潰瘍性大腸炎における超短期心拍変動率の低下は粘膜治癒の悪化を予測できる

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掲載：2023年5月29日
潰瘍性大腸炎における超短期心拍変動率の低下は粘膜治癒の悪化を予測できる

https://bmcgastroenterol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12876-023-02823-2

ジアナン グオ
ウェングオ・チェン
...
グオチアン シュウ
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BMC Gastroenterology 23巻、記事番号：188（2023） この記事を引用する
1 Altmetric
メトリクス詳細
概要
背景
心理的ストレスは、潰瘍性大腸炎（UC）の増悪のリスクファクターであることが証明されている。しかし、心理尺度を用いて心理的ストレスを定量化する従来の方法は時間がかかり、教育レベルや文化的背景が異なる患者間で結果が比較できない可能性があります。そこで、心拍変動（HRV）は心理的ストレスの指標となり、教育水準や文化的背景の違いによる偏りがないことを確認しました。
目的
本研究では、超短期心拍変動がUCの粘膜および組織学的寛解状態に及ぼす影響を分析することにより、心理的ストレスとUCの関係を探ることを試みる。
研究方法
2018年から2020年までのUC入院患者を対象とした後方視的症例対照研究である。超短期HRVは、ベースラインの心電図を用いて算出した。患者は、Mayo内視鏡スコアまたは組織学的Geboesスコアに従って、ケース群とコントロール群に分けられた。超短期HRVの3つの変数（正常から正常までのR-R間隔の標準偏差（SDNN）、隣接する正常から正常までのR-R間隔の連続差の標準偏差（SDSD）、正常から正常までのR-R間隔の連続差の平方根平均（RMSSD））を異なるグループ間で比較しました。そして、有意差のある変数について、単変量および多変量のロジスティック回帰を構築し、HRV変数とUCの寛解状態との関係を描き出した。
結果
3つのHRV変数はすべて、粘膜グループ間で有意な差を示した。しかし、いずれの変数も組織学的なグループ間で有意な差は認められなかった。さらにロジスティック回帰分析を行ったところ、RMSSDが小さいほど重度の粘膜治癒状態を予測することができた（OR = 5.21）。
結論
超短期HRVの低下（すなわち、RMSSDの低下）は、粘膜治癒状態の悪化と正の相関があることが示された。しかし、我々のデータによると、超短期HRVは組織学的治癒状態を予測することはできない。
ピアレビュー報告
論文紹介
潰瘍性大腸炎（UC）は、寛解と再発を繰り返す慢性疾患であり、患者に身体的・心理的負担を強いる。心理的ストレスはUCの増悪のリスクファクターと考えられている。心拍変動（HRV）と心理的ストレスの関連性は広く認められています[1]。パイロット研究では、UC患者における長期的なHRVとストレスの間に有意な相関が観察されています[2]。一方、短期的なHRVも、意識的に認識されているか無意識に存在しているかの両方の心理的ストレスの客観的バイオマーカーと考えられています[3]。
超短期 HRV は、5 分未満の心電図 (ECG) のデータを使用して算出されます。長期的な HRV と比較して、日常的な臨床現場での実現性が高く、特に ECG データが静的な条件で収集されている場合には、高い信頼性と許容できるほど低いバイアス [4] を備えています [5]。一方、超短期 HRV は、実生活における心理的ストレスの検出において感度が高いことが示されています [6, 7]。これらの利点から、超短期HRVは、UC患者の心理的ストレスを定量化するための合理的なバイオマーカーであると言えます。
しかし、超短期HRVとUCの重症度との関係は、まだ直接的に証明されていません。本研究は、超短期HRVを指標として、心理的ストレスとUCの重症度との関係を探ることを目的としている。本研究は、UC患者における心理的ストレスの客観的測定として、ベースラインの超短期HRVを用いたレトロスペクティブケースコントロールスタディである。症例群と対照群は、当然ながら粘膜や組織学的な炎症状態によって分けられた。本研究では、ベースラインの超短期HRVとUC患者の炎症状態との関係を明らかにし、UCの粘膜または組織学的寛解状態の予測モデルを開発することを目的としています。
研究方法
このレトロスペクティブケースコントロール研究では、潰瘍性大腸炎の一次診断を受け、2018年1月1日から2020年12月31日（両日を含む）の間に浙江大学第一附属病院に入院した患者の臨床データを分析しました。対象となったすべての参加者のUCの診断は、大腸内視鏡検査と生検の病理検査の両方によって確認されました。詳細な包含基準および除外基準は、表1に記載されています。疾患活動性を評価する2つの重要な基準は、ベースラインの粘膜と組織学的な炎症状態をそれぞれ反映するMayo endoscopic score（MES）と組織学的Geboes Score（GS）です。治療調整前の大腸内視鏡画像は、上級消化器内科医が確認し、そのMESを記録した。大腸生検の組織学的画像は上級病理医が確認し、GSを記録した。患者は、MESとGSによって異なるグループに分けられた。具体的には、粘膜の炎症状態の評価では、MESが2または3の患者を「重症」とし、MESが0または1の患者を「軽症-中等症」とした。組織学的な炎症状態については、GSが2未満を「粘膜治癒」、3.1未満を「粘膜寛解」と定義した。また、参加者のベースライン人口統計情報、疾患期間、治療調整、ベースラインの炎症状態も収集された。ここで、ベースラインの炎症状態とは、白血球数、CRP（C-reactive protein）、ESR（erythrocyte sedimentation rate）のことである。本研究で超短期HRVを評価するために使用した3つの変数は、正常～正常R-R間隔の標準偏差（SDNN）、正常～正常R-R間隔の連続差の二乗平均平方根（RMSSD）、隣接する正常～正常R-R間隔間の連続差の標準偏差（SDSD）です。これらは、患者入院時のベースライン10秒心電図を用い、時間領域法に基づいて算出された。心電図の診断とHRVの算出はすべて循環器専門医によるダブルチェックを受けた。
表1 対象者と除外基準
原寸大の表
統計データ
本研究におけるカテゴリー変数はPearson 𝓧2検定で分析し、定量変数はStudentのt検定で分析した。HRVとUCの重症度との関連は、単変量および多変量ロジスティック回帰モデルおよびオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）により評価した。単変量ロジスティック回帰は、変数と関心のある結果との間の可能な関連を検出するために適用された。多変量ロジスティック回帰は、潜在的な交絡因子から真の予測因子を区別するために適用された。すべてのデータは、ソフトウェアSPSS（バージョン26.0、シカゴ、イリノイ州、米国）で分析した。p値が0.05未満の場合は、統計的に有意であるとみなした。
倫理的承認
本研究は、浙江大学医学部第一附属病院倫理委員会の承認を得た（Prot No 2022086）。
結果
ベースラインの人口統計学的情報と炎症状態
最終的に91名の患者さんを本研究に組み入れました。組み入れ基準および除外基準に関する詳細な情報は、図1に記載した。対象患者の平均年齢は47.89±13.44歳、平均罹病期間は4.64±6.23年、平均入院日数は11.94±10.77日であった。MESに基づき、59名（MES2または3）が「重症群」に、32名（MES0または1）が「軽症群」に割り振られた。同様に、組織像から算出したGeboes Scores（GS）に基づき、GS≧2の患者70名を組織学的治癒なしとし、GS＜2の患者21名を組織学的治癒とした。また、GSのカットオフ値を3.1とした場合、GS≧3.1の65名が組織学的に活性とされ、GS＜3.1の26名は組織学的に不活性とされました。
図1
患者さんのスクリーニングとグループ分け
フルサイズ画像
ベースラインの人口統計学的分布、基本的な疾患特性（年齢、性別、疾患期間、治療カテゴリーを含む）およびDダイマーレベル解析は、2つのMESグループ間で統計的な違いを示しませんでした。便中カルプロテクチン値も、2つのMESグループ間で統計的な差は見られませんでした。しかし、当院では2018年に便カルプロテクチンを検査することは一般的ではなく、このデータがないことが結果の偏りにつながる可能性があることは注目すべき点である。詳細な情報を表 2 に示す。
表2 ベースラインの人口統計学的情報および疾患特性、炎症状態、粘膜治癒状態に応じた治療分布
フルサイズの表
GSスコア2をカットオフポイントとする組織学的寛解によると、年齢、性別分布、疾患期間、治療分布、Dダイマー値は、2群間で統計的な差はなかった。これらは、MESを用いた内視鏡的寛解度評価と一致していた。しかし、GSスコアのカットオフ点を3.1に変更し、組織学的な活性と不活性を区別した場合、D-dimerが両群間で統計的に異なることを除いて、様々な差異は同じであった。詳細な情報をTable 3に示す。
表3 ベースラインの人口統計学的情報、疾患特性、炎症状態、組織学的治癒状態による治療法の分布
フルサイズの表
ECGベースの超短期HRVと粘膜および組織学的寛解状態との関係
超短期HRVは、時間領域解析を用いて、各患者の入院時最初の24時間の10秒-ECGに基づいて算出した。SDNN、SDSD、RMSSD、心拍数（HR）を含むHRV変数を、異なるグループ間で比較した。すべてのHRV変数が、MESに基づく「重症群」と「軽症群」の間で有意な差を示した。重症群」は「軽症群」と比較して、SDNN、SDSD、RMSSDが低く、HRは高い。しかし、GSを用いた組織状態の評価では、GSのカットオフ値を2ないし3.1として、どのHRV変数もグループ間で有意な差を示さなかった。詳細な情報は、表4に記載されています。
表4 HRV解析
フルサイズの表
定量的な変数をカテゴリーに移行するための最適なカットオフを決定するために、ROC（Receiver Operating Curve）を作成した。算出された最大Youden指数によると、SDNN、SDSD、RMSSDのカットオフは、それぞれ16.807 ms、14.721 ms、15.516 ms、77.5beats/minとする。その他の定量的変数のカットオフ値は、一般的に使用されているもの、または以前に発表された臨床文献[8, 9]のいずれかを使用して決定した。
Box-Tidwell検定により、すべての独立変数とlog-oddsの間に直線性がある。独立変数間の多重共線性の欠如は、線形回帰を使用して確認する。すべての変数の公差は0.1より大きく、分散インフレーション因子（VIF）はすべて10未満であり、独立変数間の多重共線性がないことを示す。このことから、我々のデータでロジスティック回帰を使用することが正当化される。本モデルの精度、感度、特異度は、それぞれ89.0%、84.4%、91.5%であった。我々のロジスティック回帰モデルのHosmer and Lemeshow Testにおける適合度はFair（p = 0.986）であり、回帰モデルが信頼に足るものであることを示しています。MES群以下の有意な変数をすべて単変量解析に含めました。最後に、RMSSD、ヘモグロブリン、CRP、ESRは、多変量ロジスティック回帰分析でスクリーニングされた変数である。詳細な情報は表5に記載されています。SDNN、SDSD、RMSSDを含むすべてのHRVパラメータにおいて、重症と軽症のUC患者間で異なる分布が観察されたが、多変量回帰分析では、RMSSDの低下（RMSSD < 15.516 ms）だけがUCの重症粘膜炎症と正の関係がある（OR = 5.21 ）。
表5 単変量および多変量のロジスティック回帰分析
フルサイズ表
考察
超短期HRVは粘膜の寛解状態を予測できる
このレトロスペクティブケースコントロール研究では、超短期HRVとUCの重症度との間の潜在的な関係を探ろうと試みている。UCの重症度を評価するために、粘膜と組織学的スコアの両方を用いている。
粘膜の「重症」群と「軽度・中等度」群の間で、SDNN、SDSD、RMSSDに有意な差が認められた。さらに単変量および多変量ロジスティック回帰モデルにおいて、より低いRMSSDはより悪い粘膜治癒状態と正の関係があることが検出された（OR = 5.21）。これらの結果は、超短期的なHRVの低下がUCの粘膜フレアと正の関係を持つ可能性を示す証拠となりました。これらの結果は、RMSSDがUCの粘膜の重症度を予測するために使用される可能性を示しており、UCの粘膜治癒監視のための非侵襲的な方法、あるいはUC治療のための新しいターゲットを提供する可能性を示しています。
超短期HRVは粘膜の寛解を予測するが、組織学的寛解は予測しないという不一致
心理的ストレスはUCの増悪の危険因子であることから、超短期HRVが低いほど粘膜治癒状態が悪いことを予測できると仮定しましたが、本研究では異なる組織学的グループ間の有意差は観察されませんでした。このことは、超短期HRVがUCの組織学的重症度や寛解状態を予測するための指標として有用ではないことを示唆しています。したがって、超短期 HRV は粘膜の寛解を予測できるが、組織学的寛解は予測できないという矛盾が、本研究の結果から示された。
この矛盾を説明する一つの可能性は、組織学的治癒と粘膜治癒の間の潜伏期間である。以前の臨床研究によれば、内視鏡的に静穏なUCは、組織学的にまだ活動的である可能性がある [10] 。MESが0の患者でも、組織学的に基底部のプラズマサイトーシスがあれば、再発のリスクは高いかもしれない[11]。我々の理論的根拠は、粘膜治癒中に患者が症状の改善を実感し、この改善という主観的認知がHRVにポジティブフィードバックをもたらす可能性があることです。一方、患者は組織学的寛解を「感じる」ことができないため、HRVと直接相関することはない。
組織学的寛解は、UCを評価する上で感度の高い方法として広く受け入れられていますが、治療目標としての組織学的治癒の臨床応用はまだ議論の余地があり [12] 、組織学的寛解の明確な基準は、同意を得て定義または検証されたものではありませんでした。さらに、多施設共同による前向きコホート研究において、UCの粘膜治癒と組織学的治癒の相関は低いという結果も出ています[13]。これらの先行研究から、1つの臨床モデルで2つの治癒基準の一貫した予測を期待することは、おそらく必要でも実現可能でもないことが示唆され、本研究で観察された不一致の懸念は緩和された。
自律神経緊張の変動である超短期HRVの低下は、本研究において潰瘍性大腸炎患者の粘膜治癒不良と正の相関があることが明らかになった。自律神経系は、ストレスと炎症の関係を調節する上で重要な役割を担っています。交感神経は炎症が起こりやすく、副交感神経の緊張は潰瘍性大腸炎において抗炎症作用の潜在的な役割を持つことが証明されている[14]。さらに、迷走神経刺激は、パイロットスタディにおいて、UCコントロールのための有望な新しいアプローチである[15]。本研究で対象とした3つのパラメータのうち、RMSSD値は迷走神経を介した心臓の活動とより相関がありました[16]。この現象のメカニズムを探るのは興味深いことです。考えられるメカニズムとしては、迷走神経求心性線維の刺激が、脾臓経路を通じて全身的な抗炎症効果をもたらすことが挙げられます[17]。私たちの研究は、UCの粘膜の寛解状態を非侵襲的に評価するための知見を提供します。さらに、迷走神経刺激のような生体電子医学的な治療は、UCの治療における可能性があると考えられている[18]。これらの知見は、迷走神経刺激のような治療を将来的に行うための裏付けとなるかもしれません。
今回実施した研究にはいくつかの制約がある。本研究を前向きにデザインすれば、より合理的であろう。今後、UCフレアに焦点を当てた前向き研究では、不安や抑うつ、さらには生活の質を定量的に測定することも考えられる。そうすれば、心理的ストレスとUCフレアの関連性について、より大きなエビデンスが得られると確信しています。不安や抑うつ状態を定量化するための主観的な質問票もあれば、心理的ストレスとUCフレアの多面的な探求ができるかもしれません。サンプル数が限られたレトロスペクティブな観察研究という制約があるため、サンプル数の多いプロスペクティブな臨床試験でUCフレアと心理的ストレスの関係を調査することで、より多くのエビデンスが得られるかもしれません。
データおよび資料の入手可能性
本研究で使用したデータセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。
略号
HRV：
心拍数変動
UC：
潰瘍性大腸炎
MES：
メイヨー内視鏡スコア
SDNN
正常から正常への標準偏差
SDSD
連続した差の標準偏差
RMSSD
連続した差の二乗平均平方根
HR
心拍数
GS：
ゲボーズ・スコア
ECG
心電計（Electrocardiograph
CRP
C反応性蛋白質
ESR
赤血球沈降速度（Erythrocyte sedimentation rate）：赤血球沈降速度
OR
オッズ比
CI：
信頼区間
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謝辞
この原稿を書くにあたり、親身に相談に乗ってくれたJiaye Guo博士に感謝したい。また、本研究の心電図診断とHRV算出のダブルチェックにご協力いただいた循環器内科医のYuxiao Chen博士に感謝する。
資金提供
本研究は、中国浙江省自然科学基金会（No.LY19H030009）の支援を受けている。
著者情報
著者および所属
浙江大学医学部第一附属病院消化器科、杭州市青春路79号、〒310003、中華人民共和国
郭建南、陳文国、朱華瑩、陳宏旦、徐國強
浙江大学医学部第一附属病院病理科、杭州市青春路79号、310003、中華人民共和国
Xiaodong Teng
貢献度
JGとGXが研究をデザインした。JGとHZは臨床データを収集した。WCとHCは、大腸内視鏡検査の画像をレビューし、Mayo内視鏡スコアの再評価を行った。XTは、大腸の組織画像をレビューし、Geboesスコアを評価した。JGは、統計計算を終え、原稿を執筆した。最終原稿は著者が読み、承認した。
対応する著者
Guoqiang Xuに対応する。
倫理的宣言
倫理的承認と参加への同意
本研究は、浙江大学医学部第一附属病院倫理委員会により承認された（Prot No 2022086）。同意書は、浙江大学医学部第一付属病院倫理委員会により、「ヒトを含む健康関連研究のための国際倫理指針」に従って放棄され、承認された。このレトロスペクティブ研究における記録データの使用の承認は、浙江大学医学部第一附属病院倫理委員会から得られたものである。
論文発表の同意
該当なし。
競合利益
公表していない。
追加情報
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権利と許可
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転載と許可
この記事について
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Guo, J., Chen, W., Zhu, H. et al. 超短期心拍変動が低いと潰瘍性大腸炎における粘膜治癒の悪化が予測できる。BMC Gastroenterol 23, 188 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02823-2
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受理2022年6月21日
2023年5月16日受理
2023年5月29日発行
DOIhttps://doi.org/10.1186/s12876-023-02823-2
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キーワード
潰瘍性大腸炎
心拍変動
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粘膜治癒
組織学的治癒
BMC消化器病学
ISSN: 1471-230X
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