腸と肺のマイクロバイオームのディスバイオーシスは喘息に関与している

哉百名


腸と肺のマイクロバイオームのディスバイオーシスは喘息に関与している

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7066092/#!po=8.26772

カリン・ハフナグル、イザベラ・パリ・シェル、［...］、エリカ・イェンセン＝ヤロリム

論文情報追加

要旨
世界中で3億人の子供と大人が喘息に罹患している。喘息の発症は、環境因子やその他の外来因子が遺伝的素因と相乗的に影響し、特に出生時やごく早い時期に肺のマイクロバイオームが形成されると言われている。健康な肺の微生物組成は、バクテロイデテス、放線菌、ファーミキューテスという植物門に属する細菌が多いことが特徴である。しかし、ウイルス性呼吸器感染症は、幼児や成人の喘息患者において、Haemophilus属やMoraxella属を含むProteobacteriaの多発と関連している。このディスバイオーシスは、炎症経路の活性化をサポートし、気管支収縮や気管支の過敏症の一因となる。外来因子は、天然の肺微生物叢の構成にプラス（農業環境）にもマイナス（アレルゲン、大気汚染物質）にも影響を与える可能性がある。また、腸内細菌叢の異常も喘息発症に大きな影響を与えることが明らかになっている。抗生物質、抗潰瘍薬、その他の薬剤は、肺だけでなく腸内細菌叢にも深刻な障害を与える。その結果、腸内細菌叢の異常と微生物多様性の減少が、腸-肺軸の双方向クロストークを制御できなくなり、呼吸器や食物アレルゲンに対する過敏症や過剰反応につながる。プロバイオティクスや人工細菌によって微生物叢や免疫バランスを再構築する取り組みが行われているが、喘息の予防や治療に有効であることを裏付けるヒト試験の結果はまだ得られていない。全体として、腸と肺の微生物相の異常は、喘息の発生を増加させる重要な原因であるように思われる。

キーワード 喘息、アレルギー、マイクロバイオーム、Th2炎症、抗生物質、プロバイオティクス
はじめに
喘息は現在、全世界で3億人以上が罹患していると推定され、その発症数は今もなお増加し続けている。その症状は、主に気道の狭窄と炎症であり、環境要因と遺伝要因の相乗効果に起因すると考えられている。小児期の喘息の発症には、帝王切開による出産、新生児期の抗生物質の使用、食物繊維の少ない母親の食事、ミルクによる栄養補給、環境暴露による微生物の多様性などの要因が相関している[1, 2]。人体には、細菌、ウイルス、真菌など、膨大な数の微生物がその内外に生息しています。乳幼児期の粘膜組織への微生物コロニー形成が、免疫系の発達、維持、制御に重要であるという証拠が蓄積されつつあります[3]。特に、幅広い細菌の多様性が、免疫バランスの維持に重要であることが認識されている。細菌の種の多様性は、サンプル内（α-diversity）、サンプル間（β-diversity）で測定することができ、α-diversityは、例えば、Shannon指数やSimpson指数などのように記述する測定方法が異なる（表（Table1）1） [4]。ディスバイオーシス、すなわち微生物のアンバランス、特に腸内細菌叢は、アレルギー疾患や喘息など、いくつかの疾患の発症に関連しています[5]。長い間、肺は無菌であると信じられていましたが、多くの論文により、肺が独自の微生物叢を保有していることが明らかになりました[6, 7]。したがって、肺の微生物異常も喘息などの呼吸器疾患の発症に関与している可能性があります。

表1
表1
本研究で使用する用語の定義
このレビューでは、健康および疾患における腸-肺軸に影響を及ぼす肺微生物叢の構成に影響を及ぼす環境要因に特に重点を置いて、ヒト肺微生物叢と喘息の発症および重症度の関連性に関する現在の知見を強調し、議論したいと思います。

ヒトの肺は無菌環境か？
喘息の発症における腸内細菌叢の役割は、ここ数十年で広範囲に研究され、レビューされています [8, 9]。これは、高い細菌バイオマスを含むサンプルへの非侵襲的なアクセスによって促進されます。一方、肺の微生物密度ははるかに低く、ヒト肺は1cm2あたり約2.2×103個の細菌ゲノムを保有しており、これは腸内細菌の102分の1以下です[10]。

ヒトマイクロバイオームプロジェクトは、健康なヒトのマイクロバイオームの機能と多様性を研究するために開始されました[11]。肺は無菌であると仮定して、健康な参加者の肺組織サンプルはこのプロジェクトに含まれていません。従来の培養分離技術の代わりに、細菌16SリボソームRNAの配列決定と解析に依存する次世代シーケンサー（NGS）（表（Table1）,1）の使用は、この微生物学の分野を近代化し、健康な下気道における細菌群集を頻繁に検出するようになりました[13]。下気道サンプルへのNGSの最初の応用は、健康な大人と喘息患者の子供からの肺微生物叢の構成を比較したものです[14]。この研究では、Bacteroidetes門の細菌、特にPrevotella種が、喘息患者よりも健康な被験者でより一般的であることが示されました。これらの微生物は、グラム陰性嫌気性細菌のグループに属し、容易に培養することができない。さらなる研究により、Firmicutes（種Streptococcus）、Proteobacteria（種Acinetobacter）、Actinobacteria（種Corynebacterium）という系統も健常者の肺に最も多く存在することが証明された［15-17］（図（図1）.1］。これらの細菌群は喘息患者にも依然として存在し、豊富であるが、これらの細菌群の中の特定の属にシフトしており、ディスバイオシスを生じさせる可能性があるようである（Fig.1）。

図1.
図1
A 細菌分類学：ランク分けによる生物の分類（左）と細菌分類学によるMoraxella sspの例示的な分類（右）。B ヒトの気道における一般的な菌相と属の分布...
ヒトの肺の微生物によるコロニー形成は、その解剖学的および生理学的機能と密接に関連している。口腔から侵入した呼吸器系微生物は、空気中あるいは微粒子上に浮遊した状態で肺に到達する。上気道は、粘液膜に覆われた円柱状の呼吸器上皮で層状に形成されている。粘膜液と空気の流れが常に変動しているため、微生物の侵入と排出のバランスが決定される。微生物の排除は、粘膜繊毛の微小運動と咳によって支えられているが、これらはすべて宿主の免疫状態の影響を受けている [18] 。上気道から下気道への移行に伴い、圧力および温度の勾配が変化し、嫌気性ゾーンを形成して一部の細菌群集の細菌増殖を促進する可能性がある。最小の肺ユニットである気管支樹の末端の肺胞は、I型肺細胞、薄い扁平上皮細胞層、および肺サーファクタントを生成するII型肺細胞で構成されている [19]．サーファクタントは、リン脂質（90%）とサーファクタントタンパク質A〜Dなどのタンパク質からなり、細菌やウイルスの除去に生来的に大きな役割を担っている[20]。

下気道のコロニー形成の主な原因は、上気道の常在微生物であることが提唱されている。また、細菌が口腔咽頭分泌物の微小吸引によって、そしてより少ない程度ではあるが、直接吸入によって下気道に到達することももっともらしいと思われる [16] 。中咽頭だけでなく上咽頭も、特に鼻汁の分泌が多い小児では、吸引された微生物の発生源になると報告されている [17, 21]。これらの知見は、呼吸器マイクロバイオームの構成がいくつかの要因によって決定されるという生態学的モデルを全面的に支持している。(1) 上気道からの微小吸引による微生物流入と咳による微生物排出、(2) 粘液クリアランス、(3) 適応的および自然宿主防御、および (4) pH、酸素緊張、栄養素濃度、炎症細胞の存在などの細菌の増殖条件。健常者では、肺のマイクロバイオームが低密度で継続的に更新され、細菌の複製率も低いことが観察されている。

特定の細菌種の複製と持続が促進される条件は、肺マイクロバイオームのアンバランスやディスバイオーシスを誘発し、喘息発症の原因となる可能性があります。

小児における気道マイクロバイオーム：喘息発症への影響
出生後わずか数時間の新生児の気管吸引では、好酸性細菌とバクテロイデーテスに加えて、ファーミキューテスとプロテオバクテリアが優勢であったことから、上気道のコロニー形成は非常に早い段階から始まっている [22] 。呼吸器常在菌の発達は、分娩様式を含む最初の数時間の曝露と、その後の4〜5ヶ月間の環境に非常に大きく依存することは興味深いことです[23-25]。また、小児喘息と、主にヒトライノウイルスや呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる呼吸器感染症との間に強い関連が観察されました[26, 27]。これは、ウイルス性肺感染症のマウスモデルで示されたように、微生物スペクトルの変化を伴うことが多く、その結果、ファーミキューテス門が減少しバクテロイデーテス門が増加する [28]。

上気道のマイクロバイオームは乳児でもアクセス可能で、特に小児の喘息発症またはすでに確立された喘息の表現型との関連で多くの研究が行われており、上気道のマイクロバイオータは下気道の構成に主に寄与しているようです [29]（※1） 。この点に関して、6歳から17歳までの喘息児の鼻汁サンプルは、増悪リスクおよび好酸球の活性化の増加と関連するモラクセラ属に支配された明確な微生物叢構成を示した [30]。同じ研究で、Moraxella catarrhalis を用いた in vitro 試験により、この細菌が上皮障害および炎症性サイトカイン発現 (IL-33, IL-8) を誘発することが明らかになった [30] (Table (Table22).

表2
表2
微生物ディバイオシスと喘息に関連する細菌属
鼻咽頭マイクロバイオームと急性呼吸器感染症の発生、および初期のアレルギー感作との関係について、最近、生後5年までの244人の乳児を対象に解析が行われました[31]。これらの小児の生後2年間の優勢な細菌属は、モラクセラ属、連鎖球菌属、コリネバクテリウム属、アロイコッカス属、ヘモフィルス属、ブドウ球菌属で、すべて堅果類、タンパク類、放線菌類のいずれかの門に属していた。この年齢での下気道疾患は、Moraxella、Streptococcus、Haemophilusと正の相関があり、Corynebacterium、Alloiococcus、Staphylococcusと負の相関が見られた（図（1）.1）。特に、呼吸器疾患関連モラクセラは、バイオフィルムを形成し、肺炎球菌やインフルエンザ菌などの病原体の共生存を高め、細菌呼吸バランスを不安定にすることができると考えられる[40]。さらに、初期のアレルギー感作を持つ小児では、モラクセラ、ストレプトコッカス、およびヘモフィルスによる上気道のコロニー形成が5歳時の慢性喘鳴のリスクを高めることが示された。これらの早期感作児のアレルゲン特異的IgE値の上昇は、生後6ヶ月ですでに検出された[31]（表（Table22））。

前述の研究は、Bisgaardらによって10年以上前に行われた研究を裏付けるものである[41]。Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhoodコホートの小児の下咽頭吸引液を培養して細菌多様性を分析したところ、Moraxella catarrhalis、Haemophilus influenzae、Streptococcus pneumoniaeの陽性結果が得られた。喘息の母親から生まれた子供では、この細菌の存在は、5歳時の喘鳴と喘息のリスク上昇と関連していた[41]。このように，鼻咽頭のマイクロバイオームが異常になると，ごく早期にウイルス感染症を繰り返す頻度や喘息の発症と関連するようである．特に、2つの独立した前向き出生コホート研究 [42, 43] で示されたように、小児の上気道の早期優勢なモラクセラ属のコロニー形成は、呼吸器感染症を促進し、それに先行することさえあるようだ（図（図1）.1）。この点で、呼吸器のコロニー形成過程における環境要因の役割は過小評価されるべきではない。農場で暮らす子供と非農家の子供の上気道マイクロバイオームを比較したところ、どちらのグループでもモラクセラ属の生息数が増加していたが、喘息とモラクセラのコロニー形成の関連は、微生物の多様性がはるかに低い非農家の子供に限定されていた[44]。

下気道への直接アクセスは、小児ではなおさら困難なアプローチである [45] 。ファイバーオプティック気管支鏡検査と気管支肺胞洗浄を受けた重度の喘息を持つ就学前の子供に関する最近の研究では、下気道微生物相の構成に2つの異なるグループがあることが明らかになった[32]。1つは、気道好中球増加症と関連するMoraxella種のディスバイオーシスを有するクラスターであり、もう1つは、Streptococcus、Prevotella、Neisseria種の多様性が高い混合クラスターで、健康肺微生物群に似ているが、マクロファージおよびリンパ球優位の炎症プロファイルと依然として関連していた［32］（表（表22））。

要約すると、これらの知見は、基礎となるメカニズムは完全には解明されていないものの、小児の喘息の発症を予防するために上気道細菌叢、ひいては免疫系を操作する好機であることを示唆している。しかし、Th2炎症反応を誘発しにくく、むしろ耐性を促進する多様な非病原性細菌群集の早期コロニー化からなる、肺マイクロバイオームの喘息に対する保護的役割も存在する可能性もある。

成人における確立した喘息およびアトピーに関連する肺マイクロバイオーム
成人の確立した喘息患者の呼吸器マイクロバイオームは、健常者と比較して細菌の多様性が低く、豊富であり、いずれも喘息の重症度と相関している [46]．いくつかのグループは、喘息患者において、Proteobacteria門、特にHaemophilus属の存在量が増加していることを報告している[14, 47]。さらに、Huangらは、Proteobacteriaの高濃度は、Th17関連遺伝子の誘導を伴う喘息コントロールおよび喘息増悪の低下と関連していることを見出した[33]。特に、ガンマプロテオバクテリアに属するヘモフィルスとモラクセラの濃縮は、重度の気道閉塞および気道好中球増加と関連していた[48, 49]。気道マイクロバイオームが喘息発症に及ぼす影響に関する機構的研究のほとんどは、マウスモデルで実施された[5, 10]。ヒト成人喘息における数少ない機構的アプローチの1つは、ヘモフィルス・パラインフルエンザ菌の増加という所見をin vitroの研究と関連付けたものである[34]（表（Table2）.2）。著者らは、ヘモフィルス・パラインフルエンザ菌がToll様受容体（TLR）4を活性化することができ、その後、IL-8などの炎症性因子の転写につながり、同時に副腎皮質ホルモン関連経路を阻害することを実証することができた。副腎皮質ホルモン治療は、喘息や炎症における主要な治療法の一つであるため、副腎皮質ホルモン抵抗性の誘導は重要な要素である。

Durackたちは、軽度のアトピー性喘息患者、喘息を持たないアトピー患者、および健康な非アトピー対照者を比較して、アトピー状態が気道マイクロバイオームの変化と相関しているかどうかを調べた [50]．一般に、Th2関連肺炎が高い患者は、気道の細菌多様性が低いことを示した。ヘモフィルス属とナイセリア属のプロテオバクテリアは、喘息患者で再び濃縮されていたが、以前に気管支の過敏反応と相関していたフソバクテリウム属とポルフィロモナス属も検出された [35]．制御性T細胞の発達に重要であると思われるLactobacillaceae科の細菌は減少していた[39]。喘息ではなくアトピーに関連する細菌異常には、Pasteurellaceaeのメンバー、Aggregatibacterの種、BacteroidetesのPrevotella ssp.、ActinobacteriaのCorynebacteriumも含まれていた。これらのデータは、アトピーにのみ特徴的と思われるサブセットと細菌の分類学的重複を示し、アレルゲン感作者においては、非感作者と比較して、肺粘膜環境は異なる微生物叢のコロニー形成を可能にすると推測させる。

したがって、喘息患者における肺微生物叢の最も一般的な変化は、プロテオバクテリア、特にモラクセラ属やヘモフィルス属の増殖条件を好むディスバイオーシスと関連しており（図（1b）、1b）、これが炎症性Th2経路の活性化につながり、気管支収縮や気管支の過剰反応に寄与している可能性が考えられる。

気道マイクロバイオームと喘息における腸-肺軸の役割
いくつかの研究で、生後早期の腸内細菌叢の異常と、その後の喘息発症のリスク増大が関連付けられています。学童期に喘息を発症した子どもは、喘息でない子どもと比較して、生後1か月までの腸内細菌叢の多様性が低いことを示した[51]。生後1カ月での種Clostridium difficile（ファーミキューテス門）によるコロニー形成は、6～7歳での喘鳴および喘息と関連していた[36]。別の研究では、生後100日の喘息リスクのある乳児の腸内細菌叢を分析し、Lachnospira、Veillonella、Faecalibacterium（門Firmicutes）、Rothia（門Actinobacteria）属の相対存在度がこれらの子供で著しく低下していることが発見された[23]。この腸内細菌叢の細菌異常は、同じ著者グループによる別の研究でも確認され、生後3か月におけるLachnospiraとClostridium neonataleの相対存在量の相反するシフトが、就学前の年齢における喘息の発症と関連していることが示された［37］（表（表2）・2］。最近のメタボロミクスを用いたアプローチでは、アミノ酸や酪酸などの腸内代謝産物に着目し、喘息を持つ4～7歳の子どもの便サンプルを健常児と比較した[38]。その結果、腸内細菌のうち、Firmicutes（67.8%）、Actinobacteria（20.7%）、Bacteriodetes（8.4%）の各系統が全解析配列の97%を占めました。喘息児は健常者と比較して、Faecalibacterium属とRoseburia属（Firmicutes門）の存在量が著しく少なく、Enterococcus属とClostridium属（Firmicutes門）の存在量が増加することが示された。喘息児で有意に少ないファーミキューテス門の細菌異常は、したがって、喘息リスクの上昇に関係している可能性がある。このように、喘息のリスクを考慮すると、肺と腸のマイクロバイオームとの関係が見いだされる。両ニッチにおけるマイクロバイオームの発達にとって重要な要因は、マイクロバイオーム形成のための生後間もない時期、細菌の多様性、豊富さ、および細菌が免疫系に及ぼす影響を包含していることである。

腸と肺の間にクロストーク、いわゆる腸肺軸が存在するという証拠が蓄積されており、免疫恒常性の維持に対するその重要性が強調されている [52] 。腸内細菌叢が肺の微生物叢に影響を与える、あるいはその逆のメカニズムは完全には解明されていないが、腸疾患と呼吸器疾患は重複した病理変化を示し、腸炎症から肺炎症への移行が起こり得ると考えられる [53]．したがって、この双方向の交換における障害は、喘息などの気道疾患の出現の増加に関連している[54]。それに伴い、慢性消化器疾患の患者は肺疾患の有病率が高いことが明らかになっている [55]。

環境因子は喘息に大きな影響を与える可能性があるが，薬剤（抗生物質など），プロバイオティクス，細菌溶解物などの予防・治療手段も，腸-肺軸を介して気道マイクロバイオームと喘息疾患に干渉する可能性があり（図2），以下の章で説明する．

図2
図2
喘息に関連する環境因子とその腸肺軸への影響。環境因子は、喘息発症にプラス/保護効果（緑色の丸）またはマイナス/促進効果（赤色の丸）を持つことができる。これらの要因のいくつかについて ...
環境要因
花粉、アレルゲン、汚染物質などの環境因子は、細菌異常症を引き起こし、それによって喘息を促進する可能性があります。一方、環境曝露による保護因子もあり、有益な細菌や細菌成分だけでなく、リポカリンなどの特定のタンパク質も喘息やアトピー性疾患の発症に対して保護的である可能性があります。

I) 農場環境の喘息への影響 呼吸器系に及ぼす多くの外来因子の中で、喘息やアレルギーの発症に対して保護的な役割を持つ環境因子として最もよく知られているのは、農場効果である。農場で育ち、生乳を摂取すると、喘息やアレルギー疾患の発症が約2倍減少することが示されている[56-59]。特に、羊、うさぎ、ウサギとは対照的に、牛の牧場がこの保護効果を示している[60]。このシナリオでは、牧場で飼われている動物の種類だけでなく、飼育条件も重要な役割を果たすことが明らかになった。より伝統的な飼育条件を持つアーミッシュの人々では、酪農技術的にはるかに進んでいる遺伝的によく似たハッター派の人々よりも喘息の発生率が4倍低かった [61]．この有益な効果を得るには、農場に近い場所に住むことで十分であり、半径327m以内で育つことで喘息やアトピーから守られるのである [62, 63]。喘息やアレルギー疾患の有病率の差は、アーミッシュとオールド・オーダー・メノナイトを比較した場合にも認められ、後者の方がより影響を受けていた [64]。しかし、アーミッシュでは農場の規模が小さく、農場あたりの動物の数が少ないなど、明らかな違いはほとんどなく、したがって有病率の違いは合理的に説明することができなかった。最近、親世代の喘息が選択的移住につながるのではないかという議論がある。喘息の親は、エンドトキシン、有機粉塵、微生物が多く存在する農場で子供を育てることを好まないかもしれないからである。しかし、最近の論文では、喘息予防効果は選択的移住によるものではないことが示されている[65]。
また、非農家で育った子どもでは、家庭内細菌叢の組成が農家のそれと類似しているほど喘息リスクが低下するという観察から、室内のマイクロバイオームの変化が保護効果に関与している可能性があることが確認された[66]。この線に沿って、生後1年にペットと一緒に育つことは、子供の6～7歳における喘息やアレルギーの発症に対して保護的である（「ミニファーム効果」）[67]。特に、猫だけとは対照的に犬を飼っていることも、用量依存的にリスクを減少させる。おそらく、犬やその飼い主はより屋外で、より多く、より多様な微生物と接触しているためであろう。したがって、最近の研究では、特に犬を飼っている家のほこりは、毛皮のペットを飼っていない家よりも多様な微生物群集を示すことが示された[68]。彼らは、犬を飼っている家庭で有意に多かった56の細菌属を特定し、その中には、動物の口や糞から見つかったPrevotella、Porphyromonas、Moraxella、Bacteroides属のメンバーも含まれていた[69]。その後、犬を飼うことで飼い主のマイクロバイオームも変化し、飼い主の皮膚マイクロバイオームは他のどの犬よりも自分の犬の皮膚マイクロバイオームと類似している[70]。注目すべきは、皮膚だけでなく腸のマイクロバイオームも、乳児の毛皮付きペットとの接触によって影響を受けていることである[71]。

保護的な農場効果に対する責任ある要因は、数十年前から研究されている [72]。バクテリア、酵母、菌類に由来し、自然免疫システムを活性化させる牛舎由来の分子の中でも、リポ多糖（LPS）であるエンドトキシンは、Acinetobacter lwoffiiのようなグラム陰性菌由来の化合物として特に注目されています [73]。エンドトキシンは、ユビキチン修飾酵素A20を誘導することにより、マウスモデルやヒト気管支上皮細胞において気道の上皮細胞や樹状細胞のアレルゲン活性化を低減することが示された [74, 75]。この観察を裏付けるように、肺上皮細胞でA20をコードする遺伝子を選択的にノックアウトしたマウスモデルでは、動物はLPS前処理によってもはや喘息から保護されなかった。これに伴い、アーミッシュのハウスダストから検出されるエンドトキシン濃度の中央値は、ハッター派の家の6.8倍であった[61]。農場の子供におけるアウトカム指標「現在の喘鳴」については、β(1,3)-グルカン、および真菌細胞外多糖類とエンドトキシンへの曝露も逆相関していたが、これらの曝露レベルは喘息および/またはアトピー感作からの保護を説明しなかった [60]．

免疫系に良い影響を与えることがわかった農場からの別の分子は、N-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）、ヒト以外の哺乳類の細胞によって生成されるが、細菌やヒトでは生成されないシアル酸である。抗Neu5Gc-IgG抗体を多く持つ子どもは、農場に住んでいる可能性が高く、喘息や喘息を患う可能性が低かった[76]。

これらの細菌成分とは別に、動物由来で自然免疫機能を持つ特定のタンパク質も役割を果た しているようである。私たちのワーキンググループでは、分泌型リポカリンタンパク質ファミリーの担体分子の効果を評価した。鉄をバクテリアから隔離することにより、静菌的に作用する[77]（下記も参照）。リポカリンの中でも、牛乳由来の重要な乳清タンパク質であるβ-ラクトグロブリン（BLG）は、負荷状態によって特定の免疫調節効果を持つ。鉄-ケルセチン複合体 [78]、ビタミンA [79] または亜鉛と複合化した場合（Pali-Schöllら、 ms. 準備中）、この分子は空の状態ではアレルギー誘発性であるが、反対にアレルギー保護効果を発揮する。アレルゲンとなりうる哺乳類タンパク質のほとんどがリポカリンファミリーに属することから、リポカリンやリポカリン様分子の負荷状態や会合状態が、これらの環境タンパク質と遭遇した個体の免疫反応の結果を決定しているのではないかと推測される。リポカリンが農作物保護効果に寄与している可能性を裏付けるように、我々はリポカリンBLGを亜鉛が負荷された形で農作物環境にも見出した（Pali-Schöll et al.） 重要なことは、ヒトのリポカリン2（LCN2）のようなタンパク質の発現は、微生物誘導性およびMyD88依存性であると報告されており、自然免疫タンパク質としての機能を強調し、これらの重要なリポカリン分子とマイクロバイオームとを結びつけることである [80]．

興味深いことに、農業環境もアレルゲン特異的免疫療法を受ける子供たちにプラスの効果を及ぼした [81]。アレルギー性鼻炎/喘息により3年間の皮下免疫療法を完了した8歳から16歳の小児のレトロスペクティブ分析において、農業地域に居住する者と都市に居住する者が比較された。アンケート調査の結果、農家地域に住んでいることは、免疫療法後のトータルスコア（症状および薬の摂取量の平均点）の有意な改善と独立して関連していることが示されました。

子供にとって最適な農場の効果は、妊娠中にすでに遭遇した様々な動物種の数が多いことと相関しているようで、TLR2、TLR4、CD14といった自然免疫系の受容体の発現をサポートしている [2, 82]。

これらのデータを総合すると、細菌成分だけでなくタンパク質も含めた様々な量の環境曝露が、喘息やアトピー性疾患の発症に対して保護的である可能性が示唆される。

II) 花粉、アレルゲン、汚染物質の気道マイクロバイオームと喘息への影響 環境要因だけでなく、特定の微生物の栄養要求が粘膜部位の微生物組成を決定する。したがって、マイクロバイオームが健康や疾病に及ぼす影響が、特定の細菌種に依存するのではなく、短鎖脂肪酸の生成やビタミンの生産など、特定の機能を果たす微生物の存在によって決まる「機能的マイクロバイオーム」の知識が極めて重要である。
上気道と下気道の細菌、ウイルス、真菌は、宿主と相互作用して喘息の発症と進行を変える代謝産物を産生する。環境因子は、これらの化合物と直接相互作用し、増殖のための最適条件や微生物化合物および代謝物の生産を変えることができるようである。

例えば、リポカリンタンパク質ファミリーのメンバーは、シデロフォアという微生物の鉄キレート剤に結合することが知られており [77]、それによって、その病原性や粘膜部位の微生物組成に直接影響を与える。同様に、病原性関連タンパク質10ファミリーに属するカバノキなどの花粉アレルゲンは、植物の自然免疫システムの構成要素であり、鉄を捕捉することによって粘膜の裏打ちで抗菌活性を発揮することができる [83][84]。このように、アレルゲンはIgE架橋によって喘息事象を誘発するだけでなく、それ自体が粘膜部位の微生物組成を変化させる可能性がある。

植物は、地上部の植物器官の表面で定義される微生物生息域である植物圏に、様々な細菌群集を宿主としている。16S rRNAクローンライブラリーを用いて56種の樹木の微生物生息状況を調べた結果、比較的少数の細菌群が葉圏コミュニティを形成していることが明らかになりました。アクチノバクテリア、バクテロイデテス、ファーミキューテス、プロテオバクテリアである [85]．興味深いことに、同じ系統の細菌が健康なヒトの肺で優勢である。近年、花粉に関連する細菌微生物相が特に注目されている [86]。花粉粒を電子顕微鏡で分析すると、花粉壁に付着した単一細菌細胞、細菌クラスター、またはバイオフィルム様構造物の存在が明らかになりました。ライ麦，シラカバ，ナタネ，オータムクロッカスから分離された花粉には，主に4つの系統があり，プロテオバクテリアとアクチノバクテリアがファーミキューテスとバクテロイデテスより多く存在した [86]．風媒植物（樹木、草、雑草）の花粉が空気中に飛散すると、さまざまな細菌種がヒトの呼吸器官に運ばれる可能性があります。花粉のアレルギー誘発性は、アレルゲンである免疫原性タンパク質と非アレルゲン分子（例：花粉関連脂質メディエーター）、さらにグラム陰性菌由来のエンドトキシンなどの細菌アジュバントが同時に発現することで説明できる [87, 88]。これらの研究により、花粉のアレルゲン性は微生物または環境ストレス因子により変化しうることが立証され、それはしばしば植物の生得的防御分子だけでなくアレルゲンでもある病原体関連タンパク質の古典的概念に沿ったものである。このように、花粉は独自のマイクロバイオームを持ち、アレルギー感作や肺の炎症に干渉し、結果として喘息発症を促進する可能性がある。

大気汚染、特に特定物質は、肺機能の悪化と関連している。特定物質の表面には、鉄、銅、亜鉛、マンガンなどの金属や遷移元素、多環芳香族炭化水素（PAH）などが豊富に含まれており、肺のフリーラジカル産生を高め、抗酸化成分を消費し、酸化ストレスの原因となることが知られています[89]。このように、これらの粒子状物質は、微生物組成に影響を与え、口腔咽頭粘膜のファーミキューテス、プロテオバクテリア、およびアクチノバクテリアの相対的存在量の増加とともに、バクテロイデーテスおよびフソバクテリアの相対存在量の減少をもたらすことができる［90］。この研究では、粒子状物質の増加は、二酸化硫黄（SO2）、二酸化窒素（NO2）、およびオゾン（O3）のレベルの増加と関連しており、これらは微生物の変化に非常によく寄与しているようです。同様に、特定の物質のタバコの煙は、喫煙者の糞便と慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の肺ブラッシングの両方で、プロテオバクテリアがより豊富になる[91, 92]。タバコの煙に含まれるタールや刺激物は、さらに気道の湿った内壁に沈着し、粘膜や微生物の状態を変化させ、炎症を引き起こす。

要約すると、花粉、アレルゲン、汚染物質などの環境ストレス因子は、細菌性ディスバイオーシスを引き起こし、喘息を促進する可能性があるということです。

薬剤の微生物叢組成への影響
微生物叢の自然な多様性を著しく損なう可能性のある一連の薬剤が存在する。最も論理的なのは、抗生物質が腸内細菌叢の構成に大きな影響を与え、即効性と持続性があり、その後の様々な疾患の発生をサポートすることである。マウスモデルでは、この効果は、系統型と多様性だけでなく、健康にプラスまたはマイナスの影響を与える細菌の代謝産物の変化によって説明され、さらに性別依存的な方法で説明された[93]。興味深いことに、抗生物質は社会的ストレスと同様に、微生物叢の構成に影響を与え、腸間膜リンパ節への微生物の移動をもたらす [94]。

しかし、PRISMAガイドラインに従って、抗生物質以外の腸内細菌叢の変化に関する現在の知見をまとめることを目的とした系統的レビューでは、非抗生物質、特にプロトンポンプ阻害剤（PPI）と抗精神病薬も、ディスバイオージスの重大な原因因子として特定された [95]. したがって、微生物叢に影響を与えるメカニズムには、直接的な殺菌・静菌作用（抗生物質、オランザピンなどの抗精神病薬）、胃内pHの上昇、PPIやその他の抗潰瘍薬などの消化管消化の阻害が含まれる [96], 腸の血流の減少（非ステロイド性抗炎症薬（NSAID））、通過時間の変化（オピオイド、スタチン）、または炎症の修飾（抗精神病薬、スタチン、オピオイド、NSAID）[95] （表（Table33）。

表3
表3
薬剤が微生物叢の組成に及ぼす影響
I) 抗生物質 一般に、腸内細菌叢およびその代謝物の変化が全身に影響を及ぼし、特に生後1年までの幼少期に発生した場合 [111]、アトピー性皮膚炎の重症度や喘息への感受性を決定することがよく知られている [54, 112]。このことは、抗生物質の混合物が肺のT調節細胞（Treg）の存在量を減少させ、ハウスダストマイト特異的喘息を支持したマウスモデルで実証された［100］。このように、抗生物質とアレルギーの臨床的リスク関連は、マウスではモデル化できるが、組み換え活性化遺伝子1欠損マウスではモデル化できず、抗生物質はむしろ適応免疫応答を損なったことが示唆された[98]。
抗生物質が妊娠中にすでに微生物叢の構成を決定し、次世代におけるアトピー、喘息などのリスク上昇につながることが確保されているにもかかわらず、抗生物質の使用は十分に規制され、文書化されていない[113]。小児科医がよく使う抗生物質のうち、特にアジスロマイシンは、アモキシシリンやコトリモキサゾールではなく、シンプソンの多様性指数を著しく変化させた[99]。ある集団ベースの研究では、喘息のリスクは妊娠中に適用された抗生物質のサイクルに依存し、ハザード比は1回の治療で1.15、3コース以上の治療で1.51に上昇することが明らかになった [114]。驚くべきことに、この研究では、出産9ヶ月前から出産9ヶ月後までの抗生物質の使用は、喘息を発症する子孫のリスクを同じだけ上昇させた。子孫のアレルギーリスクへの影響は、妊娠中の母親が第3期に抗生物質を使用した場合に最も強かった [115]。抗生物質の使用量が多い帝王切開分娩が増加傾向にあり、その際の微生物相の大幅な変化が報告されているため、このことは重要である [116]．出生後1週間の抗生物質の服用は、就学前までのアレルギー性鼻炎の発症リスクを1.75上昇させる [117] 。

抗生物質が気道マイクロバイオーム組成に及ぼす影響については、あまり知られていない。コントロール不良の喘息患者を対象とした最近の調査では、アジスロマイシンを1年間投与すると、プラセボ対照の喘息患者に比べ細菌の多様性が減少することが示された [118] 。特にHaemophilus influenzaeに対する選択的効果が観察されたが、MoraxellaやStreptococcusには見られなかったことから、治療効果の理由である可能性がある。同様に、COPD患者におけるアジスロマイシン治療は、α多様性を低下させたが、総細菌負荷は変化させなかった[119]。抗生物質による肺のマイクロバイオームの変化と喘息リスクとの関連性については、さらなる研究が必要である。それでも、乳児期の抗生物質の使用は、小児喘息の少なくとも2倍のリスクと相関している [120-122] 。したがって、国際的なガイドラインは、喘息における抗生物質の使用を支持していない [123] が、喘息の増悪においてはいくつかの例外がある [124] 。

II) 副腎皮質ステロイド 気道の炎症を制御するために喘息で使用することが推奨されているもうひとつの薬物は、副腎皮質ステロイドである。より重度の気道閉塞を示す患者や、より高用量の吸入または経口コルチコステロイドを必要とする患者は、コントロールの良い喘息患者と比較して、より高い病原性種を有するようである[125]。以前の研究では、軽度から中等度の喘息を持つ成人の気管支上皮ブラッシングにおけるプロテオバクテリアが、コルチコステロイド治療後に増加することが報告された [14, 33]。これらの知見は、他の研究でも裏付けられ、コルチコステロイド反応性喘息患者の気管支微生物叢がコルチコステロイドによって変化し、喘息と関連する種Neisseria、Moraxella、Haemophilusが濃縮することが示された [50]．特に、Haemophilusはコルチコイド抵抗性の付与に関与していた [34]。したがって、コルチコステロイドは、潜在的に病原性のある細菌株のコロニー形成を促進することによって肺のマイクロバイオームを変化させ、それによってコルチコステロイドの無応答性に寄与している可能性があると思われる。
抗潰瘍薬 抗潰瘍薬には、各種制酸剤、スクラルファート、H2受容体拮抗薬（H2RA）、そして特にプロトンポンプ阻害薬（PPI）などがある。） これらはすべて、胃酸の減少を介して作用し、消化管消化および膵酵素の放出を阻害し、食物アレルゲンに対するアレルギー反応の閾値を低下させる [126] 。マウスモデルでは、PPI治療後のアナフィラキシー反応のリスクは、微生物叢の構成に依存していた[109]。
ヒトでは、胃酸抑制の現象は、胃バイパス手術に匹敵し [127]、食事性化合物に対するアレルギーも支持される [128]。70組の一卵性双生児のペア解析では、PPI摂取により重度のディスバイオーシスが発生した[101]。より重要なことは、PPIや他の抗潰瘍剤は、自然免疫細胞や適応免疫細胞を介してTh2への免疫バイアスを生じさせることである [129]。20歳の被験者では、PPIはその後の抗アレルギー薬の必要性のリスクを2倍にし、60歳以上の患者では、そのリスクはさらに5倍になる [129]。

PPIによる短期間の治療、例えば20mgのエソメプラゾールを1日1回4週間投与した場合 [102] 、微生物叢の構成が大きく変化し、多様性が低下して連鎖球菌が多くなり、乳酸菌が減り、ファーミキューテスとバクテロイデスの割合に影響が出ることが研究により示されている。この変化は、口腔、食道、胃、腸の微生物叢に影響を与え、特に長期間の使用により、Clostridium difficile感染症のリスクを高める [103] [104, 108] 。PPIは乳幼児の胃食道逆流症（GERD）にも使用されるため、その後の腸内細菌叢の異常が検討されている [105, 107] （表（Table33））。

抗潰瘍剤は、様々なメカニズムで腸内細菌叢の異常を引き起こし、抗生物質との相乗効果で、その後のアレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、喘息のリスクを高めることが、生後6ヶ月間に7.6％にH2RA、1.7％にPPI、16.6％に抗生物質を処方された子供たち、792130人のレトロスコホート研究により明らかにされている[122]。

III) Abx後の微生物相の再構成 無菌（GF）マウスと抗生物質投与マウスを用いた研究により、食物抗原だけではTh2反応とIgE形成を促進し、濾胞ヘルパー細胞が重要な役割を果たすことが示された[130]。逆に、著者らは、健康な微生物相をうまく再確立することで、このTh2免疫の偏りを逆に制御できることを示した。これに伴い、「健康なマイクロバイオーム」、特にバクテロイデス目ではなくクロストリジアルス目を移植することで、マウスとヒトの研究で食物アレルギーに対する保護がもたらされた [131]。
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスの応用は、特に抗生物質治療の後に実施され、受け入れられているが、その有益な特性はアレルギー [132] とアトピー性皮膚炎 [133] においてのみ認識され始めている。それとは別に、糞便微生物叢移植（FMT）も抗生物質を長期間使用した環境で試みられた。嚢胞性線維症では、アザチオプリンなどの多様な抗生物質が長期的に使用されており、ディスバイオシスとClostridium difficile感染のリスクが高いため、補完的なアプローチとしてFMTが最近試みられている[134]。しかし、袋体炎では、FMTは低い有効性を示し、おそらくドナーの生着率が低いことが原因である [135]。

一般に、持続的なコロニー形成の達成は、腸内細菌叢の再構成における大きなハードルであるが、最近では特定のプロバイオティクス菌株によって解決される可能性がある。帝王切開児は，通常，抗生物質による治療を受けており，健康な腸内細菌叢の発達が損なわれる危険性がある[116]．抗生物質で治療された赤ちゃんにプロバイオティクス混合物を与えたところ、ビフィズス菌の増加、プロテオバクテリアとクロストリジアの減少が、天然のプレバイオティクスに似た母乳を与えた赤ちゃんにのみ観察された[136]。これらの研究は、近い将来、再コロニー化が達成されることを期待させるものである。

様々な薬剤が微生物叢の健全な構成を損ない、免疫のTh2への偏向やアレルギーや喘息などの疾病のリスクをもたらす。他の薬剤の他に、抗生物質や抗潰瘍剤、特にPPIは、シャノンの多様性指数を減少させる。抗生物質は直接的に抗菌作用を発揮するが、PPIは生理的な胃の殺菌機能をノックアウトしてしまう。妊娠中、周産期、高齢期は、抗生物質や抗潰瘍剤の処方が増える重要な時期である。したがって、(1)これらの薬剤の使用は慎重に検討し、正確な適応に限定すべきである。(2)プロバイオティクスや微量栄養素など、薬剤によるディスバイオシス後の微生物叢を再構成する方法の開発が急務であると考えられる。

喘息予防
I) プロバイオティクス 世界保健機関（WHO）の2001年によると、プロバイオティクスは、適切な量を投与すると宿主に健康上の利益を与える生きた微生物と定義されている[137]。喘息の予防や治療におけるその効果は、現時点では絶対的に明らかではないが、6つのデータベースにおけるRCTの最近のメタアナリシスでは、Lactobacillus rhamnosus（LGG）の投与が喘息の予防を促進することが長期追跡調査において示されている[138]。
プロバイオティクスに用いられる細菌は、主に乳酸菌（ファーミキューテス門、ラクトバチルス目、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属、腸球菌属）、放線菌（ビフィドバクテリア目、ビフィドバクテリウム属）、および非病原性大腸菌（［139］でレビュー）に属しています。これらの細菌は、例えば、腸管バリアー（腸管粘膜の構造／機能）の成熟や寛容性樹状細胞の発達に直接作用し、後に腸管局所だけでなく全身の免疫反応に影響を与えるなど、多くの好影響を及ぼす（[140]に総説あり）。したがって、プロバイオティクスを使用してアレルギーや喘息におけるマイクロバイオーム異常に対抗することは価値があると思われる [141]。

しかし、細菌の産物もまた有益である可能性がある。例えば、消化管で産生される短鎖脂肪酸は、DC前駆細胞を調節することによってアレルギー性気道炎症を抑制する。特に、酪酸は強力な効果を持ち、プロピオン酸とともに寛容なDCを誘導し、Tregを増強することができる[142]。

喘息動物モデルにおけるいくつかの有望な研究の中で、Wuらは、オバルブミン（OVA）喘息マウスモデルにおいてLGGの効果をテストした[143]。感作の前または後にLGGを2週間経口投与した動物は、Th1-およびTreg-サイトカインが上昇した一方で、気道抵抗、炎症細胞数、および肺のTh2-サイトカインの減少を示しました。著者らは、経口プロバイオティクスは、他の臨床アレルギー/喘息治療の追加または補足療法となる可能性があると結論づけた。他のマウスモデルにおいて、L. reuteriの補給は脾臓細胞におけるTregを増加させ [144] 、気道好酸球増加、局所サイトカイン反応、メタコリンに対する過敏性など喘息反応の主要な特性を減衰させた [145] 。興味深いことに、生きた細菌のみがこれらの結果を引き起こすことができた。

プロバイオティクスの最適な適用時期に関して、BALB/c マウスモデルで LGG を周産期に胃内投与したところ、母親の胃内コロニー形成が見られた。子孫は、脾臓細胞におけるTNF-α、IFN-γ、IL-5、およびIL-1の発現の減少、および肺におけるアレルギー性気道および気管支周囲の炎症の減少を示した [146]．最近のOVA誘発喘息マウスモデルにおいて、ラクトバチリ・カゼイ／ラクティス／アシドフィルスにビフィズス菌を加えたプロバイオティクスを周産期に内服させると、アレルギー性気道疾患が減少した[147]。腸内細菌叢では、新生児期にプロバイオティクスを適用した場合、BALFにおけるCD4+ Treg-cell数の増加および糞便酪酸の増加を伴って、FirmicutesおよびActinobacteriaの増加が現れたが、成獣に適用した場合は、偽処置マウスと比較してActinobacteriaのみが有意に高いことが判明した。また、この論文では、T細胞の効果だけでなく機会の窓が新生児期に最も顕著に現れることを移植実験で証明した。したがって、プロバイオティクスのBifidobacterium lactisまたはLactobacillus rhamnosus LGGを新生児マウスに経口投与すると、喘息表現型のすべての側面が抑制された［148］。

これらの動物実験からヒトのシステムに熱心に取り組んで、生後6ヶ月のハイリスク児にプロバイオティクスを適用しても、5歳時点での喘息発生率に有意差は見られなかったが、対照群の喘息罹患率17.4％に対してLGG処置児では9.7％となる傾向が見られた[149]。

アトピー性喘息を持つ4歳から10歳の小児にプロバイオティクス（Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus）（トリラック）を12週間経口投与すると［150］、プラセボ投与児に比べ肺機能が著しく向上、喘息悪化のエピソードも少なく、気管支拡張薬使用量も少なかったと報告されています。PBMCでは、単球上のHLA-DRの発現がトリラック群で統計的に有意に増加し、CD8CD45RA+リンパ球の減少が観察された。

最後に、Huangらは、Lactobacillus paracasei（LP）、Lactobacillus fermentum（LF）、またはそれらの組み合わせを6歳から18歳の喘息児にカプセルとして3ヶ月間投与したところ、喘息重症度の低下、喘息制御の改善、ピーク呼気流量の増加、IgEレベルの減少が認められたことを示した [151]．両株の組み合わせが最も効果的であったようです。

喘息およびアレルギー性鼻炎の小児を対象とした8週間の無作為化試験で、Lactobacilllus gasseriの投与により、肺機能の改善とともに症状の有意な減少が認められた [152]。

2013年に行われたヒトの研究のメタアナリシスでは、プロバイオティクスを出生前に投与したり、幼少期に投与したりすると、子どものアトピー感作のリスクを減らし、総IgE値を低下させるとまとめていますが、異なる研究セットアップから、喘息・風しんのリスクは減少しないかもしれないと結論づけられています[153]。また、データベースレビューでは、プロバイオティクスが喘息の予防［154］や治療よりもむしろ湿疹やアレルギー性鼻炎に有効であるという現在のエビデンスがはるかに強いと結論付けている［132, 155, 156］。これとは対照的に、特定の菌株の適用についてサブグループも評価した最近のメタアナリシスでは、出生後の時期に明示的にLGGを補充することが喘息予防に有益である可能性が示唆されている[138]。現時点では、これまでの研究が「適切なプロバイオティクス、適切な用量、適切なタイミングまたは期間および／または集団を用いていない」可能性があるため、プロバイオティクスによる喘息／喘鳴予防が有効であるかどうかについてさらなる研究が必要であると、国際保健機関およびアレルギー団体のガイドラインで述べられている［157, 158］。また、地理的、文化的、栄養的な習慣も大きく異なる可能性がある。したがって、プロバイオティクスによる喘息の予防と治療に関する明確な推奨を開発するためには、さらなる研究が必要であり、特定のプロバイオティクス菌株またはそのカクテルに慎重に焦点を当て、より長いフォローアップで結果を評価する必要がある [158]。

II）細菌溶解物 呼吸器感染症（RTI）は、幼児に非常に頻繁に発生し、再発性の喘息や喘息を発症する前提条件となることがある。RTIを予防するためのワクチン戦略に次いで、細菌性呼吸器病原体に由来する非特異的な免疫調節剤の使用が注目されている[159]。プロバイオティクスとは対照的に，細菌溶解液は一過性の効果しかなく，生きてはいない．
このような細菌溶解物の組成には、後年、喘息や喘鳴を再発しやすい小児のdysbiotic microbiotaに存在することが報告されている種、特にHaemophilus influence、Moraxella catarrhalis、Streptococcus pneumoniaeが含まれている [31]．最近発表されたレトロスペクティブな研究では、呼吸器感染症を再発したことのある6歳児までの200名に、8種21株の呼吸器病原体の細菌をアルカリ溶解するOM-85（Broncho-Vaxom®）を2年間経口投与しました[160]。この治療により、RTI、喘鳴エピソード、抗生物質の摂取が有意に減少し、RTIを再発する小児における新たな感染エピソードが減少しました。この化合物の重要なメカニズムの1つは、腸と肺のつながり、前述の腸肺軸に起因している可能性があります。Navarroたちは、アレルギー性気道疾患モデルマウスにおいて、経口投与したOM-85が腸管DCを活性化し、肺へのTreg細胞の輸送を誘導することを報告した[161]。臨床的な有効性は、OM-85の投与がRTIを緩和し、再発性喘息を持つ子供の喘息増悪を減少させることができたといういくつかの研究で示された[162, 163]。同様に、アレルギー性喘息を持つ6歳から16歳の小児に多価機械的細菌溶解錠（PMBL®）を舌下経路で投与すると、喘息増悪の有意な減少につながった[164]。このように，細菌化合物は，RTIを減少させるようであり，腸で誘導されるが，肺の炎症および過反応の減少で明らかになりうる免疫調節機構を介して喘息に影響を与える可能性がある．しかしながら、このような細菌溶解液の気道常在微生物への影響、特に小児期の初期については、まだ詳細に調査する必要がある [165] 。

結論
気道のマイクロバイオームが喘息の発症に大きな役割を果たしていることを示す証拠が増えてきている．小児期には、多様性の高い非病原性細菌群集の確立が重要と思われるが、同時にこれは、小児における喘息の発症を予防しうる上気道マイクロバイオータおよび免疫系を操作する、いわゆる機会の窓であるとも考えられる。気道マイクロバイオーム異常は、成人における喘息の発症と重症化に寄与している。肺や腸の微生物組成は、いくつかの環境要因に影響されることがあります。アレルゲン、汚染、ウイルス感染、抗生物質やPPIの使用などの環境ストレス因子は、細菌性ディスバイオーシスを引き起こし、喘息を促進する可能性があります。一方、多様な細菌成分だけでなく、農場環境におけるタンパク質への曝露は、喘息の発症を予防する可能性がある。プロバイオティクス、糞便微生物叢移植、細菌溶解液などによって、マイクロバイオーム異常症を抑制し、健康なマイクロバイオームを回復させるための予防・治療法は、今のところ臨床の現場に届いていない。したがって、喘息発症、特に肺における微生物組成の影響を探り、その後、気道疾患を予防できる治療レジメンを洗練させるために、さらなるメカニズム研究が必要である。

資金提供について
ウィーン獣医科大学からオープンアクセス資金を提供された。この研究は、オーストリア科学基金FWFのSFB F4606-B28助成金によって支援された。

倫理規範の遵守
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言する。

脚注
出版社からのコメント

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記事情報
Semin Immunopathol. 2020; 42(1): 75-93.
オンライン公開 2020 Feb 18. doi: 10.1007/s00281-019-00775-y
PMCID: PMC7066092
PMID: 32072252
Karin Hufnagl,1 Isabella Pali-Schöll,1 Franziska Roth-Walter,1 and Erika Jensen-Jarolimcorresponding author1,2（カリン・ハフナグル、1イザベラ・パリ・シェル、1フランツィスカ・ロート・ヴァルター、1エリカ・イェンセン・ヤロリム
1ウィーン医科大学・ウィーン獣医科大学・大学間メッサーリ研究所（オーストリア・ウィーン
2ウィーン医科大学病態生理学・アレルギー研究所病態生理学・感染学・免疫学センター、Währinger G. 18-20, 1090 Vienna, Austria
Erika Jensen-Jarolim, Email: ta.ca.neiwinudem@miloraj-nesnej.akire.
corresponding authorCorresponding author.
本稿は、「喘息」特集号への寄稿である。Novel developments from bench to bedside - ゲストエディター：Bianca Schaub
Received 2019 Jul 12; Accepted 2019 Dec 15.
著作権 © The Author(s) 2020
オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスのもとで許諾されており、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可しています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許諾を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
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