低下する，（2）BN患者では精神刺激薬に対する線条体DA放出量が低下する，という仮説を立てた．

研究方法
本研究は，ニューヨーク州立精神医学研究所／コロンビア大学医療センターの摂食障害研究ユニットを通じて行われた．本研究は，ニューヨーク州立精神医学研究所／コロンビア大学IRBの審査・承認を受けた．

募集とスクリーニング
物質乱用者と対照者の間で報告されたD2受容体密度とDA放出の違いに関するPET研究の効果サイズ，および肥満者と正常体重者の間で報告されたPET研究の効果サイズに基づき，BN患者15名と対照者15名のサンプルサイズであれば，α=0.05（2-tailed）で統計的に有意な差を検出するのに十分な（80%）検出力が得られると計算した．

治療を希望するBNの女性は，任意照会と臨床医からの紹介によって募集し，対照群の参加者は，地元メディアの告知や広告に反応した．被験者が最初にクリニックに電話する際，研究コーディネーターが本研究について簡単に説明し，口頭での同意を得た後，被験者から情報を収集した．この電話での評価に続いて，引き続き関心を持ち，適格性が認められた参加者には，直接会っての評価が行われた．(3) 尿検査，(4) 心電図，(5) DSM-IVの構造化臨床面接（SCID）(14)，ベックうつ病検査（BDI）(15)，摂食障害検査（EDE-12）（16）など．

対象者/除外者
参加者は，BNまたは神経性食欲不振症の過去の病歴以外の現在または過去の第一軸障害のDSM-IV-TR基準を満たす場合は，患者群から除外した．参加者の体重が理想体重の85％以上であることを条件とし，神経性食欲不振症の人は除外した．BNには不安障害や気分障害が共存することが多いため，軽度または中等度の抑うつ症状や不安症状があってもBN患者は除外しなかった．なお，単極性うつ病における線条体DAの測定に関するPET/SPECT研究は食い違いがあり，多くの場合，MDD患者と対照群の間で線条体DAの変化を強く示すものではなかった（17，18）．電話での評価または対面でのインタビューの際に，現在のADHDの診断を報告した患者は，本研究から除外した．さらに，（1）アルコールやその他の薬物に対する生涯にわたる乱用や依存の既往歴（電話インタビュー，MDでの対面臨床インタビュー，スクリーニング日の尿中薬物検査で評価），（2）積極的な自殺願望，（3）試験前6週間のフルオキセチンの使用，（4）進行中の医学的または神経学的疾患，（5）妊娠，（6）職場での放射線被曝，または過去1年間の核医学処置，（7）MRI処置に悪影響を及ぼす可能性のある金属製インプラントの存在，などがある場合は，参加者を除外した．

引き続き適格性があり，関心のある参加者は，書面によるインフォームド・コンセントを得た．患者には研究終了後にBNの治療が提供され，対照群の参加者には金銭的な補償が与えられた．PET検査は，可能な限り月経周期の初期の卵胞期に実施するようにした．また，可能な限り月経周期の早い卵胞期にPET検査を行うようにしたが，不可能な場合もあったため，患者と対照者の月経周期の状態（卵胞期と黄体期）を一致させるようにした．

スキャンプロトコル
PETスキャンは，ECAT EXACT HR+カメラを用いて実施した．スキャン1と2の間の利便性と被験者の保持率を最大化し，2つのスキャン間の条件を標準化するために，ほぼすべてのケースで同日にスキャンを行いました．放射性物質である[11C]ラクロプリド（最大投与量15mCi/scan）は，スキャンの直前にオンサイトで合成した．この放射性物質は，いくつかの精神疾患患者に広く使用されている（19）．

BNの外来患者は，スキャンの24〜48時間前に入院させ，食生活の乱れがスキャン結果に及ぼす急性期の影響を抑制した．患者と対照群は，スキャンの直前に，朝食または昼食として，イングリッシュマフィン1個，バター1パット，8米液量オンスのアップルジュースという標準的な食事を与えられた．

[11C]ラクロプリドを用いたスキャンは，各被験者に対して2回実施した．ベースラインスキャン（ベースラインのD2受容体密度を測定するため）と，メチルフェニデート60mg p.o.を投与してから60分後に開始した2回目のスキャンである（20）．メチルフェニデートを投与すると，細胞外DAが増加し，その結果，[11C]ラクロプリドの結合が減少する．この減少の大きさが細胞外DAの変化の指標となり，メチルフェニデート投与前後の[11C]ラクロプリドスキャンを比較することで，ヒト脳内のDA濃度の変化を非侵襲的に測定することができる（21）．両スキャンの間，生命徴候をモニターし，投与後120分後に心電図を取得した．メチルフェニデートに対する主観的反応は，ベースライン時（メチルフェニデート投与の10分前）とスキャン中に定期的に，4つの項目（多幸感，元気，落ち着きのなさ，不安）を1（全くない）から5（最もある）までの尺度で評価してもらった．また，PETデータのコレジストレーションのために，MRIを取得した．

解析方法
PETデータは，コロンビア大学医療センターの機能的脳マッピング部門で以前に使用された方法（19, 22）に従って，各被験者のMRIに共登録され，関心領域の解剖学的位置が特定された．MRI上では，腹側線条体，前交連の尾状体（尾状体背側），前交連の尾状体（尾状体後側），前交連の被殻（被殻前側），前交連の被殻（被殻後側）の5つのROIを同定した．左と右の領域の活動を平均した．線条体全体の活動は，ROIの空間的加重平均として算出したが，尾状体後部はノイズが多いため，除外した．小脳は6番目のROIとして同定し，参照領域として使用した．MRI上に領域を描いた後，解剖学的領域の活動濃度を測定するために，共登録されたPET上に領域を貼り付けた．

小脳を基準領域として，MATLAB (The Math Works, Inc., South Natick, Massachusetts) で実装された結合電位 (BP) の導出には，simple reference tissue model (SRTM) (23) を用いた．PET試験の結果指標は結合能であり，平衡状態における特異的に結合した放射性リガンドと非置換性の放射性リガンドの比率（BPND）と定義した（24）．BPNDは次のようにも説明できる．

BP_ND = f_ND∗(B_max/K_d)

メチルフェニデートの主観的効果とドーパミンとの関連性
BN患者11名および対照者12名を対象に，メチルフェニデートの主観的効果に関するデータを取得した．「幸せ/多幸感」，「落ち着きのなさ」，「不安」，「エネルギッシュ」の気分評価（1～5の尺度）のベースラインからの変化のピークを計算した．両群とも，ほとんどの被験者が2ポイント以上の変化を報告しせず，サンプルで検出できる変動幅は限られていた．「幸せ/多幸感」の平均変化量は，1.2（BN）と0.8（対照群，p=0.21）であった．「落ち着きのなさ」の平均変化量は，1.1（BN）と1.9（対照群，p=0.11）であった．「不安」の平均変化量は，0.8（BN）と1.8（対照群，p=0.07）であった．「エネルギッシュ」の平均変化量な変化は，1.3（BN）と1.2（対照群，p=0.83）であった．

線条体DA応答と主観的効果との関連性を検証したところ，患者群では線条体DAと「エネルギッシュ」の変化との間に関連性がある可能性が示され（r2=0.55，p=0.009），対照群では線条体DAと「幸せ/多幸感」の変化との間に関連性がある可能性が示された（r2=0.26，p=0.09）．これらの関連性は，少数のデータポイントが影響していると考えられる．その他，線条体DA反応と主観的評価の変化との間に有意な関連はなかった．

考察
本研究では，患者群において，被殻後部と尾状核後部のD2受容体BPNDの平均値が低下する傾向が認められ，精神刺激薬チャレンジに対するDA反応は，被殻後部において統計的に有意な差が認められた．また，過食症及び嘔吐の頻度と線条体のDA反応との間には統計的に有意な負の相関が認められた．

これらの結果から，BN患者の脳内DA機能は，物質乱用者，特にコカイン依存症やアルコール依存症の患者に見られるような障害があることが示唆された（4, 5）．このような障害が，BNの症状の発症や持続化にどのように関係しているのかは不明である．物質使用障害では，DA反応の鈍化は，乱用物質の自己投与を選択することと関連している．DA反応の鈍化は，報酬を求めて長時間反応した後のDAシステムの「ダウンレギュレーション」を表している可能性がある．また，低ドーパミン作動性線条体の状態が報酬関連の学習障害の一因であることが示唆されている(5, 27)．このことから，BN患者の線条体DAの低下は，過食や自浄作用に代わる強化因子を利用する能力を低下させる可能性があると考えらる．

物質乱用に関するいくつかの研究とは対照的に，神経解剖学的には，本研究で得られた低線条体DA応答の所見は，被殻にのみ有意なレベルで存在している．被殻は，脳の感覚運動野だけでなく，連合野にも多くの投射がある異質な領域であるが(28)，被殻のより腹側の部分は，扁桃体などの辺縁系領域や味覚野と回路を形成していることが知られている(29)．他の神経画像研究でも，食行動の異常や報酬予測の失敗に，被殻が関与していることが指摘されている．肥満患者を対象にした嗜好性の高い食べ物を受け取ったときのBOLD反応に関するfMRI研究では，BMIの高さと被殻（および尾状核）の活性低下の関連性が認められた．これは腹側線条体では観察されなかった初見である(30)．また，対照群を対象としたfMRI研究では，食物報酬の予測エラー時に左の被殻が最もBOLD活性化されることが示された(31)．今回，発見された被殻DA応答と過食症エピソードの頻度との関連性は，被殻の機能低下が患者集団の報酬行動の硬直性をもたらすという考えをさらに裏付けるものである．

これらの結果を解釈する上でさらに考慮すべき点は，対照群で報告された後部被殻のDA放出量（-23.7％±10.1％）が，対照群における精神刺激剤誘発DA放出の過去の研究で報告された値（例えば，-16.6％±9.9％）よりもわずかに高かったことである（32）．線条体サブリージョン別のDA放出に関するこれまでの研究は，メチルフェニデートではなくアンフェタミンを用いて行われており，この違いは，今回のサンプルが全体的に若かった（平均＝24.9歳）ことも影響しているかもしれない．さらに，今回の対照群の線条体DA放出量は全体で-15.1％であり，Volkowらの報告（20）とよく一致している．特に，線条体のDA応答の低下は，大脳辺縁系の機能に古典的に関連する線条体の下位領域である腹側線条体のDA反応とは関連していないようであった（側坐核に相同な領域であるため）．本研究と同様の方法を用いた中毒性疾患のPET研究の結果，コカイン依存症では尾状核，被殻後部，腹側線条体のDA応答が低いこと（5），アルコール依存症では被殻後部と腹側線条体のDA応答が低いこと（4）が明らかになっている．

今回の研究にはいくつかの重要な制限がある．一つはサンプルサイズである．参加者数を決定するために用いた効果量は，依存性障害のある人を対象とした過去の研究に基づいている．ここで述べられている違いは，薬物乱用者の間で述べられている違いと質的には一致しているが，それほど強固なものではないようだ．例えば，線条体DA放出の鈍化を示す結果は，効果量が中程度であることを示唆しており，線条体DA応答とOBEの相関についても，DA放出量が最も低い個人のデータを除いて，効果量が中程度であることを示唆してる．これらの結果は，対照群と薬物乱用者の間の効果量の違いが大きいことと対照的である．サブリージョンの結果は，多重比較の修正に耐えられない可能性がある．にも関わらず，これらの予備的なデータは，DA測定におけるグループ間の差異の可能性を示唆しており，より大規模な研究の強い裏付けとなっている．

その他の制限は，併存する病気の有無の解釈に関するものである．典型的な例として，BN患者は頻繁にうつ病の症状を訴えていた．これまでのPET/SPECTによる神経画像研究では，単極性うつ病において線条体DAの有意な変化は一貫して認められていない（「方法」で説明）ことから，我々の患者にささやかなレベルの気分障害が存在していても，今回報告された所見を説明することはできないと考えられる．また，我々のサンプルにベックうつ病目録スコアとDA測定値の間に有意な関連性がなかったことも，うつ病がBN群と対照群の違いの主な原因であることを示唆している．第二の診断上の混乱要因は，6人の患者に神経性食欲不振症の既往があったことである．また，神経性食欲不振症は，腹側線条体の線条体D2受容体密度の相対的増加と関連しており（33），ここで述べた減少とは対照的であった．さらに，事後解析では，ANの既往がある患者とない患者の間に有意な差は認められなかった．第3に，BN患者は，現在のADHDの完全な基準を満たさない亜症候性の注意症状を持っていた可能性がある．ただし，亜症候性の注意力の問題，または，過去のADHDの基準を明確に満たさない過去の注意力の問題が，一部の被験者に存在していた可能性がある．このような過去／現在の症状は体系的に評価されておらず，DA機能の異常と関連している可能性がある．同様に，過去／現在の物質乱用や薬物依存があった被験者は除外されているが，構造化された機器を用いて亜症候性レベルの薬物使用が体系的に評価されておらず，DA機能の異常と関連している可能性がある．

その他の制限は，使用した PET イメージング法の技術的側面に関するものである。例えば，PET D2 [11C]ラクロプリドのデータの解釈は一般的に，[11C]ラクロプリドが D2 受容体の競合的アンタゴニストであるという事実によって制限される。したがって，D2 受容体 BPND の所見の違いは D2 受容体の密度を反映するが，シナプス間隙で利用可能な内因性 DA の量，受容体親和性，受容体の内在化，その他の要因を反映する可能性もある (34)。ラクロプリドはドーパミン3型（D3）受容体に対してある程度の親和性があることが知られており（35），この親和性が所見の解釈に影響を与える可能性がある。また，今回のデータ解析方法では，関心領域（ROI）が両側に描かれており，片側の線条体領域の異常を検出することができないという制限があった。最後に，精神刺激薬の経口投与を利用した他のPET画像研究（20）と同様に，本研究で使用した精神刺激薬の投与量は体重で調整されていなかった。この研究では，両群のBMIの範囲が狭く，平均BMIも非常に似ていたため，体重による投与量調整の影響は限定的であった。BMIとDA反応の関連性は有意ではなく，BMIは精神刺激薬に対する薬理学的反応に影響を与えないことが示唆された。血清中のメチルフェニデート濃度が得られなかったため，これらのパラメータ間の関係を評価することはできなかった。

これらの制限にもかかわらず，PETを使用した現在の研究では，対照参加者と比較してBN患者の線条体におけるDA神経伝達の低下が検出された．これは，物質使用障害のある個人で説明されているパターンと似ている． これらの発見を確認し，BNと物質使用障害におけるDA異常の類似点と相違点をより詳細に解明するには，追加の研究が必要である．

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