体重減少を目的としたグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬による消化管有害事象のリスク

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表1. セマグルチド、リラグルチド、ブプロピオン-ナルトレキソン使用者の特徴
セマグルチド、リラグルチド、ブプロピオン-ナルトレキソン使用者の特徴
表2. GLP-1アゴニストとブプロピオン-ナルトレキソンの使用者における胆道疾患、膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺のリスク
GLP-1アゴニスト使用者とブプロピオン-ナルトレキソン使用者における胆道疾患、膵炎、腸閉塞、胃下垂のリスク

オゼンピックの人気急上昇、セマグルチドと減量について知っておくべきこと
JAMAMedical News & Perspectives2023年5月16日
このMedical News記事は、オゼンピックとウェゴビーの商品名で販売されているセマグルチドによる慢性的な体重管理について論じている。
GLP-1受容体作動薬に関する特許と規制上の独占権
JAMスペシャルコミュニケーション2023年8月15日
本スペシャル・コミュニケーションでは、米国食品医薬品局のデータを用いて、先発品のグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬のメーカーが、市場独占期間を延長するために特許制度と規制制度をどのように利用してきたかを分析した。
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用と胆嚢および胆道疾患のリスク
JAMA Internal Medicine原著調査2022年5月1日
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用が、胆嚢・胆道疾患のリスクに及ぼす影響について、76件の無作為化臨床試験の系統的レビューとメタ解析で検討した。
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用に関連する胆嚢炎
JAMA Internal Medicineリサーチレター2022年10月1日
この症例シリーズは、米国食品医薬品局の有害事象報告システムに報告された、添付文書に胆嚢疾患に関する警告が記載されていないグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の使用に関連した急性胆嚢炎の症例を同定したものである。
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成人の2型糖尿病患者に対するSGLT-2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬：臨床診療ガイドライン
Sheyu Li氏ら、BMJ誌、2021年
非インスリン血糖降下薬
クリフォード・J・ベイリーほか、オックスフォード・アカデミック・ブックス、2022年
腎移植を待つ血液透析患者の肥満治療に対するセマグルチド：新たな希望？
Maxime Touzotら、Clinical Kidney Journal、2022年
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リサーチ・レター
2023年10月5日
体重減少を目的としたグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬による消化管有害事象のリスク

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2810542

Mohit Sodhi, MSc1; Ramin Rezaeianzadeh, BSc1; Abbas Kezouh, PhD2; et alMahyar Etminan, PharmD, MSc3
論文情報
JAMA. オンライン版2023年10月5日発行 doi:10.1001/jama.2023.19574
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グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）作動薬は、糖尿病治療薬として承認されている薬剤であり、最近では減量のために適応外使用もされている。減量に対するGLP-1作動薬の有効性を検討したランダム化試験は、サンプルサイズが小さく、追跡期間が短いため、これらのイベントを捕捉するようにデザインされていない2。われわれは、減量に使用されるGLP-1作動薬に関連する消化管有害事象を臨床の場で検討した。

方法
国際疾病分類第九改訂版（ICD-9）またはICD-10により、米国における全外来患者の処方および医師の診断の93％を捕捉する大規模な医療費請求データベースであるPharMetrics Plusデータベース（IQVIA）から、1,600万人のランダムサンプル（2006～2020年）を使用した。このコホート研究では、2つの主要なGLP-1作動薬であるセマグルチドまたはリラグルチド、およびGLP-1作動薬とは無関係の減量薬であるアクティブコンパレータのブプロピオン-ナルトレキソンの新規使用者を対象とした。セマグルチドは試験期間（2021年）以降に体重減少薬として販売されたため、GLP-1作動薬およびブプロピオン-ナルトレキソンの使用者全員について、糖尿病または抗糖尿病薬のコードを持つ者を除き、コホート参加前90日間または参加後30日間に肥満コードを持つことを確認した。

患者は、試験薬の最初の処方から、胆道疾患（胆嚢炎、胆石症、胆管結石症を含む）、膵炎（胆石性膵炎を含む）、腸閉塞、胃不全麻痺（コードまたは促進剤の使用と定義）の最初の相互に排他的な発症（最初のICD-9またはICD-10コードと定義）まで観察された。これらの患者は研究期間終了（2020年6月）まで追跡されるか、切り替え中に打ち切られた。Coxモデルによるハザード比（HR）は、共通の原因変数または危険因子として同定された年齢、性別、アルコール使用、喫煙、高脂血症、過去30日間の腹部手術、および地理的位置で調整された6。2つの感度分析が行われ、1つは高脂血症を除外したもの（セマグルチド使用者により多くの高脂血症患者がいたため）、もう1つは肥満コードの有無にかかわらず糖尿病のない患者を含めたものであった。体格指数（BMI）のデータがないため、E値を用いて、観察された結果を否定するために測定されていない交絡がどの程度強い必要があるかを検討し、E値のHRが少なくとも2であれば、BMIが試験結果を変える可能性は低いことを示した。統計的有意性は、両側95％CIが1を超えないものと定義した。解析にはSASバージョン9.4を用いた。ブリティッシュ・コロンビア大学の臨床研究倫理委員会により、インフォームド・コンセントの放棄を伴う倫理承認を得た。

結果
我々のコホートにはリラグルチド4144例、セマグルチド613例、ブプロピオン-ナルトレキソン654例が含まれた。4つのアウトカムの発生率は、ブプロピオン・ナルトレキソン使用者と比較してGLP-1作動薬使用者で高かった（表1）。例えば、胆道疾患の発生率（1000人年当たり）は、セマグルチドで11.7、リラグルチドで18.6、ブプロピオン-ナルトレキソンで12.6、膵炎ではそれぞれ4.6、7.9、1.0であった。

ブプロピオン・ナルトレキソンと比較したGLP-1作動薬の使用は、膵炎（調整HR、9.09［95％CI、1.25-66.00］）、腸閉塞（HR、4.22［95％CI、1.02-17.40］）、胃不全麻痺（HR、3.67［95％CI、1.15-11.90］）のリスク増加と関連したが、胆道疾患（HR、1.50［95％CI、0.89-2.53］）は関連しなかった。高脂血症を解析から除外しても結果は変わらなかった（表2）。肥満の既往に関係なくGLP-1作動薬を含めると、HRは減少し、CIは狭まったが、結果の有意性は変わらなかった（表2）。E値のHRはBMIによる交絡の可能性を示唆しなかった。

考察
この研究では、減量のためのGLP-1作動薬の使用は、ブプロピオン・ナルトレキソンの使用と比較して、膵炎、胃不全麻痺、および腸閉塞のリスク上昇と関連していたが、胆道疾患のリスクは関連していなかった。

これらの薬剤が広く使用されていることを考えると、これらの有害事象はまれではあるが、減量のために薬剤の使用を考えている患者は考慮しなければならない。限界としては、GLP-1作動薬使用者はすべて糖尿病を伴わない肥満の記録を持っていたが、GLP-1作動薬がすべて減量のために使用されたかどうかは不明である。

セクションエディター Jody W. Zylke医学博士、副編集長；Karen Lasser医学博士、Kristin Walter医学博士、上級編集者。
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論文情報
掲載を受理した： 2023年9月11日

オンライン掲載： doi:10.1001/jama.2023.19574

筆頭著者 Mahyar Etminan, PharmD, MSc, Faculty of Medicine, Departments of Ophthalmology and Visual Sciences and Medicine, The Eye Care Center, University of British Columbia, 2550 Willow St, Room 323, Vancouver, BC V5Z 3N9, Canada (etminanm@mail.ubc.ca).

著者貢献： Etminan博士は本試験の全データにアクセス可能であり、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。

コンセプトとデザイン： Sodhi、Rezaeianzadeh、Etminan。

データの取得、解析、解釈： 全著者。

原稿作成： Sodhi、Rezaeianzadeh、Etminan。

重要な知的内容についての原稿の査読： 全著者。

統計解析： Kezouh。

資金提供： Etminan。

事務的、技術的、物質的支援： Sodhi。

監督： Etminan。

利益相反の開示： 報告なし。

資金援助/支援： 本研究は、ブリティッシュ・コロンビア大学眼科学・視覚科学部の内部研究資金により実施された。

資金提供者/スポンサーの役割： 資金提供者は、本研究の計画および実施、データの収集、管理、解析、解釈、原稿の準備、査読、承認、出版への投稿の決定には関与しなかった。

データ共有声明： 補足参照。

参考文献
1.
Sauer N , Reining F , Schulze Zur Wiesch C , Burkhardt T , Aberle J . 臨床におけるGLP-1アゴニストによる糖尿病のない患者の適応外抗肥満治療。 Horm Metab Res. 2015;47(8):560-564.PubMedGoogle Scholar
2.
Rubino DM , Greenway FL , Khalid U , et al; STEP 8 Investigators. 糖尿病を伴わない過体重または肥満の成人における、週1回のセマグルチド皮下投与と1日1回のリラグルチド皮下投与の体重に対する効果：STEP 8無作為化臨床試験。 JAMA. 2022;327(2):138-150. doi:10.1001/jama.2021.23619
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref
3.
Singh S , Chang HY , Richards TM , Weiner JP , Clark JM , Segal JB . 2型糖尿病におけるグルカゴン様ペプチド1ベースの治療と急性膵炎による入院リスク：集団ベースのマッチドケースコントロール研究。 JAMA Intern Med. 2013;173(7):534-539. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720
論文PubMedGoogle ScholarCrossref
4.
Gudin B , Ladhari C , Robin P , et al. インクレチン系薬剤と腸閉塞：ファーマコビジランス研究。 Therapie. 2020;75(6):641-647. doi:10.1016/j.therap.2020.02.024PubMedGoogle ScholarCrossref
5.
Kalas MA , Galura GM , McCallum RW . 薬剤性胃不全麻痺：症例報告。 J Investig Med High Impact Case Rep. 2021;9:23247096211051919.PubMedGoogle Scholar
6.
エトミナンM 、コリンズGS 、マンソニアMA 。 医学研究のデザインと解釈を改善するための因果関係図の使用。 Chest. 2020;158(1S):S21-S28. doi:10.1016/j.chest.2020.03.011PubMedGoogle ScholarCrossref
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