うつ病と腸脳軸におけるエピジェネティクス。分子的クロストーク
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Front. Aging Neurosci., 13 December 2022
Sec. 脳の老化の細胞・分子機構
https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.1048333
うつ病と腸脳軸におけるエピジェネティクス。分子的クロストーク
Nusrat Begum1、Aniket Mandhare1、Kamatham Pushpa Tryphena1、Saurabh Srivastava2*、Mohd Farooq Shaikh3*、Shashi Bala Singh1およびDharmendra Kumar Khatri1*。
1国立薬学教育研究所の薬理学・毒性学部門、細胞・分子神経科学研究室、ハイデラバード、テランガナ州、インド
2国立薬学教育研究所の薬剤学部門、ハイデラバード、テランガナ州、インド
3マレーシアMonash大学Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences, Bandar Sunway, Selangor, Malaysiaの神経薬理学研究室
腸脳軸は、腸と脳の間のダイナミックで複雑な双方向のコミュニケーションネットワークである。微生物叢-腸-脳軸の変化は、様々な代謝性疾患、神経変性疾患、神経精神疾患の発症に関与している。臨床的および前臨床的な知見によると、腸内細菌叢は腸脳軸の重要な制御因子であるとされている。腸内細胞や腸管神経系との相互作用に加え、腸内細菌は代謝経路や神経内分泌経路を通じて中枢神経系を修飾することが分かっています。腸内細菌の代謝産物は、DNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNA関連遺伝子サイレンシングを通じたエピジェネティックな変化を誘発することで、多くの疾患を調節することができます。短鎖脂肪酸、特に酪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤としてよく知られています。同様に、葉酸、コリン、トリメチルアミン-N-オキシドなどの他の微生物代謝物も、エピジェネティクス機構を制御しています。さらに、様々な研究により、うつ病の病態生理におけるマイクロバイオーム異常とエピジェネティクスの潜在的役割が明らかにされている。そこで、本総説では、エピジェネティクス制御における腸内細菌叢の役割、うつ病における宿主のエピジェネティクス修飾と腸内細菌叢の因果関係、うつ病の診断・予防・治療のターゲットとしてのマイクロバイオームとエピジェネティクスを提案した。
はじめに
マイクロバイオータ研究は過去20年間で劇的に進歩し、これらの微小な住人がいかに私たちの日常生活に様々な影響を及ぼしているかが明らかになりつつある。微生物叢は、人間の健康や病気を決定し、宿主の生理機能を制御する上で重要な役割を担っています。ヒトマイクロバイオームプロジェクト、ヒト腸管のメタゲノミクス、国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアムなどのいくつかの国際プロジェクトにより、腸内マイクロバイオーム、口腔マイクロバイオーム、膣マイクロバイオーム、皮膚マイクロバイオーム、胎盤マイクロバイオームなど様々なマイクロバイオームを含むヒトのマイクロバイオータの特性評価が行われています（Bäckhed et al.2012; Huttenhower et al.2012). 腸内細菌叢には、グラム陰性菌のバクテロイデーテスとグラム陽性菌のファーミキューテスの2つの細菌門が存在し、アクチノバクテリア、フソバクテリア、Verrucomicrobiaは比較的少なく、個人差が大きい (Arumugam et al., 2011; Bäckhed et al., 2012)。膣マイクロバイオームは200を超える門からなり、そのうちFirmicutes、Bacteroides、Actinobacteria、Fusobacteriaが優勢な門である（Romero et al.、2014）。乳酸菌は、乳酸と過酸化水素の分泌によって膣のpHを酸性に保つのに大きな役割を果たしており、これがうまくいかないと膣内細菌叢の生態的障害である細菌性膣炎になります（Keyon et al.、2013年）。口腔内マイクロバイオームは、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、古細菌で構成されています。300以上の属にまたがる20以上の細菌門が含まれます（Zhou et al.、2013；Jiang et al.、2014）。皮膚マイクロバイオームは、宿主にとって無害または有益な100以上の微生物系統からなり、その存在量と多様性は人種、肌の色、地理的位置によって異なる（Rosenthalら、2011年；Ladizinskiら、2014年）。胎盤マイクロバイオームは、Firmicutes門、Proteobacteria門、Bacteroidetes門、Fusobacteria門に由来する非病原性の常在菌で構成されている（Aagaardら、2014年）。胎盤微生物叢の集団は、早産（グラム陰性Burkholderia）と正常分娩（グラム陽性Paenibacillus）で異なる（Groer et al.、2014）。
様々な環境要因が腸内細菌叢の組成に影響を与える。それらは、社会経済、化学、建築環境などのマクロ環境因子と、喫煙、アルコール消費、食習慣などのミクロ環境因子を含む（Ahn and Hayes, 2021）。多くの研究が、ヒ素、トリクロカルバン、トリクロサンなどの化学物質が腸内細菌叢によって代謝されると、今度は腸内細菌の異常を引き起こすという証拠を示しています（Rookら、2014年、Halden、2016年）。腸内細菌叢と建築環境（人間によって建設されたインフラ）の間の関連は、新たな仮説であり、まださらに調査されていない（Ahn and Hayes, 2021）。いくつかの国で行われた研究で証明されているように、低い社会経済的地位、心理社会的ストレス、座りっぱなしのライフスタイルも腸内細菌叢に影響を与えます（Lin et al.、2013）。同様に、喫煙者は腸内細菌叢の多様性が低下していることが研究で明らかにされています。研究は、Phyla Proteobacteria、BacteroidetesおよびClostridium、Bacteroides、Prevotella属が増加し、Actinobacteria、Firmicutes phylaが減少したことを示しています（Savin et al.、2018年）。慢性的なアルコール摂取は、腸内細菌叢を変化させ、Bacteroidetesの減少とProteobacteriaの増加をもたらすことが判明しました（Mutluら、2012年）。最後に、高脂肪、砂糖、タンパク質、食物繊維の摂取などの食習慣も、腸内細菌叢の構成に影響を及ぼします。高繊維食は、微生物叢の増殖を促進し、多様性を増加させることによって、腸内細菌叢に有益な効果をもたらすことが証明されました（Donohoeら、2014年）。アフリカで行われた研究では、抗生物質と屋内調理用火災にさらされた子どもは、腸内細菌叢の多様性が低下し、ディスバイオーシスが見られた（Nel Van Zyl et al.、2021）。食品添加物、有機農薬、重金属も腸内細菌叢の異常を引き起こす（Jin et al.） 最近の研究では、消化と栄養摂取、代謝、組織形成、免疫など、平均的な腸の成長と機能における微生物叢の役割が強調されています（Hooper et al.） さらに、微生物叢の組成または存在量の変化は、炎症性腸疾患（IBD）のような局所疾患を含むいくつかの慢性的なヒトの病気と関連している（Nagao-Kitamoto et al, 2016）、肥満や糖尿病のような代謝性疾患（Napolitano and Covasa, 2020）、がん（Vivarelli et al., 2019）、自閉症（Iglesias-vázquez et al., 2020）、統合失調症（Szeligowski et al., 2020）または鬱（Liu et al., 2021）といった神経精神障害（図1）などがあります。
図1
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図1 （A）遺伝学／エピジェネティクス、薬剤、出産形態、授乳、喫煙、身体運動、環境など、マイクロバイオータ腸脳軸に影響を及ぼす代表的な例。(B）神経変性疾患、がん、IBD、うつ病、肥満、痛み、てんかんなど、腸脳軸異常の影響を受けることが知られている様々な疾患。(C）腸と脳の間の双方向コミュニケーション機構。
うつ病は、世界の疾病負担ランキングで2位にランクインしています（Smith, 2014）。その遺伝率はわずか37％（Sullivanら、2000年）で、他の精神疾患、例えば70～80％を占める統合失調症や双極性障害に比べてはるかに少ない（Kendler、1983年）。これまでの研究で、一卵性双生児におけるうつ病の変動率は約50％であることが明らかにされており、うつ病の発症には遺伝以外の様々な要因が関与していることが示唆されています（Fraga et al.、2005）。ヒトのゲノムワイド関連研究による遺伝子座の同定は、再現性のある結果を得ることができなかった（Bosker et al.） うつ病のレジリエンスや感受性に関わる要因としては、変動浸透性、遺伝的差異、環境要因などがある（Sun et al.、2013）。ライフスタイル、食事、身体運動、ストレスなどの環境因子は、腸内細菌叢の構成やエピジェネティックな変化に影響を与える可能性があります。様々な研究により、腸内細菌叢が産生する代謝物が、DNAメチル化（Kovachevaら、2007；Kokら、2015）、ヒストン修飾（Solimanら、2011；Krautkramerら、2016；Wangら、2019）、または非コードRNA関連サイレンシングなどのエピジェネティック機構を修飾することによりエピジェネティックレギュレーターとして作用するという知見が得られています（Liangら、2015；Paulら、2015；Virtueら、2019）。多大な研究にもかかわらず、エピジェネティックなメカニズムがうつ病にどのように寄与しているかについての知識には、まだ大きなギャップがあります。うつ病の病態メカニズムの理解は、エピジェネティクス、腸内マイクロバイオーム、およびそれらの抗うつ作用の間の多因子相互作用に関する知識のギャップを埋めることで進み、それはまた、より洗練された薬理学的アプローチの開発に役立つと思われる。そこで、本総説では、腸内細菌叢とエピジェネティクスとの関連を明らかにし、うつ病の診断・治療のターゲットになりうるものとして提案することを試みている。
腸脳軸（Gut-Brain Axis
腸脳軸（GBA）は、腸内細菌叢と脳の間の複雑な双方向ネットワークである（Iannone et al.、2019）。いくつかの免疫学的、内分泌学的、神経学的メディエーターで構成されています。腸内細菌叢は、腸内に存在するすべての微生物株の集合体である。マイクロバイオータの発達は宿主特異的であり、生後3年で完全に発達する。微生物叢の構成は個人によって異なり、一般に環境因子、送達形態、食物摂取、および病状に基づいている（Burokas et al.） 腸内細菌叢、中枢神経系（CNS）、腸管神経系（ENS）はGBAを媒介する（Ambrosiniら、2019）。腸内細菌叢の75％以上は、BacteroidetesとFirmicutesの種から構成されています。腸内の細菌株に応じて、この微生物叢は、記憶の変化、ストレス反応の増加、不安様行動など、様々な脳機能を調節することができる（Evrensel et al.） 腸内細菌叢の構成は個人によって異なる。一般的な腸内細菌叢のバランスの変化は、短鎖脂肪酸（SCFA）、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの細菌の発酵産物の生産に影響を与え、これらはCNS機能に必須の役割を果たし、腸の適応反応を調節する（de Vadderら、2014年）。
微生物叢の生理および疾患への影響は、無菌（すべての微生物を含まない；帝王切開で入手し、無菌アイソレーターで飼育）マウスおよび特定病原体フリー（SPF）（マウスの健康および研究成果を変えることができる特定の疾患を引き起こす病原体を含まない）マウスを利用することにより明確に理解することができる。ジャームフリー（GF）マウスを用いた実験では、視床下部下垂体副腎（HPA）軸の発達に腸内細菌叢が必要であることが示されました。GFマウスは、正常マウスやSPFマウスと比較して、ストレス状態にさらされると副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびコルチコステロンのレベルが上昇することが示されました。また、GFマウスでは、SPFマウスと比較して、脳の皮質および視床下部領域におけるBDNFの発現レベルが低下していることが研究で示された（Sudo et al.、2004）。
腸内細菌叢の構成
ヒトの消化管には、細菌、ウイルス、酵母を含む100兆種類の微生物が存在します（Shi et al., 2017; Rinninella et al., 2019）。腸内細菌叢には1,000～1,500種近くの細菌が含まれていますが、どの個体にも存在するのは160種程度です（Shi et al., 2017; Rowland et al.、2018）。このことは、2人の個人間の微生物叢が異なることを示している（Shi et al.、2017）。腸内細菌の支配的な系統は、Actinobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Fusobacteria、Proteobacteria、およびVerrucomicrobiaである。ファーミキューテス類とバクテロイデテス類は腸内細菌叢の90％を占めている。FirmicutesのうちLactobacillus、Bacillus、Clostridium、Enterococcus、Ruminococcusが95％を占め、BacteroidetesのうちBacteroidesとPrevotellaが優勢である（Rinninella et al.、2019）。当初、微生物叢のコロニー形成は分娩時および出生後に行われると考えられていた。しかし、蛍光in situハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応などのいくつかの分子技術の出現により、胎児は臍帯血、羊水、胎盤、胎膜を通して病原性細菌だけでなく常在菌にも出会うことが明らかになりました（Stinson et al.、2016年）。この出会いが胎児の消化管の発達に必要であることは、GF動物モデルの使用により実証されている（Chowdhury et al, 2007; Le Hurou-Luron et al, 2010）。いくつかの研究では、胎盤、メコニウム、羊水からそれぞれ大腸菌、腸球菌のような成人の消化管の細菌が見つかっていた（DiGiulio et al.、2008；Aagaard et al.、2014）。プロテオバクテリアは羊水で優勢に見つかった（Doyleら、2017）。妊娠期間も新生児の腸内細菌叢の構成に影響する。早産児の腸内では、クロストリジウム属菌、大腸菌、腸球菌、連鎖球菌、ブドウ球菌、クレブシエラが優勢に認められた。母体の健康、食習慣、抗生物質の摂取などは、胎児の腸内細菌叢の構成に影響を与えます（Hillら、2017）。しかし、いくつかの他の研究の結果は、その反対を証明しています（Kimら、2009；Boroら、2014）。したがって、出生前の腸内細菌叢のコロニー形成と組成について結論づけるのはまだ疑問です。今後、適切な実験デザインと高度な分析技術を組み合わせたより多くの研究が、この論争に関する明確な洞察を与えてくれるかもしれません。Gosalbesら（2013）によると、2種類のメコニウム微生物叢が存在し、多様性の低いEnterobacteriaceae優勢な微生物叢と多様性の高いFirmicutes優勢な微生物叢がある（田中と中山、2017）。出生時から分娩や授乳中に広範なコロニー形成が始まる。妊娠年齢、分娩様式、授乳方法、衛生状態、抗生物質治療などは、乳児の腸のコロニー形成に影響を与える要因である。新生児の腸内細菌叢は多様性に乏しい。新生児の腸内細菌叢では、プロテオバクテリアとアクチノバクテリアが主要な菌相である。初期には通性嫌気性菌が定着し、厳密な嫌気性菌の定着に道を開いている。母乳は、連鎖球菌とブドウ球菌を含む微生物叢のもう一つの主要な供給源である（Rodríguez et al.、2015）。母乳栄養児の腸内細菌叢は、ヒトミルクオリゴ糖（HMO）に生息するビフィドバクテリウム種がより多く含まれています。離乳後、固形食を開始すると腸の多様性は増加する（Rodríguez et al., 2015; Milani et al., 2017）。バクテロイデーテスとファーミキューテス（クロストリジウム）は、固形食導入後の腸内細菌叢で優勢な複合糖質の分解を助ける（Derrien et al.、2019）。また、子どもの口腔内細菌も腸にコロニーを形成します（Rodríguez et al.、2015）。微生物叢の多様性は年齢とともに進行する（Rodríguez et al., 2015; Rinninella et al., 2019）。当初、子どもが3歳になると、腸内細菌叢の組成と多様性は大人のものと同じになると考えられていた（Cresci and Bawden, 2015; Rinninella et al., 2019）。しかし、多くの研究が、腸内細菌叢の組成は3歳以降も発達し続けることを示唆しています（Derrien et al., 2019）。ビフィドバクテリウムは、成人よりも小児の方が高いレベルで存在しています（Derrien et al.、2019）。年齢を重ねるまでほぼ一定に保たれる（Cresci and Bawden, 2015）。成人の腸内細菌叢は、ファーミキューテス、バクテロイデテス、およびアクチノバクテリアが優勢である。年齢が進むと、歯列の減少、唾液機能と消化の低下、腸管通過時間の変化により、微生物叢の構成が変化する（Cresci and Bawden, 2015）。70歳を過ぎると、ビフィドバクテリウムなどの嫌気性細菌が減少し、プロテオバクテリウムやクロストリジウムが増加することが確認されています（Rinninella et al.、2019年）。細菌以外では、Methanobrevibacter smithiiやMethanosphaera stadtmanaeのようなアーケアル目のメタン細菌も成人の腸内細菌叢に存在する（Derrien et al.，2019）。真菌細胞も腸内細菌叢に存在するが、細菌に比べると数は少ない。アスペルギルス属、トレメロマイセス属などの真菌は、成人よりも小児で優勢である（Derrien et al.、2019）。
腸内細菌叢の構成は個人間で異なり、腸型、肥満度、ライフスタイル、民族性、食文化習慣、運動頻度（Rinninella et al., 2019）、遺伝（Wu et al., 2011; Rodríguez et al., 2015; Shi et al., 2017）、ストレス、抗生物質の使用（Cresci and Bawden, 2015）、地理（Derrien et al., 2019）などの要素に依存する。エンタータイプとは、個人の腸内細菌叢を特徴づける細菌の特定のクラスターです。バクテロイデスが支配的なクラスターである腸型I、腸型IIのプレボテラ、腸型IIIのルミノコッカスの3つがあります。各腸型は、大腸内に存在する発酵性基質から特定の方法でエネルギーを生成し（Rinninellaら、2019）、長期的な食事パターンに密接に関連している（Wuら、2011）。高繊維食の摂取は、微生物の多様性と安定性の増加と関連している（Derrien et al.、2019）。
腸内細菌叢の代謝産物
宿主と腸内細菌叢の間には、相互に有益な共生関係があります（Shi et al.、2017）。マイクロバイオータのゲノムを集めたマイクロバイオームには、ヒトゲノムではコード化されていないさまざまな種類のタンパク質をコード化する遺伝子が潜んでいます（Kho and Lal, 2018）。腸内細菌は、食物の消化、栄養素の吸収、およびSCFA、脂質、ビタミン、胆汁酸、分岐鎖アミノ酸、トリプトファン、インドール誘導体などの代謝産物の生産に不可欠な役割を果たします（Rinninellaら、2019；Agusら、2021；Table 1）。また、腸内細菌叢は、腸管上皮の完全性を維持し、腸内の細菌の侵入と病原性コロニー形成を防止します（Rinninella et al.、2019）。
表1
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表1. 腸内細菌叢が産生する主な代謝産物。
短鎖脂肪酸（たんしゃしぼうさん
短鎖脂肪酸は、腸内細菌叢が複雑で難消化性の炭水化物を発酵させ、炭素およびエネルギー源として大腸で生産されます (Hugenholtz et al., 2013)。微生物が炭水化物を加水分解すると、ピルビン酸（SCFAの主要な前駆体）がヘキソースとペントースの解糖系経路によって生成されます（Hugenholtz et al.） 酪酸とプロピオン酸の生産経路は基質特異的で、より保存されているのに対し、酢酸の生産経路は様々な細菌クラスの間で一般的に広がっている（Morrison and Preston, 2016）。BacteroidetesとNegativicutesはコハク酸経路を用いるが、Lachnospiraceaeはプロピオン酸産生にプロパンジオール経路を用いる（Louis and Flint, 2017）。酪酸産生は、酵素酪酸キナーゼ（Coprococcus comes、Coprococcus eutactus）、ブチリルcoA-酢酸coA転移酵素（Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Eubacterium hallii）によって行われる（Venegas et al.、2019）．酢酸、酪酸、プロピオン酸は、総SCFAにおいてそれぞれ60、20、20％寄与する（Cummingsら、1987）。SCFAは、タイトジャンクションタンパクを調節することによって、腸管上皮の完全性を維持するのに不可欠です。また、遊離脂肪酸受容体2/3（FFAR2/3）を介してグルコースのホメオスタシスも維持する。酪酸と酢酸は脂質生成性であり、プロピオン酸は糖質生成性である。また、腸管ホルモン由来のシグナルにも関与している。脂肪分解と脂肪形成の減少は、循環中のSCFAsの増加によって見られる。また、神経細胞の活動や内臓反射を調節することにより、食欲の調節に不可欠な役割を担っています。SCFA、特に酪酸は、マクロファージにおける核因子カッパB（NF-kB）の活性化を抑制し、またヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を抑止することによって、免疫系と炎症の調節に重要な役割を果たす（Kohら、2016；MorrisonとPreston、2016）。SCFAはまた、CNSにおけるミクログリアの成熟と機能を制御します（Kohら、2016；KhoとLal、2018）。
ビタミン類
腸内細菌叢は、ビタミンの合成に重要な役割を担っています。彼らは、心血管疾患のリスクを低減するvitK2を合成しています。また、適切な神経機能に不可欠なビタミンB5、B12を生成します（Kho and Lal, 2018）。腸内細菌叢は、ビタミンB群、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、シアノコバラミンも合成します（Rowland et al.、2018年）。ビタミンB5とB12は、適切な神経機能のために必要です（Kho and Lal, 2018）。
二次的な胆汁酸
腸内細菌叢は、胆汁酸塩ヒドロラーゼを分泌し、吸収されなかった一次胆汁酸塩を二次胆汁酸塩に変換し、脱共役化することによって、胆汁酸塩の代謝にも重要な役割を担っている。そして、一部は再吸収され、残りは宿主から排泄される。これらの二次胆汁酸は、宿主のファルセノイドX核受容体（FXR）のリガンドとして作用し、抗菌作用を発揮する（Kho and Lal, 2018; Rowland et al, 2018）。
ポリフェノール類
腸内細菌叢は、果物や野菜に含まれるポリフェノールも、吸収されやすい単純な形に代謝します（Rowland et al.、2018）。トリプトファン誘導体やインドール誘導体も、腸内細菌叢によって産生されます（Kohら、2016；KhoとLal、2018；Caspaniら、2019）。腸内細菌叢は、ヨウ素、鉄、亜鉛、セレン、銅などのミネラルの吸収にも不可欠な役割を果たしている（Bargielら、2021年）。
コリンを含む食品から生成される代謝物であるトリメチル-N-オキシド（TMO）のようないくつかの代謝物は、心血管リスクと関連しています。同様に、ヒスチジン利用産物であるイミダゾールプロピオン酸は、インスリン抵抗性を高めることが分かっており、2型糖尿病と関連しています（Agus et al.、2021年）。
神経伝達物質（Neurotransmitters
微生物叢が神経系に影響を与え得る最も明白な方法は、宿主の神経伝達物質および／または関連経路を変化させることである。実際、さまざまな重要な神経伝達物質が腸内細菌叢によって産生され得ることが発見されている。興味深いことに、腸内細菌の中には、神経伝達物質やその前駆体の合成を促進する酵素を産生できる種もあります。さらに、一部の腸内細菌は、その代謝産物を介して腸内分泌細胞（EEC）と通信し、神経伝達物質の産生と放出を制御することができます（Yanoら、2015；Kaelbererら、2018, 2020）。最近、腸管EECの亜集団がグルタミン酸を合成し、それを使って迷走神経（VN）を通じて脳に素早く信号を送ることが発見された（Kaelberer et al.、2018年）。"ニューロポッド細胞 "は迷走神経とシナプスするEECで、小胞グルタミン酸トランスポーター1（VGLUT1）遺伝子を発現し、グルタミン酸を放出して腸の糖質からの感覚刺激をミリ秒で脳に伝達します（Frost et al.） 細菌の生存に重要な成長因子を見つけるために最近の研究で使用された共培養技術は、Ruminococcaceae科のグラム陽性ヒト腸内細菌がその成長のためにBacteroides fragilisを必要とすることを明らかにしました（Strandwitz et al.、2019年）。その後、B. fragilisが増殖因子として主にGABAを産生することが判明しました。さらに、この共培養系では、ビフィドバクテリウム、パラバクテロイデス、ユーバクテリウムも、GABAを合成していることが実証されました。GABAはBBBを通過できないので、腸内細菌が産生するGABAがVNやENSに局所的に作用している可能性がある。1900年代初頭、小麦ライ麦に付着したエルゴットの研究からアセチルコリン（Ach）が発見された。しかし、この神経化学物質の真の生産者はエルゴットではなくバチルス・アセチルコリニであることがわかったのは、ずっと後のことである（O'Donnell et al.、2020）。その後、枯草菌、L. plantarum、大腸菌、S. aureusなど、数多くの微生物がAchを産生することが発見された。Ach量は、大腸菌や黄色ブドウ球菌よりも枯草菌の方が顕著に高い（Koussoulas et al.、2018）。ブドウ球菌は、酵素であるブドウ球菌芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（SadA）により、前駆体のL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）を取り込み、ドーパミンに変換することにより、ヒト腸内でドーパミンを生産することが分かっています（Lukman et al.、2018年）。ヒトでは、ドーパミンの50％以上が腸で合成されます（Eisenhoferら、1997）。粘膜の血流、胃の分泌、運動は、GITのドーパミンとその受容体によって制御される（Vaughanら、2000；Al-Jahmanyら、2004）。ヒトの体内では、主に腸管上皮にある腸クロム親和細胞（ECC）がセロトニンの90%以上を合成している。細菌のキヌレニン産生経路は、腸内のECCが食事タンパク質由来のアミノ酸トリプトファンを基質としてセロトニンを産生する方法を制御しています（Bailey and Cryan、2017年）。腸内の芽胞形成細菌（主にクロストリジウム）は、大腸ECCにおける律速酵素トリプトファン水酸化酵素1（TPH1）の遺伝子発現を上昇させることにより、セロトニンの生合成を促すかもしれない（Yano et al.、2015年）。また、ブドウ球菌は、酵素SadAを用いて前駆体5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）をセロトニンに脱炭酸することにより、セロトニンを産生することが分かっている（Luqman et al.，2018）。微生物のコロニー形成がない場合（GFマウス）、神経伝達物質（GABA、セロトニン、Ach）およびその前駆体（トリプトファン、コリン）のレベルが糞便および血清中で変化することが多数の研究によって示されています（Yano et al.） 同様に、（抗生物質治療による）後天的な腸内細菌叢の剥奪も、腸と血液中の神経伝達物質とその前駆体のレベルに変化をもたらす（Gao et al.、2019）。腸内細菌の多様性の変動が、脳内の神経伝達物質受容体の発現にも影響を及ぼすことは興味深いことです（Sudo et al.）
腸脳軸の調節に影響を与える要因
プレバイオティクスとプロバイオティクス
プレバイオティクスは、細菌が利用する発酵性の成分で、共生細菌の増殖を促し、病原性細菌の増殖を抑えることで細菌の活動を調節する。これに対し、プロバイオティクスは微生物の生きた株である。一般に、プレバイオティクスは微生物叢に有益で消費されるもので、このプレバイオティクスはタマネギ、小麦、葉野菜にポリフェノールやオリゴ糖の形で含まれています。食物繊維、オリゴ糖、イヌリンなどのプレバイオティクスを多く含む食事は、微生物の組成や活性を大きく変化させる。プレバイオティクス療法としてのビムノガラクトオリゴ糖の摂取は、プラセボと比較して、健康なボランティアにおける唾液コルチゾール覚醒反応の減少、気分および行動の改善を示した（Schmidtら、2015）。
研究によって立証された数多くの利点が、プロバイオティクス食品およびサプリメントの定期的な消費に関連しており、炎症の軽減（Hiltonら、1997；Laiら、2019）、下痢および他の消化器系合併症の管理（Hiltonら、1997；Salazar-Lindoら、2004；Lahtinenら、2011；Aggarwalら、, 2014; Eskesen et al., 2015; Lai et al., 2019）、ならびに自己免疫疾患（Pham et al., 2008; Takada et al., 2017; Parker et al., 2018; Nishida et al., 2019; Ansari et al., 2020; Chao et al., 2020）、感情の不均衡から癌（Liu et al., 2011; Bajramagic et al., 2019; Sasidharan et al., 2019）までの広い範囲の他の状態であると同様に考えられる。乳酸菌、すなわちビフィドバクテリウムおよびラクトバチルス株は、現代のプロバイオティクス製品に使用される最も一般的な細菌種である（Spano et al.、2019年）。フェカリバクテリウム・プラウスニッツィーやアッカーマンシア・ムチニフィラなどの他の細菌種は、最近の研究で、プロバイオティクスとして使用すると、おそらくプラスの効果があることがわかっている（クマリら、2021年）。プロバイオティクス製品におけるそれらの使用も増加している（Saarela, 2019）。B. fragilisの経口補充は、自閉症スペクトラム障害の母体免疫活性化マウスモデルにおいて、腸の透過性と微生物組成を改善した（Hsiaoら、2013年）。同様に、ADのラットモデルにおいて、飲料水にプロバイオティクス（L. acidophilus, L. fermentum, B. lactis, and B. longum）を8週間補給すると、記憶と学習の改善が観察されました（Azm et al., 2018）。プロバイオティクスは、その臨床的利点の多くが徹底的なテストを受けているにもかかわらず、特に重度の障害の状況では、常に薬物の代替品と見なすことはできません。早期母子分離は、HPA軸の調節障害により海馬領域のCorticotropin-releasing hormone receptor 1（CRH R1）の発現を低下させる（Nemoto et al.、2015）。げっ歯類試験におけるLactobacillus rhamnosus GGのプロバイオティクス療法は、海馬領域のCRH R1の発現を有意に増加させ、HPA活性の回復を示した（McVey Neufeld et al.、2019年）。
出産について
母子感染とは、出産時の腸内細菌叢の生息のための最初で主要なアプローチです。経膣分娩児の糞便検査では、帝王切開児と比較して、Bifidobacterium adolescentis, B. catenulatum, B. longumなどのビフィドバクテリウム種の生息数が著しく増加しており、母親の腸と経膣分娩が腸内細菌叢の増殖と存在種を制御する重要な要因の1つであると考えられる（牧野ら, 2013）。乳児が成長するにつれ、微生物叢と乳酸菌種の異なる株の正常な成長に必要な十分な数のプレバイオティクスが授乳を通じて与えられます（Haarman and Knol, 2006）。
食事
食事の摂取量とライフスタイルは、腸内細菌叢の構成に大きく影響する。西洋食（Drasarら、1973；Reddyら、1975；Wuら、2011）、地中海食（Lopez-Legarreaら、2014；De Filippisら、2016）、ベジタリアン、ビーガン、グルテンフリー食など、数多くの人気のある食事は、腸内細菌叢を修正する能力について調査されてきた（Sanz、2010；Pisarelloら、2015；Bonderら、2016）。西洋の食事（高タンパク質/動物性脂肪）は、バクテロイデスおよび腸内細菌を増加させる一方で、ユーバクテリウムおよびビフィドバクテリウム属の多様性を減少させることが証明されている。 地中海の食事（高繊維および抗酸化物質、低赤肉、高一価不飽和脂肪）は、炎症を抑え、脂質プロファイルを改善し、肥満リスクを低減すると考えられる（Sandhu et al.、2017年）。微生物については、これらの形質がPrevotella、Bifidobacterium、Lactobacillusの増加、Clostridiumの減少と関連していた（Clemente-Postigoら、2012；Queipo-Ortuñoら、2012；Favaら、2013；Koloverouら、2016）。制限のない対照食と比較した場合、ビーガンおよびベジタリアン食は、バクテロイデスおよびビフィドバクテリウム属のレベルを劇的に減少させることが判明しました（Wuら、2016）。無制限食は、微生物の栄養摂取量を減らし、有益な微生物叢の人口を減少させます。代償機構として、微生物叢は糖タンパク質が豊富な保護粘膜バリアを消費し始め、これはさらにリーキーウォールとディスバイオティクス状態を引き起こし、炎症を開始することができます（Tabrizi et al.、2019年）。研究では、イヌリンまたはオリゴフルクトースが豊富な食事は、記憶、気分、認知の強化を改善する責任があることがわかりました（スミスら、2015年）。
肥満の場合
痩せ型と遺伝的肥満の（fa/fa）ラットおよび（ob/ob）マウスの間で代謝表現型の違いが観察されました（Turnbaughら、2006年；Waldramら、2009年；Palmnäsら、2020年）。また、Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteriaの存在量に差があることも特徴である(Turnbaugh and Gordon, 2009)。肥満者のカロリー制限により、ベースラインで高かったFirmicutes/Bacteroidetesの比率が減少した（Ley et al.、2006；Karlsson et al.、2013）。小児では、ビフィドバクテリウムの存在量が少ないことが一般的に肥満と関連しています（Abenavoliら、2019）。さらに、主にFirmicutesによって支配されている腸内細菌叢は、肥満および心血管疾患に関連する遺伝子プロモーターにおけるメチル化の変化を明らかにしました（Kumarら、2014）。
喫煙について
対照群と比較して、タバコ喫煙者のヒトマイクロバイオーム研究では、Bacteroidesの相対存在量が低く、Prevotellaの相対存在量が高く、Shannon多様性が低いことが明らかになりました（Stewartら、2018年）。禁煙後、アルファプロテオバクテリアとベータプロテオバクテリアの存在量の変化とともに、バクテロイデスの減少が観察された（Nolan-Kenney et al.、2020）。実際、禁煙は腸内細菌叢に大きな変化をもたらし、FirmicutesとActinobacteriaの増加、BacteroidetesとProteobacteriaの減少をもたらした。また、微生物の多様性も増加する（Biedermann et al.、2013）。重要なのは、栄養面での影響を防ぐために同様の食事を提供した場合、喫煙者と非喫煙者で異なる腸内細菌叢の構成が見られたことです（Kobayashi and Fujiwara, 2013）。
運動
運動は、腸内細菌叢の組成と機能を変化させることにより、ヒトの腸内細菌叢に影響を与えることができるという証拠が蓄積されています（Clarkeら、2014年；Bressaら、2017年；Bartonら、2018年；Durkら、2019年）。Matsumotoら（2008）は、ラットの5週間の運動トレーニング後にビフィズス菌のような細菌の酪酸合成が増加することを発見しました。座りっぱなしのコントロールとは対照的に、週に3時間以上運動する女性は、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia hominis、A. muciniphilaの濃度が高かった（Bressa et al.、2017年）。プロのラグビー選手の腸内細菌叢は、40種類の細菌分類群の高い相対存在度を示し、α多様性の増加だけでなく、痩せた定住グループと比較してラクトバチルス属とバクテロイデス属の存在度が減少しました（Clarke et al.、2014年）。運動と腸内細菌叢の関係については、現在、相反するデータが存在します。例えば、げっ歯類を対象とした研究の中には、運動によってFirmicutesとBacteroidetesの比率が低下することがわかったもの（Mika et al., 2015; Denou et al., 2016）と、運動によって比率が上昇することがわかったものがあります（Kang et al., 2014; Lambert et al., 2015）。
腸と脳の双方向コミュニケーションのメカニズム
腸内細菌叢は、VNなどの神経細胞反応を刺激したり、脳の行動を直接制御する代謝産物を分泌することで脳機能を調節しています。腸内細菌叢は、神経系（VN）、内分泌系（HPA軸）、免疫系、代謝系を介して脳とコミュニケートしている。腸は2つの経路で脳とコミュニケートしている。腸と脳の直接的なコミュニケーションは、ANSと脊髄を介する。腸と脳のコミュニケーションは、腸のENSとANS、そして脊髄のVNを介して行われる。
腸内細菌叢と脳の相互作用
腸内細菌叢は免疫経路や内分泌経路を通じて相互作用するが、VNシグナル伝達は、微生物叢が脳に影響を与える最も迅速かつ直接的な経路である。第10脳神経（VN）は、内臓と脳をつなぐ神経である。感覚神経と運動神経（それぞれ求心性、求心性）で構成される一対の神経である。迷走神経遠心性線維は、全線維の10～20％を占める遠心性線維を通じて、脳から腸へメッセージを「下へ」伝えるのに対し、迷走神経求心性線維は、全線維の80～90％を占める腸壁から脳へ信号を「上へ」伝える (Tubbs et al., 2015)。ストレス要因に対する適応反応を制御するHPA軸の活性化と調節は、迷走神経求心性経路によって媒介されます（Tsigos and Chrousos, 2002）。腸管上皮細胞の1％であるEECは、迷走神経線維上の5-HT3受容体を活性化するセロトニンを放出することによって直接、あるいは脳を標的とする腸管ホルモンの作用によって間接的に迷走神経線維と連絡している。コレシストキニン（CCK）、グルカゴン様ペプチド-1、ペプチドYYなどの脳を標的とする腸管ホルモンが、これらの拒食性または排毒性ホルモン（グレリン、オレキシン）に対する受容体を発現する迷走神経を経由して、間接的に作用する（Strader and Woods、2005年）。細胞を介した感知に加え、VNは微生物のシグナルを感知する直接的な機構を持つ。例えば、化合物によっては、SCFAsは複数の方法で迷走神経求心性線維を活性化する。例えば、酪酸は求心性ターミナルに直接作用するが、長脂肪酸のオレインはCCKを介したメカニズムで迷走神経求心線維に作用する（Lalら、2001年）。さらに、迷走神経求心線維にはTLR4も発現しており、リポポリサッカライド (LPS) などの細菌産物を感知して脳を刺激することができます (Goehler et al., 1999)。LPSはTLR4に作用し、様々な炎症性サイトカインやケモカインを放出する炎症反応を開始します（Peña et al.、2014；Covington et al.、2015）。Mark Lyteのチームは、神経細胞活性化のマーカーとしてc-fosを用い、マウスに不顕性濃度のCampylobacter jejuniを経口投与することで活性化する脳回路をマッピングし、行動と脳機能に影響を与え、微生物による迷走神経求心線維の間接的刺激を強調しました（Gaykema et al, 2004）。また、迷走神経求心線維の脳内最初の入り口である孤束核（NTS）とNTSの広範な投射は、いずれも脳を活性化する徴候を示した。L. rhamnosusをげっ歯類に慢性的に投与すると、抗うつ作用に重要な前頭前野のGABAB受容体の発現が増加することが確認されました。また、ラムノーザスはストレス誘発性のコルチコステロンレベルを低下させる役割を担っており、中枢神経系に対する乳酸菌の影響が生理的レベルに大きな影響を及ぼしていることを示しています。迷走神経切断マウスにおけるラムノサスの神経化学的および行動上の利点がないことは、腸と脳の間の重要な調節構成的通信チャネルとして迷走神経を識別します（Bravoら、2011年）。
脳と腸内細菌叢の相互作用
腸内細菌叢の組成と全体的なバイオマスは、さまざまな種類の心理的ストレス要因によって調節されます。短期間のストレス要因も微生物叢に影響を与える可能性があり、わずか2時間の社会的ストレス暴露は、コミュニティプロファイルにかなりの影響を与え、主要な微生物叢の相対比率を低下させます (Galley et al., 2014)。神経細胞、免疫細胞、およびECCは、脳の制御下でシグナル伝達分子を分泌し、これらは微生物叢に直接的な影響を与える可能性がある。多くの研究によると、細菌は宿主が産生する腸管神経伝達物質との結合部位を持ち、微生物叢の特定の構成要素の動作に影響を与え、炎症刺激や感染刺激に対する感受性を高めることができる（Hughes and Sperandio, 2008）。P. fluorescens は、GABA 系に高い親和性を持ち、脳の受容体と類似した結合特性を持つことが分かっている (Guthrie and Nicholson-Guthrie, 1989)。大腸菌 O157:H7 は、宿主由来のエピネフリン／ノルエピネフリンに対する受容体を持ち、アドレナリン作動性拮抗薬によって選択的に阻害することができる（Clarke et al.、2006）。さらに、脳は、運動、酸・粘液・重炭酸塩の分泌、腸液の処理、粘膜免疫反応などの腸機能の調節に重要な役割を果たしており、これらはすべて、粘膜層とバイオフィルムの維持に不可欠で、粘膜に連なる多様で異なるマイクロハビタットと代謝ニッチで、様々な細菌種が増殖する（Macfarlane and Dillon、2007）。したがって、GBAの調節障害によって引き起こされる正常な粘膜環境の崩壊は、腸内細菌叢に影響を与える可能性がある。粘液の量と質は、ストレスに反応して変化する (Rubio and Huang, 1992)。音響ストレスは犬の食後腸管および胃の運動に影響を与え、移動運動複合パターンの回復を延長させ、胃排出を一時的に減少させる (Gué et al., 1989)。CRFの中枢放出を通じて、精神的ストレスはまた、ネココロンのスパイクバースト活動の頻度を増加させる（Gueら、1991）。
細菌抗原が上皮を通過して粘膜の免疫反応を引き起こす腸管透過性を変化させることにより、脳は微生物叢の構成と機能にも影響を及ぼしている可能性がある。急性ストレスは、インターフェロン-γを増加させ、ZO-2とオクルーディングのmRNA発現をダウンレギュレートすることにより、大腸傍細胞透過性を増加させた（Demaude et al.、2006年）。脳は、ANS を介して免疫機能を制御している可能性もある。交感神経系は、肥満細胞の量、脱顆粒、活性を制御し、その結果、ストレスに関連した筋不全においてトリプターゼとヒスタミンの放出のバランスが崩れる（Santosら、1998年）。ストレスによってもたらされる胃腸の変化が、病原性細菌の産生を促進することに注目することは極めて重要です。緑膿菌の発現は、手術中に産生されるノルエピネフリンによって誘導され、腸管敗血症を引き起こす可能性があります (Alverdy et al., 2000)。さらに、ノルエピネフリンは病原性（大腸菌0157:H7:3）および非病原性大腸菌分離株の過剰増殖を促進し（Freestoneら、2002、2003）、Campylobacter jejuniや他の腸内病原体の毒性を高める可能性があります（Coganら、2007）。
視床下部下垂体副腎軸
HPA軸は種の存続に不可欠である。この軸は、微生物叢-腸-脳軸（mGBA）において重要な非神経伝達経路の一つである。恒常性が乱れると、視床下部からコルチコトロピン放出因子（CRF）と非ペプチドであるアルギニン・バソプレシン（AVP）が血液中に放出され、下垂体前葉を刺激し、ACTHが全身に放出される。副腎では、放出されたACTHが束縛帯（副腎皮質）の受容体に結合し、コレステロールエステルの遊離コレステロールへの変換を促進することにより、ステロイド生成経路を刺激する。一連の酵素反応により、コレステロールは様々なステロイド最終生成物、すなわちグルココルチコイド、すなわちヒトではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロンに変換される。これらの合成されたばかりのグルココルチコイドは、血液循環中に速やかに放出される。放出されたグルココルチコイドは、細胞質に存在するグルココルチコイド受容体（GR）と結合し、グルココルチコイド-受容体複合体は核内に移行してDNAと結合する。このように、転写因子として作用し、標的遺伝子の転写をもたらし、タンパク質合成の変化をもたらす（Fulford and Harbuz, 2005）。HPA軸のネガティブフィードバック制御は、急速フィードバックと遅延フィードバックの2つのメカニズムによって支配されている。グルココルチコイドはACTHの合成と放出を抑制することにより、視床下部のレベルで迅速なフィードバックを行う。遅延型フィードバックは、グルココルチコイドがACTH前駆体タンパク質であるプロオピオメラノコルチン（POMC）のmRNA発現を阻害することにより、下垂体前葉のレベルで生じる（Fulford and Harbuz、2005年）。
視床下部下垂体副腎軸は、腸と脳の間の様々なニューロンおよび非ニューロンの情報伝達経路と相互作用しています。VN 刺激により、視床下部での CRF mRNA の発現が増加することで、ネズミの血漿中 ACTH とコルチコステロン濃度が上昇することが分かっています。コルチゾールレベルの上昇は、腸の微生物相を変化させながら、不安、便通、腸の透過性の炎症性サイトカインを介した急増を誘発します（Wallace and Milev, 2017）。
視床下部下垂体副腎の活動を制御する腸脳軸
HPA軸と腸内細菌叢の関係は、様々なメカニズムで説明されています。第一に、腸内細菌叢の異常に起因するサイトカイン放出の増加と生理活性小分子の産生は、インターロイキン（IL）-1、IL-6、腫瘍壊死因子（TNFα）などの特定のサイトカインをBBBを通過させ、強力なHPA軸活性化剤として作用させる（Turnbull and Rivier, 1995; Banks, 2005）。第二に、細菌細胞壁の成分であるLPSとペプチドグリカンの放出も、HPA軸を活性化することができる（Arentsen et al.、2016）。第三に、大腸菌が産生するClpBタンパク質（α-メラノトロフィンMSHを模倣）は、POMCの放出を刺激するためACTH合成を促進する（Bretonら、2016年）。GF動物実験では、腸内細菌叢がHPA軸の発達と調節に重要な役割を果たすことが示唆された。GFマウスを用いた実験では、SPFマウスと比較して、軽度の拘束ストレスにさらされると、HPA軸の活性が上昇し、コルチコステロンが高値になることが示されました（Suto et al.、2004年）。また、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現量も、SPFマウスに比べ、GFマウスの大脳皮質と海馬領域で減少した（Sudo et al.、2004）。この実験は、幼少期の腸内細菌叢組成の植生が、HPA軸とストレス反応の適切な発達に重要であることを実証している。LPSなどの細菌の代謝産物はTLR4に作用し、サイトカインの放出を開始させ、視床下部のCRHの放出を促進する役割を果たします。LPS はまた、副腎を直接刺激して、ヒトではコルチゾール、動物ではコルチコステロンを分泌させることができる (Zacharowski et al., 2006)。TNF-αやIL-12などのサイトカインは、動物におけるコルチコステロンレベルの上昇に関与している。
気分障害や精神病の異なる病相を持つ患者は、HPA軸の崩壊を示すことがある。これらの所見をもたらす正確なメカニズムはまだ不明である。様々な研究により、腸内細菌叢の構成とHPA軸活性の間に関連性があることが示されている。異なるストレスは、動物モデルにおいて、腸の完全性とバクテロイデス、乳酸菌、クロストリジウムの存在量に影響を与える可能性があります（Qu et al.） また、ラクトバチルスとビフィドバクテリウムに基づくプロバイオティクスは、うつ病および不安様症状を改善し、学習を促進し、ストレス誘発性HPA軸機能障害を回復することが示されている（Desbonnetら、2010）。さらに、ラットにおけるラクトバチルス・ファーシミニスの補給は、腸の透過性を低下させることにより、部分拘束ストレスに対するHPA軸反応を弱める可能性があるという証拠がある（Ait-Belgnaouiら、2012年）。SCFAは、HPA軸に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現を減少させることも実証されている（van de Wouw et al.、2018年）。その上、動物における母性分離は、早期生活ストレスイベントを生み出し、腸脳軸の変化をもたらし、母性分離された動物の血漿コルチコステロンレベルを増加させる。母性分離された動物は、高い免疫学的反応とHPA活性の上昇を示した（O'Mahony et al.）
うつ病における腸脳視床下部下垂体副腎軸の調節障害
うつ病は、中脳や脳幹の核にあるセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンなどのモノアミンが枯渇することで特徴付けられる気分障害である。このような疾患の原因には、遺伝的要因、環境要因、HPA軸の過活動、粗食、低悪な炎症、腸内細菌叢の変化、ビタミンDの欠乏、心理社会的ストレス因子などいくつかの要因があります（Berkら、2013；Jokelaら、2016）。提案されている仮説では、うつ病を患っている患者では、視床下部の室傍核の神経細胞からCRHが増加し分泌されるとされています（Raadsheer et al.、1994）。CRH は下垂体を刺激して ACTH を分泌させ、さらに副腎からの副腎皮質ホルモンの分泌を活性化させます (Barden, 2004)。CRH と ACTH の過剰な分泌をコントロールできないうつ病患者にも、フィードバック機構の障害が認められる。高コルチゾール血症は一般的にこれらの患者で見られ、さらにGRの感度の低下をもたらす（Liangら、2018）。ストレス反応を克服するために、マイクロバイオータ欠損マウスでは、SPFマウスと比較してACTHおよびコルチコステロンのレベルが上昇します（Sudo et al.） うつ病患者からのプールされたFMTの後では、健康なラットのFMTよりも快感消失と不安様反応が観察されます（Kelly et al.、2016）。これらの結果はすべて、腸内細菌叢とHPA軸の直接的な関係を示唆しています。
これまでに行われた様々な研究により、うつ病様行動の調節における腸内細菌叢の関与が示唆されており、その例として、抗生物質の前/後処理、GFマウス、抗生物質による腸内細菌叢変化、FMT、GITの故意の微生物汚染などが挙げられる（ブラボら、2011；メッサウディら、2011；クリアンとディナン、2012；デズボネら、2015；ウォンら、2016；グールら、2017）。最近の研究では、プレボテラ（2型）、バクテロイデス（1型）、プロテオバクテリアなどの腸内細菌叢の特定の種も、うつ病を患う患者において増加し、ディスバイオティクス状態を引き起こすことが判明した（Liuら、2016; Evrenselら、2020）。これらの微生物は、ディスバイオティック状態の原因となり、リーキーガットを引き起こし、細菌の代謝産物が全身循環に移行する。これがさらに、IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカイニンを活性化し、ミクログリアやアストロサイトの活性化を促す（Song and Wang, 2011）。IL-1などのサイトカインは、室傍核のニューロンを活性化し、CRHを放出し、血中コルチコステロイド濃度の慢性的な上昇を促進する役割を担っています（Song et al.） うつ病の患者は、腸内フローラにおいてビフィドバクテリウムやラクトバチルスなどの保護的な微生物種が減少していることが判明しており、これは、ディスバイオティクス状態および炎症プロセスの開始の重要な要因であると考えられる。これらの菌株のプロバイオティクス治療は、疾患状態に有効であった（Aizawa et al., 2016; Evrensel et al., 2020）。L. Rhamnosusのプロバイオティクス療法は、ネズミのストレス誘発性うつ病モデルにおいて、コルチコステロンの上昇レベルを低下させることにより、気分と行動の改善を示した（Bravo et al.、2011）。解離性幻覚剤、NMDA受容体拮抗薬、抗うつ薬としての（R）-ケタミンの薬理学的抗うつ様効果は；マウスの慢性社会的敗北ストレスモデルにおける腸内マイクロバイオームの異常に起因して変化する（Qu et al, 2017; Yang et al, 2017）。Huangら（2019）は、ケタミンの抗うつ効果におけるアクチノバクテリア門とコリオバクテリア綱の役割を明らかにした。さらに、アルコール依存症患者からのFMTは、C57BL/6Jマウスのうつ病様行動、自発的アルコール嗜好を誘発するとともに、BDNF、内側PFCのGABA A受容体のα-1サブユニット（α-GABAA R）；およびNAcのグルタミン酸受容体1（mGluR1）とタンパク質キナーゼC εの減少を示した（Zhao他, 2020）。反対に、健康な人からのFMTは、マウスのアルコール誘発性抑うつ行動を減少させました（Xuら、2018年）。無気力感受性ラットからのFMTに関する別の研究では、抗生物質を投与した偽GFマウスの疼痛と抑うつ様行動の誇張が明らかになりました。一方、回復力のあるラットからの移植は、痛みとうつ様行動の有意な改善を示しています（Yang et al.） これは、腸内マイクロバイオーム、ディスバイオティクス状態、および炎症がうつ病の下地となり得ることを意味する。腸内細菌叢のプレバイオティクスまたはプロバイオティクス治療の特定の株は、うつ病の治療における重要な要因となり得ます。
腸内細菌叢によるエピジェネティックな修飾
何百万年もの間、腸内細菌叢は人間と共進化し、共生してきました。原核生物であるこれら「ヒトホロビオット」の微小な構成員は、正常な生理機能や恒常性の維持に重要な役割を担っています。腸内細菌群の構成と機能の異常は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病など、さまざまな神経疾患の発症の原因因子であることが示唆されています。これらの微生物は、迷走神経シグナル伝達（Berkら、2013）神経内分泌シグナル伝達（Jokelaら、2016）代謝シグナル伝達（Bravoら、2011）、免疫系修飾（CryanとDinan、2012）、エピジェネティクス（Abe-Higuchiら、2016；Higuchiら、2016）など、正常な恒常性を保つための複数の複合分子機構に従っています。エピジェネティクスは、環境や食事に依存する腸内細菌群の代謝活性の変化を介して、宿主の生理機能を制御する上で重要な役割を担っています。例えば、ヒストン修飾やDNAメチル化を制御する酵素アセチラーゼやメチラーゼの活性の補因子は、腸内細菌叢からもたらされます（図2）(Cai et al., 2015; Ledford, 2015; Abe-Higuchi et al., 2016). エピジェネティクスの制御は動的なプロセスであり、運動、栄養、マイクロバイオータ組成の変化に左右される(Libert et al., 2011)。
図2
www.frontiersin.org
図2. エピジェネティック機構を制御する腸内細菌代謝産物：（A）DNAメチル化、（B）ヒストン修飾、（C）ヒストンメチル化、（D）ノンコーディングRNA関連遺伝子サイレンシング。
エピジェネティクスの文字通りの意味は、"遺伝学に加え "である。DNA配列ではなく、染色体における遺伝子発現の変化を研究することになります。これらの変化は遺伝しやすく、また安定したものです。染色体の上部構造の変化や窒素塩基の化学修飾は、DNA配列に直接手を加えることなく、主にエピジェネティクスによって制御される。エピジェネティクスは様々な分子機構によってもたらされるが、主な経路としては、DNAのメチル化やアセチル化、ヒストン修飾、RNA関連サイレンシングなどが挙げられる。
DNAのメチル化
DNAのメチル化は、シトシンのピリミジン環に共有結合で起こり、その結果、主要な溝の構造が変化する。メチル基はS-アデニルメチオニン（SAM）から抽出される。DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMTs）という酵素は、メチル基をシトシンの炭素5に転移し、5-メチルシトシンを形成することでDNAメチル化を触媒している。哺乳類には、DNMT1、DNMT3a、DNMT3bという3つの主要なDNMTが存在する。DNMT3Lは触媒的に不活性であるが、Dnmt3a/bと結合するとその活性を15倍まで上昇させることができる。DNMT3aおよびDNMT3bは、未修飾DNAに対して新しいメチル化パターンを確立するため、de novo DNMTである（Gowherら、2005）。メチル化される部位はシトシンが最も多く、次いでグアニンヌクレオチド、CpG (5′-C-phosphate-G-3′) 豊富な部位である。DNA中のCpGに富んだ領域はCpGアイランドと呼ばれる。これらのDNMTは、栄養素の有無に極めて敏感であり、腸内細菌種の代謝活動に影響されることがある。シアノコバラミン、コリン、葉酸、ベタインなどの様々な代謝産物は、DNAメチル化過程に直接関与するSAMのメチル基供与体として働く6-メチルテトラヒドロ葉酸の合成に必須の役割を果たす (Covington et al., 2009; Hunter et al., 2009)。これらの代謝物は、ビフィズス菌や乳酸菌などの特定の葉酸産生腸内細菌叢によって制御されている（大槻ら、2008；内田ら、2011）。DNAメチル化は、X染色体の不活性化 (Bosker et al., 2011; Hooper et al., 2012; Sun et al., 2013) 、組織特異的遺伝子発現の制御、レトロウイルス要素の抑制、ゲノムインプリンティング (Sullivan et al., 2000) において重要な役割を担っています。
うつ病における様々な遺伝子のメチル化については、いくつかの証拠が得られている。BDNF遺伝子のプロモーター領域におけるCpGメチル化の増加は、ニューロンによって産生されるBDNFの量の減少に関連している（Martinowich et al.、2003）。うつ病のマウスモデルでは、エピジェネティックな修飾により、BDNFのクロマチン構造が変化しています（Tsankova et al.、2006）。また、うつ病患者の多くは、BDNF遺伝子のDNAメチル化が増加しています(Fuchikami et al., 2011)。これらの結果は、BDNFのエピジェネティックな変化が、うつ病の病態生理およびその治療法として重要である可能性を示唆しています。うつ病とBDNFのDNAメチル化の相関を確立するためにこれまでに行われた研究の大部分では、うつ病患者では健常者と比較してBDNF遺伝子のメチル化が亢進していた（Fuchikami et al, 2011; Kang et al.、2015）。反対に、妊婦を対象としたある研究では、うつ病症状と子孫のBDNFプロモーターのメチル化の減少が関連しています（Braithwaite et al.、2015年）。
ヒトでは、セロトニントランスポーターであるSLC6A4が、脳領域の発達と機能に重要な役割を果たします（Booijら、2013）。最近、研究においてDNAメチル化が注目されていますが、この注目は、SLC6A4遺伝子の発現調節が情動行動の変化にどのように影響するかを説明するのに役立つと思われます。SLC6A4のmRNAレベルの低下は、ヒトリンパ芽細胞株における高いメチル化と関連しており（Philibertら、2007）、SLC6A4プロモーターのメチル化が遺伝子発現と関連している可能性が示唆されています。さらに、SLC6A4プロモーターのメチル化は、完全、部分ともに、SLC6A4の発現量を劇的に減少させることが発見された（Olsson et al.） 多くの研究が、SLC6A4 DNAメチル化とうつ病の関連を明らかにしています（Philibertら、2007年；Devlinら、2010年；Olssonら、2010年；Zhaoら、2013年）。その大半は、うつ病性障害においてSLC6A4 DNAメチル化の増加を実証していました。しかし、3つの研究では、うつ病患者と健常対照者の間でSLC6A4のDNAメチル化に変化がないことが発見されました（Olssonら、2010年；Baylesら、2013年；Chagnonら、2015年）。一方、うつ病疾患はセロトニン受容体（5-HTR）ファミリーのDNAメチル化とも関連しています（Perez-Cornagoら, 2014; Wederら, 2014; Perroudら, 2016）。Perez-Cornagoら（2014）の研究によると、うつ症状の減少は、5-HTR2A遺伝子のDNAメチル化の増加と関連していました。一方、Perroudら（2016）は、自殺を試みた双極性障害患者において、5-HTR3Aのメチル化レベルがCpG2 IIIとCpG4 IIIで高く、CpG1 IとCpG5 IIIで低いことを発見しています。さらに、5-HTの代謝に関連する他の遺伝子も、うつ病の発症に極めて重要である可能性がある。5-HTの酸化的脱アミノ化を触媒するMAO-Aを用いた3つの実験では、DNAメチル化レベルが変動していた。43のCpGサイトのうち、Katharina Domschkeは2つのみ低メチル化サイトを発見しました（Domschke et al.、2014）。Melas PAは、うつ病患者においてMAO-A遺伝子エクソン1のDNAメチル化レベルが上昇することを観察した（Melas et al.、2013）。一方、Melas PAとForsellは、女性患者で減少することを見出した（Melas and Forsell, 2015）。結論として、数多くの調査により、SLC6A4メチル化とうつ病の関連性が見出されています。うつ病の病因におけるSLC6A4メチル化のエピジェネティックなメカニズムの関与をさらに理解するためには、エピジェネティクス分野におけるさらなる研究が必要である。
GRは、タンパク質コード化遺伝子NR3C1（Nuclear Receptor Subfamily 3, Group C, Member 1）によってコードされており、コルチゾールによって活性化される（Francke and Foellmer, 1989）。GR（リガンド活性化転写因子）は、HPA軸が適切に作動するために必要である。脳にGRの異常がある人は、双極性障害や統合失調症に関係していることがわかりました。GR（NR3C1）遺伝子の遺伝子変異が、精神疾患におけるHPA軸の機能不全やGR異常を引き起こすメカニズムである可能性が示唆されています（Turner et al.、2010）。特に、NR3C1メチル化は、うつ病とHPA軸の調節異常の両方の理解に大きく貢献することが示されています。3つの調査において、うつ病の母親の新生児はNR3C1のDNAメチル化レベルが高いことが発見されました（Oberlanderら、2008年；Conradtら、2013年；Murgatroydら、2015年）。しかし、Braithwaiteら（2015）は、この上昇が男性の新生児にのみ影響することを見出した。さらに、早期に親が死亡した女性のうつ病患者は、高メチル化されていた。これらの知見は、うつ病がNR3C1遺伝子のDNAメチル化に性別に特異的な影響を与えることを示唆している。しかし、より最近の研究でNR3C1メチル化を対照群と比較すると、2つの条件の間に相関は見られなかった（Altら、2010年；Kimら、2016年）。うつ病と対照群を比較した他の研究では、DNAメチル化レベルが増加（Melasら、2013）または減少（Naら、2014）するという矛盾した結果が見出された。いくつかの研究によると、GRのコ・シャペロンであるFK506結合タンパク質（FKBP5）のDNAメチル化がうつ病患者で増加し（Wederら、2014；Höhneら、2015）、うつ病とGR系におけるDNAメチル化の関連を示しています。間違いなく、NR3C1メチル化とうつ病の関係を支持する矛盾した泥沼の証拠があり、その理由は、サンプルサイズが小さい、様々な組織タイプ、低い効果量、異なる民族などである。したがって、調査を行う前に、今後の研究では、これらの要因を考慮する必要があります。
HPA軸の作動を含むいくつかの生理的および行動的機能は、視床下部の室傍核から放出される神経ペプチドであるオキシトシンによって制御されている。最近の研究では、オキシトシン受容体（OXTR）の多型がHPA機能の神経心臓反応に影響を与えることが示唆されており（Normanら、2012）、OXTRがうつ病の病態形成に調節作用を持つ可能性が示唆されています。うつ病の女性では、OXTRのCpGハイパーメチル化の証拠がある（Bellら、2015年；Chagnonら、2015年；Reinerら、2015年）。しかし、うつ病のアフリカ系アメリカ人のコホートでは、DNAの低メチル化が観察された（Smearmanら、2016）。反対に、Kimmelら（2016）は、識別可能な遺伝的影響を見いだせなかった。
ヒストンの修飾
ヒストンは、クロマチンに骨格を与えるコアタンパク質である。DNAはヒストンに巻きついてヌクレオソームを形成している。ヌクレオソームは、1対のヒストン（H2A、H2B、H3、H4）を核として、その周囲にDNAが強固に結合しています。ヒストンの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ビオチン化、シトルリン化、SUMO化、ユビキチン化、プロリン異性化などの種類があります。これらの修飾のうち、メチル化、アセチル化、脱アセチル化が最も一般的である (Kendler, 1983; Sun et al., 2013)。H3のN末端は通常、リジンとアルギニン残基のメチル化またはアセチル化によってヒストン修飾を受けるが、セリンとスレオニン残基ではリン酸化が起こる（Tsankova et al.、2007年）。メチル化は、ヒストン・メチルトランスフェラーゼ（HMT）によってヒストンタンパク質にメチル基が付加されることで行われる。ヒストンのメチル化は、特定の残基に応じて、転写活性化［H3リジン4（H3K4）のメチル化］または転写不活性化［H3リジン9（H3K9）およびH3K27のメチル化］につながる（Peña et al.、2014；Yamagata et al.、2017）。ヒストンのアセチル化は、N末端の中和をもたらし、DNAへの親和性の低下とクロマチンコンフォメーションの緩みをもたらすため、転写活性化につながる（Fraga et al.、2005）。ヒストンのアセチル化は、アセチル CoA のアセチル基がヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) によって末端のリジン残基に転移されることで行われます。SCFAなどの腸内細菌由来の様々な代謝物が、ヒストンのアセチル化過程を制御することが証明されています（Hobara et al.） ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、末端のリジン残基からアセチル基を除去し、クロマチンの圧縮を促進し、転写を不活性化する（Igaら、2007年）。ヒトには全部で13種類のHDACが存在し、主に4つのクラスに分類される。クラスIはHDAC1、2、3、8（酵母の転写調節因子RPD3に最も類似）、クラスIIはHDAC4、5、7、9、クラスIIbはHDAC6と10である。クラスII HDACは酵母の脱アセチル化酵素、HDA1と類似している；クラスIIIはヒストンだけでなく非ヒストンタンパク質も脱アセチル化するSirt1〜Sirt7、クラスIVはRPD3やHDA1と類似性を持たないHDAC 11という単一メンバーからなる（Xuら、2018; Zhaoら、2020). HDACは、様々な神経疾患や炎症性疾患において過剰発現していることが分かっている。腸内細菌が産生するSCFAはHDAC阻害に関与しており、酪酸は特異的なHDACクラスIおよびII阻害剤である（Higuchi et al.、2016）。
Coprococcus属とFaecalibacterium属に属するグラム陽性の嫌気性細菌は、食物繊維を消化してSCFAsを産生する。腸内微生物の最も一般的な属の1つであるフェカリバクテリアは、重要な免疫学的役割だけでなく、うつ病を含む多くの疾患に対する治療的重要性も有する（Jiang et al.） SCFAは、Gタンパク質共役型受容体GPR43/41（FFAR2/3）、およびあまり普及していないGPR109aおよびCPR164（それぞれOR51E1およびHCAR2としても知られている）に結合して活性化することができる。これらの受容体は、EEC、脂肪細胞、免疫細胞、神経細胞など、多くの異なるヒトの器官で広く発現しているため、SCFAは、神経経路を直接刺激するか、神経内分泌系および免疫系を活性化することによって間接的に行動を変えることが可能です（Stilling et al.、2016年）。うつ病に関しては、SCFAの1つである乳酸は予防効果と可逆効果の両方を持ち、これらの効果は明確なエピジェネティック機構によってHDACに対して行われる（Karnib et al.，2019）。10日間の社会的敗北課題によって生じた社会的回避行動と不安行動は、課題前に乳酸を慢性的に投与することで対照マウスで予防された。乳酸投与マウスでは、クラスI HDAC2/3レベルおよび活性が上昇した。うつ病発症後、乳酸の効果はHDAC2/3によるものではなく、HDAC5レベルの減少によってもたらされた（Karnib et al.、2019）。MDD患者では酪酸、酢酸、プロピオン酸の不足が観察され（Chen et al., 2015; Jiang et al., 2015; Zheng et al., 2016; Skonieczna-żydecka et al., 2018）、QOL指標の高い被験者にはFaecalibacteriumやCoprococcus属などの酪酸生成細菌が多く見られ（Valles-Colomer et al, 2019）、SCFAと鬱の病因の関与が支持されています。
ノンコーディングRNA関連サイレンシング
非コードRNA関連サイレンシングは、新しいエピジェネティックメカニズムである。Non-coding RNA（ncRNA）とは、タンパク質に転写されないRNAに他なりません。ハウスキーピングncRNAと制御性ncRNAの2種類に分類される。調節性ncRNAは、その大きさにより、短鎖ncRNAと長鎖ncRNA（lncRNA）に分類されます。短鎖ncRNAには、低分子干渉RNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、ピウイRNA（piRNA）が含まれます（Desbonnetら、2015年；Gurら、2017年）。いくつかの研究は、DNAメチル化およびヒストン修飾を介した遺伝子サイレンシングにおけるsiRNAの役割を示している（Messaoudiら、2011年；Wongら、2016年；Quら、2017年）。エピジェネティクスにおけるmiRNAの直接的な役割は、哺乳類細胞では報告されていない。しかし、クロマチンリモデリング酵素の活性を阻害することにより、miRNAによる全DNAまたはクロマチンの状態の変化を示唆する研究は少ない（Yang et al., 2017; Huang et al., 2019）。うつ病では、いくつかのmiRNAが制御異常であることが判明した。MiR-124、miR-139a-5p、miR-221、miR-218、miR-17-5p、miR-146a、miR-132、miR-425-3p、miR-184は、前臨床モデルのみならずうつ患者の種々の生体試料で特定されたいくつかのmiRNAである（Shi et al.、2021年）。宿主エキソソーム由来のいくつかのmiRNAは、腸内細菌叢と宿主の生理機能の維持に重要な役割を果たします。また、消化管機能の維持におけるmiRNAの重要性も広く認識されている（Zhaoら、2021年）。しかし、うつ病における腸内細菌叢の異常によるmiRNAの制御異常との関連は確立されていません。今後、この関連性を探ることを目的とした研究が、うつ病の病態や治療法について新たな知見をもたらすかもしれません。
うつ病におけるエピジェネティックな変化の証拠
エピジェネティックな修飾は、抗うつ薬反応だけでなく、うつ病の病態生理においても重要な役割を果たしている（Tsankovaら、2007；Sunら、2013；Peñaら、2014；Yamagataら、2017）。辺縁系領域のアセチル化ヒストンのレベルは、慢性ストレスの影響を受けた（Covingtonら、2009年；Hunterら、2009年）。6週間の慢性ストレスは、腹側線条体のHDAC2機能を増加させることにより、マウスの抑うつ行動をもたらし（Uchida et al., 2011）、ストレス脆弱性に対するHDAC2の関与を示すことから、HDAC2阻害剤の抗うつ薬としての可能性が支持される。また、慢性ストレスに応答して腹側線条体のグリア由来神経栄養因子（GDNF）濃度が低下するが、HDAC2のノックダウンによってそれが阻止されることから、GDNFがHDAC2の主要な標的であることが示唆された。うつ病患者では、HDAC2の発現が高く、GDNFの発現が低いという証拠がある（Otsuki et al.、2008；Hobara et al.、2010）。
同様に、HDAC4とHDAC5もうつ病で過剰発現しています（Iga et al., 2007; Otsuki et al., 2008; Sarkar et al., 2014）。これまでの研究で、海馬にHDAC4/5阻害剤を投与すると慢性ストレスによる抑うつ行動が抑制されることが報告されており（Higuchi et al.、2016）、うつ病の新しい治療戦略として考えることができる。慢性ストレス後、歯状回ではクラスIII HDACであるSIRT1の活性が低下することが確認されています。海馬のSIRT1活性を薬物や遺伝子的アプローチで阻害すると、抑うつ行動が増加することが観察されます。反対に、慢性ストレス時には、海馬のSIRT1活性化により、抑うつ行動の抑制と樹状突起構造の異常、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ1および2（ERK1/2）のリン酸化の増大が見られる。海馬におけるERK2の過剰発現は抗うつ効果を示し、発現低下はうつ症状の増加と関連することから、うつ病の制御におけるSIRT1の重要な役割が示されています（Abe-Higuchi et al.、2016）。SIRT1は、MDDとゲノムワイドに有意な関連を示す（Caiら、2015；Ledford、2015）。SIRT1の一塩基多型（SNP；rs12413112）はMDDと関連している（Libertら、2011）。エピジェネティックな作用機序を持つ薬剤は、うつ病の症状緩和に有益なものが多く、表2に示します。
表2
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表2. うつ病におけるエピジェネティック薬物
うつ病における腸脳軸とエピジェネティクスの相互作用
先に述べたように、エピジェネティックな修飾は、DNA配列を変化させることなく、外部あるいは内部環境の変化のために遺伝子発現に変化をもたらす。これらの変化は、その原因因子への曝露が短期間であったとしても、長期にわたって安定している。微生物叢もまた、GBA修飾を介して宿主エピゲノムを変化させ、目に見える行動や表現型の変化をもたらす環境要因の一つである。これらの変化は長く続きますが、永久的なものではないので、適切な睡眠サイクル、健康的な食習慣、運動、ヨガ、瞑想などのライフスタイルの改善や、プレ・プロバイオティクス、FMTによる腸内細菌群の回復など、様々な方法によって後日元に戻すことが可能です。上記のアプローチはすべて、糖尿病、肥満、神経変性疾患、うつ病に有効です。
ヒトの微生物数は、自分の細胞の10倍以上です。ヒトの腸は300万から400万のユニークな遺伝子から構成されており、これは私たちのゲノムの100倍から150倍に相当します（Qin et al.） これらの遺伝子は、マイクロバイオームの様々なタンパク質や代謝産物の産生に関与しています。これらの代謝産物は、宿主のエピゲノムを調節することにより、直接または間接的に宿主のゲノムに影響を与えます（表3）。
表3
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表3. うつ病におけるGBAとエピジェネティクスの相互作用。
腸内細菌叢、例えばファーミキューテス類は食物繊維を利用してSCFAを産生する。このSCFAはHDAC阻害剤として作用し、ヒストンのアセチル基の除去を阻害することで遺伝子発現を促進する（Zhu et al.、2010）。C57BL/6マウスに飲料水を通じてSCFA（67.5mM酢酸、40mMプロピオン酸、25.9mM酪酸）の混合物を補給した最近の研究では、クロマチン修飾とともにグローバルなヒストンのアセチル化（H3およびH4）およびメチル化（H3）が観察されている（Louwies et al, 2020）。同様に、DNAとヒストンのメチル化も、L-メチオニンS-アデノシルトランスフェラーゼ（MAT）酵素を用いたSAMの合成に食事のメチオニンを利用することにより、腸内細菌叢によって制御されています（Miro-Blanch and Yanes, 2019）。SAMは、DNMTによるCpG島の5番目のシトシン残基へのメチル基の転移のためのメチル供与体として作用し、転写抑制に有利となる。テンイレブントランスロケーション（TET）酵素は、DNAメチル化を通じて転写活性化に機能する（Kumar et al.、2018）。SAMの合成に不可欠なメチル供与体である葉酸は、Bifidobacterium sp.やLactobacillus plantarumによって生産されています。したがって、腸内細菌の異常はSAMレベルに影響を与え、最終的にDNAおよびヒストンのメチル化状態を変化させます（Rossi et al.、2011）。
迷走神経刺激は、雄のSprague Dawleyラットの海馬、皮質、および血液エピジェネティックトランスクリプトームに影響を与え、神経可塑性およびストレス応答シグナル伝達に関連する遺伝子をエピジェネティックに修飾する（Sandersら、2019年）。マイクロバイオータはクロマチン状態の変化を引き起こし、その結果、宿主の免疫成熟をもたらす可能性があります（Seeleyら、2018年）。SCFAは、変化したクロマチン状態の重要なメディエーターである。それらはDNMTsおよびHDACを調節し、その結果、免疫応答に関与するMHC遺伝子の発現を調節する（Ting and Trowsdale, 2002）。マウスモデルを用いたNMRによるメタボロームの比較検討（Romano et al., 2017）によると、腸内代謝物の管腔濃度と大腸のTreg細胞数には正の相関があることが分かっています。酪酸はSCFAの中でも抗炎症分子として知られ、大腸Treg細胞の分化を促進する（Furusawa et al.） 腸内細菌叢が産生する特異的な代謝産物は、エピジェネティック反応の補因子として作用する。コリンは、脳の健全な発達に必要な栄養素であることに加え、DNAやヒストンのメチル化に重要なメチル供与体であるSAMの産生にも関与していることが知られています。コリン代謝菌は宿主と食事性コリンを奪い合うため、血漿および肝コリン濃度が低くなります。コリン欠乏症の母親は、海馬のグローバルDNAメチル化とコリン作動性ニューロンの機能が変化した胎児を出産する（Romano et al.、2017）。
限界と今後の展望
これまでの研究の大半は、腸内に棲息する細菌を対象としたものであったが、様々な種が多様な住処を持ち、全身に機能を発揮している。マイクロバイオームが私たちの健康にどのように影響するかを理解するために必要な正しいデータをマイクロバイオームから見つけ出すことは、マイクロバイオーム科学における大きなハードルの一つです。このような領域を超えたコミュニケーションを神経疾患の治療に役立てる前に、微生物叢の複雑さと宿主との生化学的相互作用をよりよく理解することが重要である。この複雑さは、さまざまな研究で見られる相反する結果に反映されているのかもしれない。細菌とヒトの代謝だけでなく、代謝経路の間にも複雑な相互作用が存在する。例えば、腸内のSCFAや胆汁酸の豊富さは、腸の神経伝達物質の産生と本質的に関連しており、硝酸塩などの炎症性分子は、コリン利用菌によるコリンの代謝を促す。このような証拠から、特定の代謝物の向精神作用は、他の代謝物の存在に強く依存している可能性があることが示唆される。したがって、観察された抑うつ行動への影響のうち、どの程度が腸内細菌の代謝に起因しているのかを判断することは困難である。De Cremoux氏は、Seventure社の最近の研究において、ヒトのマイクロバイオームには数が少ない微生物も存在することを忘れてはならないと強調している。最も一般的な菌株のデータを集めるのは容易であるにもかかわらず、ある条件における必須参加者は、頻度の低い種の中に隠されている可能性があるのです」。マイクロバイオームに関する研究は、膨大な量のデータを生成し、そのデータには大きなばらつきがある。この分野の数多くの研究では、このばらつきのために矛盾した結果が得られています。
同様に、エピジェネティックなメカニズムがうつ病にどのように関与しているかについての知識にも、まだ大きなギャップがあります。うつ病患者におけるエピジェネティックな変化を記述した研究の大半は、DNAメチル化に集中しており、ヒストン修飾やノンコーディングRNAに関する研究はあまり行われていない。また、研究の大半は末梢組織を用いており、死後脳を用いた研究では、一般的に脳ホモジネートを用い、コホートサイズも小さくなっています。これらの要因により、うつ病に関連するエピジェネティックな変化をコホート間で確認することは困難でした。さらに、うつ病の多遺伝子構造、環境曝露の回顧的記憶、症状に基づく診断など、すでに精神医学研究の一部となっている要因も、この課題を悪化させているに過ぎない。
うつ病の病態メカニズムの理解は、エピジェネティクス、腸内細菌、およびそれらの抗うつ作用の多因子間相互作用に関する知識のギャップを埋めることによって前進し、より洗練された薬理学的アプローチの開発にも役立つと思われる。前述の発見や、腸の健康に対するメディアの関心の高まりが示すように、腸内細菌叢を完全に理解するためには、今後の研究が不可欠です。不安やうつ病は世界的に蔓延しているため、効果的で広く利用可能な治療法があれば、世界中の何百万人もの人々に役立つことでしょう。
まとめ
腸脳軸は、腸と脳の間のダイナミックで複雑な双方向のコミュニケーションネットワークである。腸内細菌叢は腸脳軸の重要な調節因子であるため、しばしば腸脳軸と呼ばれることがある。マイクロバイオームが産生する代謝物（SCFA、胆汁酸、トリプトファン代謝物、ビタミンなど）の一部はBBBを通過し、脳に直接および間接的に影響を及ぼすことがある。前臨床および臨床の様々な研究により、腸内細菌叢の異常は、多くの代謝性疾患、精神疾患、神経変性疾患の病因の一つであることが明らかにされています。腸内細菌は、DNAメチル化、アセチル化、ヒストン修飾、RNAサイレンシングなど、様々なエピジェネティックなメカニズムにより、宿主のエピゲノムを変化させ、ゲノムを制御することができる。SCFAの一つである酪酸はHDAC阻害剤として知られており、コリンはDNAメチル化のためのメチル供与体として働き、腸内細菌が生産するアミノ酸はGABA、グルタミン酸、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどの神経伝達物質合成のための前駆体として働いています。うつ病は多因子性精神疾患であり、その病因にはエピジェネティクスだけでなく腸内細菌叢が別途関与していることが多くの研究により証明されています。腸内細菌叢が宿主のエピジェネティックなプロセスを調節するのに不可欠であるという事実にもかかわらず、その根底にある分子機構と宿主に対する生物学的効果を理解するためには多くの研究が必要である。例えば、どの細菌種が共生関係を示し、互いにどのように作用し、その代謝物がうつ病だけでなくエピジェネティクスにどのように寄与しているのか？したがって、宿主のエピゲノムを変化させる特定の腸内細菌代謝産物に関する研究がさらに進めば、人間の健康や病気に関する新たな知見が得られると考えられます。さらに、うつ病における腸内細菌の役割や健康状態への影響を調べる研究も盛んになってきています。これにより、変化した腸内細菌叢を健康な状態に戻すことで、うつ病の治療や予防に役立つ新しい治療メカニズムの発見への道が開かれるかもしれません。
著者による貢献
NB、AM、KTが原稿を作成した。NBは、重要な知的内容について原稿を批判的に修正し、図表を作成した。SS、MS、SBS、DKは、論文のコンセプトとデザインの開発、査読と編集に大きく貢献した。最終原稿は全著者が読み、承認した。
謝辞
National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER) - Hyderabad およびインド政府化学肥料省製薬局からの支援に感謝する。原稿中の図はすべてbiorender.comで作成した。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーによる主張は，出版社によって保証または承認されたものではありません．
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このような場合、「臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行ってください。小腸上皮のトランスクリプトームプロファイリング（無菌豚と従来豚の比較）。このような場合、「臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う必要がある。
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キーワード：腸脳軸（GBA）、マイクロバイオータ、エピジェネティック、うつ病、マイクロバイオーム、短鎖脂肪酸（SCFA）、DNAメチル化、ヒストン修飾
引用元 Begum N, Mandhare A, Tryphena KP, Srivastava S, Shaikh MF, Singh SB and Khatri DK (2022) Epigenetics in depression and gut-brain axis: 分子クロストーク。Front. Aging Neurosci. 14:1048333.
Received: 19 September 2022; Accepted: 23 November 2022;
掲載：2022年12月13日
編集者
Shampa Ghosh、国立栄養研究所、インド
査読者：Pradeep Mishra, Institute, India
Pradeep Mishra, 幹細胞科学・再生医療研究所（inStem）, インド
Shreya Agarwal, Universityität Ulm, Germany（ドイツ
Copyright © 2022 Begum, Mandhare, Tryphena, Srivastava, Shaikh, Singh and Khatri. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。
*Correspondence: Saurabh Srivastava, saurabh_bitspilani@yahoo.co.in; Mohd Farooq Shaikh, farooq.shaikh@monash.edu; Dharmendra Kumar Khatri, dkkhatri10@gmail.com
免責事項：本記事で述べられているすべての主張は，あくまでも著者のものであり，必ずしも所属組織の主張，あるいは出版社，編集者，査読者の主張を代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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