ドーパミンと過食行動

Dopamine and binge eating behaviors

中枢性ドーパミン作動性機構は，食べることや食べ物を選択することの動機付けに関与している．本レビューでは，過食行動におけるドーパミンの重要性を検討したヒトおよび動物のデータに焦点を当てる．過食症患者の脳脊髄液や血漿中のドーパミン代謝物を調べた初期の研究では，過食症の活動期にドーパミンの代謝が低下することが示唆された．神経性過食症（BN）やむちゃ食い障害（BED）におけるドーパミンのメカニズムに関する神経画像学的研究は限られているが，ヒトを対象とした遺伝学的研究では，ドーパミントランスポーターやそれに関連するD2受容体の多型がむちゃ食いの病態に関与していることが示唆されている．近年，食事誘発性むちゃ食い（DIBE）のげっ歯類モデルを用いて，むちゃ食い行動の持続に関与するドーパミンのメカニズムが検討されている．DIBEモデルでは，嗜好性の高い食品（脂肪，糖，およびそれらの組み合わせ）やアクセス制限された状態では，摂取反応が促進され，側坐核内のドーパミンが持続的に刺激されると考えられる．違法薬物使用と摂食障害の共存性を検討した研究と合わせて，ここで検討したデータは，BNおよびBEDの強迫的な摂食パターンを持続させる上でのドーパミンの役割を支持するものである．したがって，私たちは，既存の条件（遺伝的特性，食事制限，ストレスなど）によって引き起こされる暴飲暴食によるドーパミン系の持続的な刺激が，ドーパミンシグナル伝達の進行性障害を引き起こすことを提案する．この悪循環を断ち切るためには，強迫的な摂食パターンの神経基盤を狙った，研究に基づく新しい治療法が必要である．

1. はじめに
摂食障害は，食行動の乱れを特徴とする一連の精神疾患である．摂食障害は，食事のパターンや食事の選択の変化だけでなく，食べ物，食事，体重，身体の自己イメージに対する明確な心理的認識の異常を伴う（APA 2000）．むちゃ食いは，神経性過食症（BN），むちゃ食い障害（BED），神経性食欲不振症のむちゃ食い/むちゃ食い亜型（AN-BP）など，臨床的に診断される摂食障害に共通する行動特性である．AN-BPにおけるむちゃ食いの定義は，臨床的には十分に定義されておらず，AN-Rの制限的行動に対する主観的な評価に依存しているが（Wolfe et al.2009），BNおよびBEDにおけるむちゃ食いは，第4版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-IV-TR）（APA 2000）で明確に定義されている．この定義では，離散的な期間に，同じような状況でほとんどの人が食べるであろう量よりも著しく多い量の食物を消費することが含まれている(Mitchell et al., 1998)．過食症では，単に食べ過ぎるだけでなく，何をどれだけ食べたかについて「コントロールの喪失」の感覚を伴う．自己報告によると，過食のカロリーは550Kcal未満から10,000Kcal以上の範囲である(Cooper et al., 1993; Mitchell et al., 1981; Wolfe et al., 2009)．花色のサイズは食べ物の選択に大きく依存している．過食症のエピソードでは，デザート系の食品(例：ケーキ，クッキー，アイスクリーム)やスナック系の食品(例：キャンディー，チョコレート)が多く見られ，これらは過食症以外の際には頻繁に避けられる食品タイプである(APA 2000; Elmore and de Castro 1991; Hadigan et al., 1989)．これらのむちゃ食い食は高カロリーの傾向があり，主な栄養素は炭水化物か脂肪，またはその2つの組み合わせである(Elmore and de Castro 1991)．

過食症の摂食，食物選択，および自立的側面に対する制御の喪失は，これらの行動に関与する神経相関を調べることにかなりの関心を引き起こした．ドーパミンは神経伝達物質であり，報酬や摂食の動機付けに重要な役割を果たしている（Baptista 1999; Erlanson-Albertsson 2005; Noble 2003a; Szczypka et al.2000）．最近のレビューでは，セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）やノルエピネフリンなどの摂食障害における中枢モノアミン系に焦点が当てられているが（Hainer et al.2006; Kaye 2008），本レビューの目的は，もちゃ食い行動の持続に関与するドーパミン系メカニズムの役割に限定している．

ドーパミンのシグナル伝達は，神経伝達物質の放出，機能的な受容体と再取り込みトランスポーターの数，ドーパミン作動性ニューロンの反応性に依存している．この総説では，BNおよびBEDにおけるむちゃ食いの現象がAN-BPよりも明確に定義されていることを考慮して，BNおよびBEDにおけるドーパミンシグナルを説明することに主眼を置いている．本レビューでは，ドーパミンシグナル伝達が，むちゃ食いを維持する食事条件にどのように影響されるかを明らかにするために，食事誘発性むちゃ食い（DIBE）の動物モデルのデータを含む．齧歯類モデルで観察されるむちゃ食いの部分的な症状と，ヒトのBNやBEDにおけるむちゃ食いの発生を区別することが必要である．動物実験では，ヒトの摂食障害の複雑な心身の特徴をそれ自体では再現できないというコンセンサスが得られている．しかし，動物モデルは，強迫的な摂食行動に関連する恒常性と動機付けの障害の要素を個別に検討するために必要な資源を提供することができる．

5. 考察
摂食障害の効果的な長期治療は，患者本人だけでなく医療従事者にとっても大きな課題である．摂食パターンや食べ物に対する考え方を正常化することを目的とした長期的な臨床治療を行っても，摂食障害の寛解率は50％以下にとどまる(Keel et al., 2002; Keel et al., 1999).このため，摂食パターンを正常化し，むちゃ食い行動を持続させる要因を軽減するための，より優れた研究に基づく治療法を開発する必要がある．人間と動物の両方の研究から，ドーパミンのメカニズムがむちゃ食いに関係していることがわかっている．BEDとBNの両方において，DAT1の多型とD2受容体の関連多型の頻度は，ドーパミンの変化がむちゃ食いの病理に形質的に関連していることを示唆している．DIBE動物モデルのデータは，制限された条件下で口当たりのよい食物にアクセスすることで，食物に関連したドーパミンの放出が習慣化されず，ひいては側坐骨ドーパミン系の持続的な活動が，状態依存的なむちゃ食いのメカニズムに関与している可能性を示唆している．

食事制限のパターンは、BED患者ではあまり報告されていない（Greenoら、1999年）．したがって、カロリー制限下で報告されたドーパミン作動性の変化は、BEDの病理にはあまり関係がないように思われる．しかし、BED患者は、日をまたいだ食事制限ではなく、日内での食事制限を行うことがある．肥満のBED患者と非BEDの肥満者を比較すると、BED患者は、朝に過少食、夜に過食をすることが報告されている（Raymond et al.2003）．また、この研究では、食品選択のカテゴリーは報告されていないが、BED患者は、「過食の日」には、高カロリー食品を好むように主要栄養素のプロファイルが変化していた．嗜好性の高い食品の摂取量が少ないという食生活のパターンは、報酬の剥奪を知覚し、過食の日に代償的な過食をもたらす可能性がある．LoweとLevineは「快楽的剥奪」という同様の概念を提案している(Lowe and Levine 2005)．Hajnal研究室の最近の研究によると、より複雑で嗜好性の高い食品であれば、アドリビタムな食事をしていても、繰り返し暴露しても、脳内の側坐核のドーパミンシグナル伝達は習慣化されないことを示唆している(Hajnal et al., 2008)．この観察結果は、嗜好性の高い食品へのアクセスが多くなったり少なくなったりする「快楽的剥奪」の期間が、過食を促進するドーパミンの変化を引き起こすのに十分であることを示唆している．

DIBEモデルにおける報酬感受・依存の概念については、他の文献で詳しく解説されているが(Avena 2007; Avena et al., 2006a; Avena et al., 2008a)、ここで強調しておきたいのは、嗜好性の高い食品が提示されるたびに、側坐核のドーパミンシグナル伝達を増加させる能力である．このような効果は、げっ歯類における精神刺激剤（コカインやアンフェタミン）の自己投与と同様であり、繰り返し曝露しても 側坐核のドーパミンシグナル伝達が鈍化することはない（Torregrossa and Kalivas 2008）．したがって、BEDにおけるむちゃ食い行動は、食べ物のおいしさや日々の食事パターンの変化によって引き起こされる可能性がある．これらの影響は、ドーパミン関連遺伝子の多型を持つ特定の集団において、BEDを発症する可能性をさらに高めていると考えられる．

過食症及び薬物使用の強迫行動に対する神経の適応変化全般，特にドーパミンが暴食と薬物使用の強迫行為に収束することは，薬物使用と摂食障害の臨床診断との間に関連性があることを示唆する．この概念は，最近行われたヒトのデータのメタアナリシスで検討された（Calero-Elvira et al.，2009）．この研究は，AN-R，BED，BNの基準を満たす人の薬物使用と摂食障害のない人の薬物使用を比較した16の研究論文からなる合計42,236人の被験者を対象としたものである．この研究では，3つの関連する知見が得られた．第一に，すべての摂食障害のクラスタリングにおける薬物使用については，標準化された正の効果量が小さいながらも有意であった．第二に，違法薬物の分類を解析した際には，精神刺激薬ではなく，アヘン剤や大麻に正の効果があった．第3に，薬物使用の有病率は，BNで高く，BEDで低く，AN-Rで最も低いことがわかった．このレビューで示されたデータを考慮すると，メタ分析における薬物使用とBN/BEDとの関係は驚くべきことではない．摂食障害者が精神刺激薬よりもオピオイド系大麻薬を多く使用しているという結果は，さらなる調査が必要である．

制限給餌条件下で側坐核ドーパミンが低体重ラットで増強されるというHoebel研究所からの最近の発見は．BN症状よりもAN-BPに適しているようだ． bulimicsはBMIの正常範囲に入る傾向があるが．それでも個々の病前の体重から体重が不足している可能性がある．体重抑制は．過去の最高体重から現在の体重を引いたものとして定義され．BNの治療結果の予測因子であることが示唆されている（Carter et al．．2008）．確かに．体重抑制の程度が最も高い過食症の入院患者は．最悪の治療結果を示した．これは．食事制限スコアやその他の心理的評価とは関連していなかった（Butryn et al．．2006）．さらに．体重抑制及び体重を減らしたいという欲求は．過食の頻度に直接関係している（Lowe et al．．2007）．これは．体重抑制の程度が．ドーパミンに影響を与える可能性のあるBNの別の影響力のある行動である可能性があることを示唆している．これは．体重抑制の程度が異なる過食症の被験者を対象とした前向き神経画像研究によって検証する必要がある主張である．過食症の特徴の1つは．食事の制御が失われているという感覚である．主観的な感情と制御の喪失の強さは．過食症の客観的なサイズではなく．過食症の定義基準であると一部の人が見なしている（すなわち．客観的過食と主観的過食の比較．Wolfe et al．2009のレビュー）．それにもかかわらず．コントロールの喪失は．患者によって報告されているように．摂食障害の無力感と絶望とより関連している（Wolfe et al．2009）．制御喪失の神経基盤はこのレビューでは直接扱われていないが．制御喪失は薬物使用の側面であると考えると．ドーパミンメカニズムは（少なくとも間接的に）過食症の病理に関連する制御喪失に関与する可能性がある．当然のことながら．摂食障害の認知行動療法で使用される1つの効果的な戦略は．摂食パターンを正常化することである（APA2000）．検討した研究に基づいて．そのような認知制御は．食品関連の手がかりや刺激への応答性を含むドーパミン作動性機能の正常化を促進する可能性が高いと考えられる．

6. 結論
この総説では，神経適応性のドーパミン変化の促進に関与していると思われる遺伝，食事，体重に関連する要因に焦点を当てた．主にDIBE動物モデルを用いた研究から，非標準的な食事パターンがドーパミンシグナルに影響を与えることが実証されている．また，これらのデータから明らかなのは，ドーパミンの変化やむちゃ食いの行動は，食事の要因によってさらに悪化するということである．とはいえ，ドーパミン依存性経路は，この総説では述べられていない多種多様な要因に関与している可能性が高い．これらの要因の中には，心理的ストレス，ボディイメージの不満，情緒的な幸福感など，BNやBEDにおけるむちゃ食いの開始や引き金に関与するものがある．さらに，他の神経調節因子や神経伝達物質とドーパミンシグナル伝達経路との相互作用を調べることで，生理的欲求がない場合に，異なる状態や手がかりによって，どのように摂食動機が変化し，維持されるのかが明らかになると思われる．臨床的には，強迫性摂食の心理的基盤を調べることを目的とした研究に基づいた，新しい治療法が求められている．著者らは，BNおよびBED患者の食事パターンを正常化するための認知療法は，ドーパミン系を持続的に刺激する条件に干渉する可能性のある，成功した治療法の一つであると考えている．最後に，摂食障害の心理的・認知的症状に対する食事の影響とドーパミン機能障害の相互作用を明らかにするためには，より包括的なトランスレーショナルリサーチのアプローチが必要である．