系統的レビュー・メタアナリシス：インスリン経鼻投与(INI)の認知機能へのアウトカム・臨床的効果：MCI/認知症への効果確認など
アルツハイマー病患者や軽度認知障害者では、点鼻薬による治療で有意な改善がみられた
APOE遺伝子型がINIの認知効果を減少させるメカニズムがありそうだ
病的精神疾患で異なる効果の可能性がある
この記事(Intranasal Insulin Might Boost Cognition In Alzheimer's Patients: Study (medicaldaily.com))に従いまとめた
経鼻インスリン（1型糖尿病の管理に使用される点鼻薬）は、軽度認知障害やアルツハイマー病患者の認知機能を高めるのに有効である可能性が、最近の研究で明らかになった。
研究者らは、認知機能に対する経鼻インスリンの効果を調べるため、1,726人が参加した29の研究のメタ解析を行った。参加者は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害などの精神疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、糖尿病などの代謝障害など、さまざまな障害を持つ人々であった。この研究では、経鼻インスリンを使用した後、精神障害、代謝障害、その他の障害を持つ人々の認知機能に有意差は認められなかった。しかし、アルツハイマー病患者や軽度認知障害者では、点鼻薬による治療で有意な改善がみられた。
Wu, Sally, Nicolette Stogios, Margaret Hahn, Janani Navagnanavel, Zahra Emami, Araba Chintoh, Philip Gerretsen, et al. “Outcomes and Clinical Implications of Intranasal Insulin on Cognition in Humans: A Systematic Review and Meta-Analysis.” PloS One 18, no. 6 (June 28, 2023): e0286887. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0286887 .
【背景】 脳内インスリンシグナルの異常は、いくつかの代謝障害や認知障害の岐路にあると考えられてきた。経鼻インスリン（INI）は、末梢の副作用を抑えつつ、脳内のインスリンシグナル伝達を調べ、調節することができる非侵襲的なアプローチである。
【目的】 この系統的レビューとメタアナリシスの目的は、多様な患者集団と健常人において、INIが認知に及ぼす影響を評価することである。
【方法】 2000年から2021年7月までのMEDLINE、EMBASE、PsycINFO、Cochrane CENTRALを系統的に検索した。対象とした研究は、INIが認知に及ぼす影響を研究したランダム化比較試験である。2名の独立したレビュアーが研究の適格性を判断し、関連する記述データとアウトカムデータを抽出した。
【結果】 健常者、アルツハイマー病（AD）/軽度認知障害（MCI）、精神疾患、代謝障害などを対象とした29の研究（プールN=1,726）が定量的メタ解析に含まれた。
INIを投与されたAD/MCI患者は、全般的認知機能の改善を示す可能性が高かった（SMD = 0.22, 95% CI: 0.05-0.38 p = <0.00001、N = 12研究）。
健常人やその他の患者集団を対象とした研究では、INIのグローバル認知に対する有意な効果は認められなかった。
【結論】 本総説は、INIが特にAD/MCI患者において、グローバル認知の認知促進効果に関連する可能性を示した。INIの治療効果に寄与する内因性及び外因性因子を明らかにするため、神経生物学的機序及び病因の違いをよりよく理解するための更なる研究が必要である。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
インスリンと認知能力はどのように関係しているのだろうか？
研究者たちは、脳のある種の記憶中枢に異常があると、糖を処理できなくなり、インスリン抵抗性と認知障害を引き起こすと考えている。インスリン療法を行うと、学習と記憶にも関与する脳内の欠陥記憶中枢の回復を助ける。
「アルツハイマー病患者は、海馬（人間の学習と記憶に関与する脳の領域）のブドウ糖処理に障害がある可能性がある。経鼻インスリンはこれを助け、認知を改善するかもしれない」と、この研究には関与していないニューヨークのノースウェル・レノックス・ヒル病院の神経科医であるガヤトリ・デヴィ医師はMedical News Todayに語った。
点鼻薬の副作用
低血糖（心臓発作や脳卒中などの重篤な症状を引き起こす可能性がある
鼻の炎症や鼻炎
めまいや吐き気
鼻出血
点鼻薬の再利用は評価されているが、専門家の中には、糖尿病のない人に点鼻薬を使用することの安全性について懸念を示す人もいる。
Translated with DeepL
序文要約 written with ChatGPT4
数十年にわたり、インスリン研究の大部分はインスリンが周辺組織に及ぼす影響に重点を置いてきました。これは、脳がインスリン非感受性の器官であると長い間考えられていたためです。インスリン受容体は脳全体に広く分布しており、特に嗅球、大脳皮質、線条体、視床下部、海馬に集中していることから、認知、食欲、グルコース調節などのプロセスにおけるインスリンの役割が示されています [1-4]。
インスリンを中枢に投与すると、長期増強や長期抑制のプロセスを調節したり、神経細胞の生存を促進するためのさまざまな神経栄養因子の放出を引き起こすことにより、認知を調節する重要な役割を果たすことが示されています [5, 6]。脳内のインスリンの作用の役割は、脳のインスリンの作用が鈍化すると、加齢に伴う認知的衰退やアルツハイマー病（AD）の発展に重要な要因である可能性があることを示唆するいくつかの研究を通じてさらに理解されてきました。この点で、中枢性インスリン抵抗性仮説は、脳のインスリン応答性の欠如が、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、2型糖尿病（T2DM）などのさまざまな臨床症状の病態に関与している可能性があると主張しています [9-13]。したがって、異常な脳インスリンシグナルが、代謝と認知障害の交差点に位置しているとされています。
多くの病理でCNSインスリン機能の低下が観察されているため、中枢インスリンを潜在的な治療介入として使用することにより大きな焦点が置かれています。鼻腔内インスリン（INI）は、インスリンを直接CNSに送達しながら周辺への漏れを制限する非侵襲的な技術です [14]。最近の系統的レビューとメタ分析では、軽度認知障害（MCI）や認知症の患者におけるINIの認知への効果を評価しましたが、これらの人口におけるINIの認知機能に対する有意な効果は見られませんでした [15]。しかし、過去二十年にわたる全ての人口群でのINIの認知に対する効果はまだ系統的にレビューされていません。この系統的レビューとメタ分析の目的は、様々な患者集団と認知的に障害のない健康な個体におけるINIの認知への効果を評価する利用可能な証拠を統合することです。
Discussion要約 written with ChatGPT4
このレビューでは、すべての年齢と人口にわたる認知のさまざまな領域におけるINI投与の効果を評価するRCTの包括的な概観と分析を提供します。INIは、ADおよびMCI患者のグローバル認知に対するプロ認知効果に関連している可能性がある一方で、個々の認知下位領域に対する有意な効果は観察されませんでした。また、INIの長期投与は急性投与よりも治療効果があるかもしれません。我々の知る限り、これは健康な個人と患者集団のデータをまとめた初めてのレビューであり、この新たで急成長している分野のための有意な初期の証拠を提供しています。また、我々はこの分野を推進するために今後の研究で取り組むべきいくつかのギャップと未解決の問題を特定しました。
我々の研究では、INIの認知的利点は特定の集団、特にADとMCIの患者でしか見つかりませんでした。興味深いことに、この結果は以前のメタ分析とは対照的で、そこではAD/MCI集団でINIとプラセボの間に全体的な認知に有意な差を検出できませんでした[15]。しかし、この結果は、そのレビューに2つの研究が含まれていたことが原因かもしれません。それらの研究の主訴はAD/MCIではありませんでした[46, 51]。このレビューでは、Chaら(2017)が精神保健障害の比較に含まれており[46]、この研究ではMDDの患者に対するINI療法のいずれの認知結果にも効果はありませんでした。2つ目の研究は、HIV関連神経認知障害の患者の未公開報告であり、これもまたINIの認知に対する効果を示しませんでした[15]。これらを総合すると、INIのAD/MCIにおけるプロ認知効果は現在不確定であり、INIの治療効果を明らかにするためのさらなる研究が必要です。
INIのAD/MCIにおける認知への効果を探る際には、考慮すべき重要なモデレーターがあります。たとえば、個々のアポリポ蛋白E4（APOE-ε4）キャリアステータスは、APOE-ε4キャリアと非キャリア間でインスリン感受性の違いをもたらす可能性があります。実際、インスリン抵抗性の発生は、APOE-ε4非キャリアのAD成人で最も大きい[52]。本レビューでは、APOE-ε4キャリアステータスによって患者を層別化した4つのAD/MCI研究がありました[33, 36, 41, 53]、残りのAD研究ではサンプルのAPOE-ε4ステータスは示されませんでした。これらの研究の3つでは、INIはAPOE-ε4+の被験者に対しては利点や記憶の低下がない一方で、APOE-ε4−の記憶障害のある被験者に対しては急性に記憶の改善を促進しました[34, 36, 41]。最後の研究では、APOE-ε4ステータスの治療応答に主要な影響は認められませんでした[33]。これは、特定の集団内で識別可能な異質性が存在し、INIが一部の患者群にのみ有益である可能性を示しています。したがって、患者を遺伝子型によって層別化することで、この介入に最も反応する個体を特定するのに役立つかもしれません。APOE遺伝子型がINIの認知効果を減少させるメカニズムを理解するためには、さらなる研究が必要です[41]。
本研究では、INIの有意な効果は他の比較には観察されませんでした。これは、各集団内の疾患特有の特性や治療特有の特性がINIへの反応を調節し、患者集団全体でのその一般化を制限する可能性があるためかもしれません。考慮すべき一点は、特定の集団の認知機能の基準レベルです。例えば、精神保健障害の比較に含まれる患者集団間で神経認知の欠損の基準レベルが異なる可能性があります[54, 55]。McIntyreら(2012)は、躁うつ病I/II患者に対して急性のINI投与で執行機能(Trail Making Test Part-B)が改善したことを示しました[45]。一方、Fanら(2011 and 2013)は、統合失調症患者に対するINIのプロ認知改善効果は観察されませんでした[43, 44]。これは、基準の認知機能が高い患者が、より重度の神経認知障害を示す患者と比較して、INIから利益を得る可能性が高いことを示唆しているかもしれません。
一般的に、INIは健康な個体と臨床集団全体でよく許容されました。INI治療群とプラセボ群との間で副作用の報告数に有意な違いはなく、INIの安全性と許容性を示しています。本レビューでは、一部の研究で記述された副作用は一般的に軽度で一時的であり、INIの投与を中止するほどではありませんでした。
全体として、我々のレビューはINIの認知への影響を評価する初の包括的な試みであり、多様な集団にわたるその効果についての初期のエビデンスを提供しています。我々の結果はINIの認知への可能性のある臨床的影響を示していますが、その効果を最大化するための最適な投与スケジュールや最適な患者集団を特定するためには、さらなる研究が必要です。また、さらに調査が必要な他の潜在的なモデレーターとしては、患者の年齢、性別、身体的な健康状態などがあります。これらの観察結果は、INIが神経認知機能を改善する潜在的な介入としての有望性を示唆しています。我々の結果は、この分野における早期の研究を基にしたものであり、さらなる研究がこの新興分野における我々の理解を高めることを期待しています。