認知症：遺伝的リスクと無関係にライフスタイルが重要
ポイントであるLIBRAスコア：
LIfestyle for BRAin healthリスクスコア（LIBRA）
Prevention of dementia in midlife using the Lifestyle for Brain Health (LIB - Evidencio
以下、要約・翻訳などChatGPT4o使用
系統的レビュー:
いくつかの疫学研究では、修正可能な要因と認知症リスクの関連は遺伝的感受性に関係なく存在すると報告されている。
一方で、遺伝的リスクが高い人々においては関連がないとする報告もある。
解釈:
西ヨーロッパ（フランス）の高齢者を対象とした大規模コホート研究では、不健康なライフスタイル関連要因の増加が、アルツハイマー病の遺伝的リスク要因に関係なく、認知症リスクの増加および認知機能低下の加速と関連していた。
今後の方向性:
予防介入においてLIfestyle for BRAin healthリスクスコア（LIBRA）の導入を検討するべきである。
Neuffer, Jeanne, Maude Wagner, Elisa Moreno, Quentin Le Grand, Aniket Mishra, David‐Alexandre Trégouët, Karen Leffondre, ほか. 「Association of LIfestyle for BRAin Health Risk Score (LIBRA) and Genetic Susceptibility with Incident Dementia and Cognitive Decline」. Alzheimer’s & Dementia, 2024年5月22日, alz.13801. https://doi.org/10.1002/alz.13801.
要約
序論 遺伝的感受性がライフスタイル関連の要因による認知症への影響を修飾するかどうかを評価することは、予防のために重要です。
方法 認知症のない高齢者のフランスのコホートから5170人の参加者をベースラインで研究し、最大17年間追跡しました。脳の健康のためのライフスタイルリスクスコア（LIBRA）は12の修正可能な要因を含み、ベースラインで構築されました（スコアが高いほどリスクが高い）。これは、遺伝的感受性（アポリポプロテインE [APOE] ε4アレルと遺伝的リスクスコア [GRS] によって反映される）に応じて、その後の認知機能低下と認知症発生に関連しました。
結果 LIBRAは高い認知症発生率と関連しており、遺伝による有意な効果修飾はありませんでした（APOE ε4非キャリアでの1ポイントスコアのハザード比 = 1.09 [95%信頼区間, 1.05; 1.13]、キャリアで = 1.15 [1.08; 1.22]; 相互作用のP = 0.15）。GRSおよび認知機能低下についても同様の結果が得られました。
議論 遺伝的感受性に関わらず、ライフスタイルに基づく予防が効果的である可能性があります。
これに対応するランダム効果を含む。モデルには以下も含まれる： - ベースラインの認知スコアを表す切片（対応するランダム効果を含む） - 最初の認知訪問のインジケーター - LIBRAスコア（連続変数） - 遺伝的要因（パネルAのAPOE ε4キャリアステータス、パネルBの認知症遺伝的リスクスコア[GRS, 三分位数]） - LIBRAスコアと遺伝的要因の時間関数との相互作用 - 共変量（研究センター、年齢、性別、教育レベル、収入、遺伝的祖先、およびパネルBのAPOE ε4ステータス） 時間の2次関数はAICに基づいて選ばれ、線形進展と比較して適合が良好であることが示された（パネルA：AIC = 500977.04[線形]、AIC = 500695.46[二次]；パネルB：AIC = 515852.84[線形]、AIC = 515494.54[二次]）。パネルBのプロットに埋め込まれたLIBRA x GRS x F(t)相互作用テストのP値は、GRSを連続的に考慮する別個のモデルで推定された。
曲線は、平均的な研究参加者のプロフィール（ボルドーセンターの女性、登録時74歳、中学校卒の教育レベル、月収1500から2250ユーロ）の95%信頼区間（シェーディングで示される）付きの推定平均軌跡（実線）を表している。プロフィールの選択はグラフィカルな表現を最適化するためであり、LIBRAを連続変数として1ポイント増加するごとの軌跡の違いには影響しない。
代表的なLIBRAスコアの2つのレベル（低レベル = 第1四分位数の上限、高レベル = 第4四分位数の下限）を選び、遺伝的要因の2つのレベル（パネルAではAPOE ε4キャリア vs. 非キャリア、パネルBではGRSの第1三分位数[低] vs. 第3三分位数[高]）に層別化した。
- **用語**:
- AIC: 赤池情報量基準
- APOE: アポリポプロテインE
- BVRT: ベントン視覚保持テスト
- CI: 信頼区間
- GRS: 遺伝的リスクスコア
- IST: アイザックスセットテスト
- LIBRA: 脳の健康のためのライフスタイルリスクスコア
- MMSE: ミニメンタルステート検査
- TMT: トレイルメイキングテスト
Discussion要約
研究の概要:
フランスの高齢者を対象とした大規模コホート研究。
LIBRAスコアで表される修正可能な環境・ライフスタイル要因の増加が、遺伝的感受性のレベルに関係なく認知症リスクおよび認知機能低下と関連。
APOE ε4アレルを持つことやGRSが高いことに基づく遺伝的リスクの高低に関わらず、LIBRAスコアが高いと認知症リスクが高くなり、認知機能の低下も大きい。
関連性の大きさ:
高遺伝的感受性の高齢者の方が低遺伝的リスク者よりも、LIBRAと認知症および認知機能/低下との関連がやや強いが、統計的に有意な差はない。
独立した遺伝的および環境リスク:
遺伝的感受性がある高齢者でも、環境要因の悪影響を受ける。
心血管疾患の予防研究と一致し、高遺伝的リスク者はライフスタイルの改善による予防が有効。
将来の予防プログラム:
遺伝状態に関係なく、健康的なライフスタイルの促進による普遍的な予防が認知症リスク低減に効果的。
遺伝リスクの高い人々には、予防行動を促すための早期の遺伝子型把握が有益。
先行研究との比較:
北欧の2つの研究は低遺伝リスク者のみで効果修飾を報告。
フィンランドおよびロッテルダム研究では、APOE ε4非キャリアに限定して高いLIBRAスコアと認知症リスクの関連が報告された。
一方、フレーミングハムや中国研究では、ライフスタイルスコアと認知症リスク間に相互作用は見られなかった。
研究の新規性:
LIBRAスコアと遺伝背景を包括的に評価。
認知症および認知機能の長期追跡調査、系統的な認知症診断を含む。
研究の限界:
LIBRAスコアはベースラインのみで推定され、フォローアップ中の変化を考慮できない。
長期観察研究のため、フォローアップ中の脱落が発生。
遺伝と環境の相互作用を検出するための十分な力が必要。
結論:
高齢者における不健康な環境・ライフスタイル要因の増加は、認知症リスクの上昇および認知機能低下と線形に関連。
ライフスタイル要因を対象とした予防プログラムは、遺伝的感受性に関係なくすべての人々に有益である可能性。
序文要約
背景:
平均寿命の延びと人口の高齢化に伴い、認知機能の老化と認知症が世界的な主要関心事となっている。
認知症は多因子性の症候群であり、遺伝的および環境的リスク要因の結果として生じる。
遺伝的要因:
APOEのイプシロンアレルが孤発性アルツハイマー病（AD）の遺伝的要因の大部分を占める。
最近のゲノムワイド関連解析（GWAS）で、孤発性ADに関連する75の遺伝的リスクロキが特定された。
環境要因:
修正可能なライフスタイルと関連リスク要因は認知症のリスクの40%以上を占める可能性があり、予防の最前線に位置する。
認知機能の老化に関連する主要なリスク要因には、心理社会的要因（低教育レベル、うつ、低認知刺激）、ライフスタイル（不健康な食事、低身体活動、アルコール使用、喫煙）、および心代謝健康（糖尿病、高血圧、肥満、高コレステロール）が含まれる。
LIBRAスコア:
LIBRAスコアは、認知症予防のために修正可能なリスク要因の加算効果を評価する。
スコアの構成要素には、不健康なライフスタイル、心代謝の健康状態の悪化、腎機能障害、うつが含まれる。
スコアが高いほど認知症リスクが高いことを示す。
観察コホートで高い認知症リスクとの関連が確認されており、複数の研究で外部検証されている。
公衆衛生と予防の重要な問い:
遺伝的感受性による認知症リスクを修正可能なリスク要因に対する対応によって低減できるかどうか。
精密予防の概念は、適切な介入を適切なタイミングで適切な人々に対して行うことを示唆する。
これまでの研究では、遺伝と環境の相互作用について一貫した結果が得られていない。
研究概要:
フランスのThree-City (3C) Studyを活用し、最大20年間の追跡調査を実施。
LIBRAスコアと遺伝的感受性の相互作用を調査し、認知症リスクと認知機能の推移との関連を評価。
Lifestyle-Dementia Links Persist Regardless of Risk Genes, French Study Shows | MedPage Today
LIBRAスコアと認知症リスク:
LIBRAスコアが1ポイント増加すると、APOE4非キャリアでは1.09倍、APOE4キャリアでは1.15倍の認知症リスク増加（P=0.15）。
認知機能低下に対する全体的な遺伝的リスクスコアでも同様の結果が得られた。
ライフスタイルと修正可能なリスク因子:
ライフスタイルや他の修正可能なリスク因子が、遺伝的感受性に関係なく認知症リスクを低減。
最もリスクの高いAPOE4遺伝子キャリアを含むすべての人々に利益をもたらす。
予防のメッセージ:
ライフスタイルの変更による予防が、アルツハイマー病認知症の発症リスクが最も高い人々を含め、すべての人々に有益であることを示唆。
認知症ケースの最大40%が、12の修正可能なリスク因子により遅延または減速可能。
LIBRAヘルスリスクスコア:
ライフスタイル要因、心代謝および腎臓要因、うつ病を組み合わせたもの。
LIBRAスコアが1ポイント増加すると、認知症リスクが19%増加し、認知機能障害リスクが9%増加。
公衆衛生の意味:
修正可能なリスク因子に対する対応が、グローバル予防プログラムを通じて遺伝的感受性による認知症リスクを低減可能。
これは、適切な介入が適切なタイミングで適切な人々を対象とする精密予防の重要な概念を支持。
研究の詳細:
フランスの「Three-City Study」に参加した5,170人を追跡。
参加者はベースラインで認知症がなく、最大17年間にわたり2～3年ごとにフォローアップ。
参加者の平均年齢は74歳、66%が女性、39%が中等教育以上の学歴。
LIBRAスコア: 低 (1,383人)、中 (2,503人)、高 (1,284人); APOE4キャリアは均等に分布。
認知症の発生率:
平均8.4年で13%（652人）が認知症を発症。
LIBRAスコアが高いほど認知症発生率が高く（最低四分位で100人年あたり1.1、最高四分位で2.3）。
高い遺伝的リスクも認知症発生率が高く、LIBRAスコアに関係なく一貫している。
認知機能の推移:
LIBRAスコアが1ポイント増加するごとに、初期の全体的な認知機能が低下し、年間の認知機能低下率が急激に増加（APOE4キャリアおよび非キャリアの両方）。
研究の制限:
LIBRAスコアはベースラインでのみ推定され、時間の経過とともに変化した可能性がある。
観察研究であり、逆因果関係を排除できない。
研究期間中にフォローアップの脱落が発生。