大うつ病性障害に対する糞便微生物移植の安全性と実現可能性：パイロット無作為化対照試験の研究計画書
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公開日：2023年1月9日
大うつ病性障害に対する糞便微生物移植の安全性と実現可能性：パイロット無作為化対照試験の研究計画書
https://pilotfeasibilitystudies.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40814-023-01235-z
Jessica E. Green, Amelia J. McGuinness, ...Felice Jacka 著者を表示する。
Pilot and Feasibility Studies 9巻 記事番号：5 (2023) この記事を引用する
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メトリクス詳細
概要
背景
大うつ病性障害（MDD）を含む精神疾患は、世界的に非致死的な疾病負担の主要原因である。うつ病に対する従来の治療法には大きな限界があり、ここ数十年、新しい治療法はほとんどありません。現在、微生物叢-腸-脳-軸が精神と脳の健康に関与していることが認識されており、前臨床および臨床データから、糞便微生物叢移植（FMT）がさまざまな精神疾患の治療に有効である可能性が示唆されています。しかし、MDDに対するFMTの有効性を評価したヒトでの既存研究は発表されていない。
方法とデザイン
このプロトコルは、中等度から重度のMDDを有する成人において、8週間の三重盲検、2：1並行群、無作為化比較試験（n = 15）を実施し、浣腸送達FMT治療（n = 10）とプラセボ浣腸（n = 5）を比較することを説明する。さらに、長期的な安全性を監視するために26週間のフォローアップが行われます。参加者は、4日間連続してFMTまたはプラセボ浣腸を受けます。本試験の主な目的は、成人のMDDに対する補助的治療法としてのFMTの実行可能性と安全性を評価することです。腸内細菌叢の変化は副次的な評価項目として評価されます。その他のデータとして、うつ病および不安症状の変化、安全性パラメータが収集される予定です。
考察
FMTによる微生物叢-腸-脳軸の改変は、MDDの有望な潜在的治療法であるが、その使用を評価する厳密な臨床試験が公表されていない。本研究で我々のFMT戦略が安全かつ実行可能であることが判明した場合、十分に動力をかけた大規模なRCTが計画される。この分野では、アンメットニーズに対応するために、さらなる質の高い研究が緊急に必要です。
臨床試験登録
オーストラリア・ニュージーランド臨床試験レジストリ ACTRN12621000932864
ピアレビュー報告書
背景
大うつ病性障害（MDD）を含む精神疾患は、世界的に非致死的な疾病負担の主要原因である [1] 。MDDに対する現在のエビデンスに基づく治療法（すなわち、抗うつ薬や心理療法）には、限られた効果、副作用、コストなどの限界があり、心理療法の場合にはアクセスの問題もある。さらに、精神疾患の経済的圧力は、がん、糖尿病、心血管疾患のそれを凌駕しています[2]。したがって、既存の戦略を補強することができるMDDのための手頃な価格の新規治療法の開発は、患者とその家族、医療制度、そしてより広い経済にとって大きな利益となることでしょう。
微生物叢-腸-脳軸
メンタルヘルスと、「微生物叢-腸-脳軸」と呼ばれる消化管内で共生する腸内細菌叢との間には、確立された関連性があります [3, 4]。MDDの病因および維持に様々な生物学的変数を関連付けるデータがある；これらは他の場所で広範囲にレビューされており、炎症メディエーター（例えば、c反応性タンパク質および炎症性サイトカインの上昇）、代謝因子（例えば、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム）、酸化的ストレス（例えば、活性酸素およびミトコンドリア）が含まれている。 代謝因子（例：インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム）、酸化ストレス（例：活性酸素種、ミトコンドリア機能障害）、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸（例：コルチゾールの乱れ）、神経伝達物質（例：γ-アミノ酪酸、セロトニン前駆物質）、神経ペプチド（例：脳由来神経栄養因子（BDNF））、その他のシステム [3, 5]. これらのシステムはそれぞれ腸内細菌叢の影響を受ける可能性があり、腸内細菌叢と脳および行動を結びつける新たな証拠は、腸が精神および脳の健康にとって重要な修正可能な標的である可能性を示唆している [3]．
MDDの治療における腸内細菌叢の潜在的役割に関する証拠
いくつかの研究において、非うつ病の人と比べてうつ病の人では腸内細菌叢の構成に違いがあることが観察されている [4, 6, 7, 8, 9, 10]。研究間の共通点としては、Lactobacillus、Streptococcus、Enterococcusなどの乳酸産生菌の増加、FaecalibacteriumやCoprococcusなどの短鎖脂肪酸酪酸産生能を持つ菌の減少が挙げられる [4, 11]。さらに、特定の腸内細菌とうつ病の症状との相関の証拠があるようである [4, 12] ；しかしながら、この関連性を調査した研究はほとんどなく、MDD症状、腸内細菌叢組成、およびそれらの機能的可能性の間の関連性は十分に理解されていない。
さらに、うつ病と不安症に対するプロバイオティクスの潜在的な有効性を支持する証拠が存在する [13] 。うつ病の補助治療としてプロバイオティクス補給を調査した研究のメタアナリシスでは、この治療戦略が、特に臨床的うつ病の患者において、うつ病症状の軽減に有効である可能性 [14, 15] 、または抗うつ剤治療と並行して有効である可能性が示唆されている [16] 。しかし、これらの治療法は、単一の細菌株またはせいぜい少数の細菌株に限定されている。逆に、何千もの潜在的共生株を含む完全なヒト腸内細菌叢を包含する糞便微生物移植（FMT）［17］は、より効果的に腸内細菌叢の組成を変更する可能性があり、したがってFMTの精神衛生症状への影響はさらに調査する必要がある。
MDDに対するFMTの臨床試験を支持する前臨床証拠
げっ歯類における実験的研究は、FMTによる腸内細菌組成の変化が行動の変化を誘発し［18、19］、精神疾患のげっ歯類モデルに影響を与えることを示唆している［20］。Kellyらによる画期的な研究[7]は、MDD患者の糞便を無菌げっ歯類に移植すると、げっ歯類にうつ病様行動を誘発し、トリプトファン代謝物の変化などうつ病に関連する他の生理学的特徴も誘発するという最初の証拠を提示した。さらに驚くべきことに、うつ病患者の糞便を微生物叢欠乏マウスに移植すると、マウスにうつ病様行動が誘発されることが4つの研究によって明らかにされており [21,22,23,24] 、同様の結果が統合失調症モデルげっ歯類にも観察されている [25] 。これらの前臨床研究を総合すると、うつ病に対するFMTの潜在的有用性の基礎的証拠が得られる。
ヒトの神経精神疾患におけるFMTのエビデンス
ヒトでは、FMTはClostridioides difficile感染症（CDI）に対する治療法として確立されており［26、27］、80～90％の治癒率を誇っています。また、消化器系 [31,32,33,34,35] 、自己免疫系 [36,37] 、抗生物質耐性菌、肝障害、代謝系 [38,39] 、自閉症スペクトラム障害を含む精神神経系 [40,41] など、他の様々な疾患 [28,29,30] にも可能性が示されている。現在までのところ、精神疾患に対するFMTの使用についてヒトにおける大規模な研究は行われていないが、症例研究は、うつ病症状［42、43］及び双極性障害［44、45］の治療に関して有望な結果を示唆するものであった。一般に精神症状を併発する過敏性腸症候群［IBS］の患者を対象としたFMTの研究でも、精神健康症状の改善が示されている［28、40、46、47］。また、症例研究では、FMT後のIBS患者において抗うつ薬の必要性が減少したことが報告されている［48］。
FMTの安全性
FMTの安全性は、免疫不全患者［49］及び小児患者［50］を含む複数の患者集団［29］において、また、長期にわたる［51］確立されている。他の研究では、FMTはCDIや他の健康障害を持つ患者だけでなく、健康なレシピエントにおいても安全であることが実証されている［52］。実際、副作用はまれであり、FMTそのものよりも、投与方法 [53,54,55] やFMTが使用されている基礎疾患及び／又は症状 [28] に関連することが多いようである。実際、CDI以外の疾患に対するFMT研究の最近の系統的レビューとメタ分析では、FMT介入を受けた群よりもプラセボ群でより多くの重篤な有害事象が報告されていることがわかった[28]。FMTに割り付けられた参加者に観察された有害事象のうち、1件を除くすべての事象はFMTとの関連性が低いと判断された。さらに、軽度から中等度の有害事象の発生率は、FMTを受けた被験者とプラセボを受けた被験者とで同程度であった。
ほとんどのFMT研究では、軽度で自己限定的な有害事象しか報告されていませんが[56]、2019年に米国食品医薬品局（FDA）からFMTのリスクに関する警告が発表されました。この警告は、抗生物質耐性菌、特に拡張スペクトルβラクタマーゼ産生大腸菌を含むスクリーニングされていないドナーの糞便を受けた免疫不全の患者で発生した死亡事故を受けてのものです。この重大な事件は、抗生物質耐性菌の徹底的なスクリーニングを含む厳格なドナー・スクリーニング・プロトコルを遵守することの重要性を浮き彫りにしています。オーストラリアでは、FMTの製造と供給に関して、厳格で詳細かつ包括的な基準を含むThe Therapeutic Goods Administration（TGA）により規制されています。本試験（「Moving Moods Pilot Study」）で使用したFMTは、TGAの基準を満たした製品を使用しています。
試験方法
研究の目的
本試験の第一の目的は、成人のMDDに対する補助的治療法としてのFMTの実行可能性及び安全性を評価することである。副次的目的は、成人のMDD患者において、プラセボ浣腸と比較して、浣腸投与によるFMTの腸内細菌叢への影響を評価することである。本試験は有効性を評価するための試験ではないため、探索的な目的には、成人のうつ病患者において、プラセボ浣腸と比較した浣腸によるFMT投与後に、うつ病および不安症状、睡眠、生活の質、機能レベル、腸の症状、神経新生の血液バイオマーカー、腸透過性、炎症および心代謝パラメータで観察されるあらゆる変化が含まれます。
試験デザイン
本試験は、中等度から重度のうつ病を有する成人を対象に、浣腸によるFMT（n=10）とプラセボ浣腸（n=5）を比較する8週間の三重盲検、2：1並行群、無作為化対照パイロット試験（n=15）である。安全性データのため、さらに26週間のフォローアップを行う予定です。
試験介入
参加者は、通常治療の補助として、浣腸によるFMT（以降、「活性」と呼ぶ）またはプラセボ浣腸を合計4回投与されることになります。アクティブFMT浣腸は、12.5mgのドナー糞便：通常生理食塩水（0.9%）および10%グリセロールを含む総容量50mLのバイオメバンク社製シリンジで構成されます。FMT は、TGA のウェブサイト（TGO-105: Standards for FMT）に詳細に記載されている Australian TGA standards に従って調製した[57]。簡単に説明すると、18歳から60歳までの健康な匿名のボランティアは、提供前に、医師による徹底した問診と検査、ウイルス、細菌、寄生虫の病原体がないことを確認するためのドナーの生体試料（便、血液、鼻腔スワブ）の採取を含む厳格なスクリーニングプロセスを受ける。ドナーのスクリーニングプロセスの全容については、参考文献[58]（TGO-105：FMTの基準）[57]を参照されたい。プラセボは、通常生理食塩水；10％グリセロールおよび褐色色素を含む総容量 50 mL の視覚的に同一のプラセボ製品から構成される。
手順
参加者は、浣腸によるFMTを4回（アクティブまたはプラセボ）受け、研究用看護師が各参加者に4日間連続で投与する。ベースライン時に評価を行い、その後主要評価項目（8週間）まで2週間ごとに評価を行う。その後、長期安全性データを取得するため、26週目にさらなるフォローアップ評価を実施します。試験スケジュールの概要を表1に、アポイントメントスケジュールを図1に示す。参加者、治験責任医師、評価者、および試験統計家は、群分けについて盲検化される。このプロトコルは、標準プロトコル項目に従って報告される。SPIRIT）ガイドライン［58］、CONSORT extension for pilot and feasibility trials checklist［59］に従って報告される。すべての試験手順は、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）の原則に準拠する。同意の手続きは、「同意と登録」の見出しの下に記載されている。
表1 各試験の予約時に実施される評価、機器、手順のスケジュール
原寸大の表
図1
図1
アポイントメントスケジュール
原寸大画像
試験の設定
本試験はビクトリア州のUniversity Hospital Geelongにある臨床試験専用施設にて実施される。この施設には、適切な診察スペースと、介入を実施し生物学的サンプルを採取するための設備が設置されている。本試験は10回の診察予約で構成され、そのうち6回は対面式、4回は遠隔診療で行われる（表1および図1参照）。
血液サンプルの採取は、資格を有する研究用看護師または瀉血専門医が行い、心血管および代謝疾患リスクのマーカー（例：脂質、HbA1c、血糖値）を測定する予定である。追加の血液サンプルは、追加の血液分析と長期保存のため、ジーロングの新興・感染症センター（GCEID）の研究所に集められ、輸送される。
便サンプルは、Microba社（オーストラリア、クイーンズランド州）の便サンプリングキットを使用して、参加者が自宅で採取する。参加者は、研究予約の際に、完成したキットを研究担当者に返送します。これらの便サンプルは非特定化され（参加者コードのみ記載）、メタゲノム解析のためにMicroba社に送付される。
研究参加者
本研究は、DSM-5によるMDDの診断（DSM-5（SCID-5）MDDモジュールを用いた精神科医による確認）[60]があり、中程度から重度の範囲（Montgomery Asberg Depression Rating Scale（MADRS）スコアが20以上と定義）[61]の18歳から65歳の15名を募集することを目的としています。参加資格の基準は表2に概説する。募集戦略は表3に概説する。参加者は、同意を得、スクリーニングを受け、試験への参加資格があると判断された後、活性FMT浣腸またはプラセボ浣腸に無作為に割り付けられ、試験の第1週に連続4日間実施される。その後、参加者は8週間にわたり2週間ごとにフォローアップを受け、26週目に長期安全性データを取得するために最終的なアポイントメントを取ります。参加者のスケジュールと試験結果の概要を表1および図1に示します。
表2 ムービングムードパイロット試験参加者の資格基準
フルサイズ表
表3 募集戦略
表1
フォローアップの予約
フォローアップの予約は、研究チームの資格あるメンバーによって行われる。これらの評価で収集されたデータは、表1にまとめられている。
成果
研究予約のスケジュールは表1に詳述されている。主要アウトカム、副次的アウトカム、探索的アウトカムを以下に記述する。
主要アウトカム指標
本研究の主要アウトカムは、(1)成人のMDDに対する補助的治療法としてのFMTの実行可能性及び(2)安全性である。本試験のアウトカム、参加者の予約スケジュール、および試験のタイムラインの概要を表1および図1に示す。
本試験の実施可能性は、以下の項目により測定される複合的なアウトカムとして考慮されます。
募集目標を達成する能力（募集記録、予想される目標に対する実際の募集の比較によって測定される）
参加者の維持率と完了率（減少率とデータの完全性によって測定される）。
意図したプロトコルの遵守（予定通りの介入の完了、予約の不履行、技術的な問題の発生、研究データの完全性によって測定される）。
参加者の受容性（TransCelerate Study参加者フィードバック質問票を使用し、さらにこの研究のために特別に設計された質問を追加して測定される）
盲検化の有効性を含む試験方法の頑健性（試験期間中および終了時の研究者からのフィードバックに基づく定性的な測定、および盲検化を評価するための参加者および研究者の調査）
成人における補助的治療としての FMT の安全性は、有害事象の評価により測定される。これらのデータは、介入実施中の看護師による直接観察、介入実施中およびその後の各予定における参加者の報告を通じて収集される（0、2、4、6、8、26週目に測定）。また、参加者は、予約外の有害事象を報告するために、いつでも研究チームに連絡することが奨励される。
副次的アウトカム評価
本研究の副次的なアウトカム指標は、腸内細菌叢の組成および機能的潜在能力の変化であり、これは以下の方法で測定される予定である。
レシピエントの腸内細菌叢組成および機能的潜在能力の変化の程度。これは、ベースラインと比較して介入後2週間および8週間の腸内細菌叢組成（α多様性、β多様性、種の存在量の差異）および機能的潜在能力の変化を観察することにより評価する。
微生物の「移植」の程度：レシピエントの腸内細菌叢組成および機能的潜在能力の変化が、活性FMT後のドナーの便の腸内細菌叢プロファイルと一致する程度を、プラセボ浣腸と比較して評価する。
a.
ベースライン（0週）でのドナー対レシピエント
b.
2週間後のドナー対レシピエント（アクティブFMTとプラセボ群との比較）
c.
8週間後のドナー対レシピエント（プラセボ群に対するFMTの有効性）
探索的アウトカム評価
以下のデータは、上記の主要なフィージビリティ・アウトカムの一部として収集される予定である。しかし、サンプルサイズが小さいため、以下の結果指標のいずれにおいても、有意な変化を測定するには力不足であることが予想される。そのため、これらのアウトカムは「探索的」（exploratory）とみなされる。多重比較によるI型エラーの増大を避けるため、これらの臨床転帰の要約記述のみを記録することを目的とする。これらの探索的アウトカムは以下の通りである。
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale（MADRS）およびDepression-Anxiety Stress Scale（DASS）で測定した精神症状のベースラインおよび第2、4、6、8週からの群間差分変化。
AQoL-8D（Assessment of Quality of Life-8D）により測定されるQOLのベースラインと第2、4、6、8週からの群間差変化；この尺度は、効用として知られる嗜好ベースの結果の計算も可能である。効用値は、経済評価でよく用いられる指標である質調整生存年（QALYs）を算出するために使用されます。
Pittsburgh Sleep Quality Indexにより測定された睡眠におけるベースラインと2、4、6、8週目からの群間差変化
Sheehan障害尺度で測定した機能レベルのベースラインと2、4、6、8週目との群間差変化
消化器症状評価尺度（GSRS）による消化器症状のベースライン時と 2 週間、4 週間、6 週間、8 週間の群間差の変化
神経新生の血中バイオマーカー（例：脳由来神経栄養因子）のベースラインと2週目、8週目との間の差分変化 7.
心代謝系血液パラメータ（ランダム脂質プロファイル、ランダム血糖値、HbA1cなど）のベースライン時と2週目、8週目における群間差のある変化
心拍数、血圧、身長、体重などの身体検査で評価した代謝および心血管危険因子のベースラインと第 2 週および第 8 週との間の差 異的変化
費用対効果は、医療分野と社会的な観点の両方から評価されます。浣腸によるFMTのコストを推定し、Resource Utilization Questionnaire（資源利用調査）を用いて、試験期間中に参加者が利用した生産性損失および医療資源のコストに加える（0週と8週に測定）。
患者の全般的変化に対する印象（Patient Global Impression of Change）を用いて評価した、ベースライン時と 2、4、6、8 週目の自己評価によるグループ間の差分変化。
炎症（マクロファージ抑制因子、インターロイキン1b、1ra、6、10、可溶性CD14、高感度C反応性タンパク質など）のベースラインと第2週及び第8週との群間差の変化を、免疫測定法（例：固相サンドイッチELISA法）を用いて血漿中及び血清中から測定する。
腸管透過性（リポ多糖結合蛋白、ゾヌリンなど）のベースライン、2週目及び8週目からの群間差変化を血漿及び／又は血清中のイムノアッセイ（例：固相サンドイッチELISA法）を用いて測定する。
実現可能性のあるターゲット
表 4 は、研究デザインが実行可能であることを示す最低基準として研究チームが特定した事前指定の 目標の概要を示している。これらの目標は、研究チームが将来の大規模試験を改善するために修正する必要のある試験の側面を特定するのにも役立つ。
表4 実現可能性の目標値
フルサイズ表
サンプルサイズ、検出力、および統計量
フィージビリティ分析
本試験はフィージビリティ試験であるため、評価対象パラメータのいずれにおいても、統計的に有意な変化を評価するための計画や検出力は有していない。したがって、フィージビリティデータの定性的な統合が報告される。
腸内細菌叢の解析
腸内細菌叢組成の変化の縦断的分析は、RStudio [62]環境内で実施される。腸内細菌叢のアルファ多様性（例：Shannon Index、Simpson Index、Chao-1、ACE、evenness、Faithの系統的多様性）［63、64］およびベータ多様性（例：Bray-Curtis、Jaccard、Aitchison距離）［65］の指標は、ドナー（ベースライン）およびレシピエント（3時点：介入後、2週、8週）において算出する予定である。ドナーとレシピエント間のα多様性の差（群間）はMann-Whitney検定で、各時点間（群内）はKruskal-Wallisノンパラメトリック検定で比較される。多重比較の補正は適切な方法で行う。並べ替え多変量分散分析（PERMANOVA）および主座標分析（PCoA）による可視化を用いて、腸内細菌叢の構造（β多様性）における、ドナーとレシピエント間およびレシピエントの経時的な差異を推定する。差分存在量分析を実施し、腸内細菌叢の分類学的構成をドナー、レシピエント間およびレシピエントで経時的に比較する予定である。
試験の割り付け、配列作成、および盲検化
治療群への割り当ては、順列化ブロック無作為化法を用いて2：1の割合で無作為に割り当てる。研究チームから独立した盲検化されていない研究者が、単純な無作為化法を用いて無作為化順序を作成し、参加者を試験群に割り当てる。盲検化されていない研究者は、浣腸キットを順次割り当て、包装し、治療割り付けと盲検化を隠すために同一包装とする。試験スタッフ、治験責任医師、試験生物統計学者、浣腸を行う看護師、および参加者は、群割り付けについて盲検化される。
データの保存と管理
参加者には登録時に固有の研究ID番号が割り当てられ、参加者のデータはこの固有の研究IDで非特定化およびコード化されます。採取された血液と便のサンプルは、分析までマイナス80℃で保管されます。糞便サンプルは、メタゲノム解析のため、クイーンズランド州にある研究所、Microbaに送られる。DNAは抽出され、Illumina NovaSeqハイスループット配列決定プラットフォームで配列決定される。この配列により、サンプル中の微生物を参照データベースと比較して分類し、存在する微生物の存在と量を特定し、報告することができる。アンケートやその他の研究データはオンラインで収集され、安全なDeakin University REDCapサーバーを使用して保存される。
原資料、インフォームド・コンセント・フォーム、倫理承認書を含むすべての書面および電子データは、臨床試験のGCP要件と同様に、研究終了から少なくとも15年間保管される。また、腸内細菌叢のシーケンスデータおよび前処理・解析パイプライン情報を含む、同意を得た参加者からのすべての研究データは、所属機関から適切な倫理的承認・配慮を受けた他の研究者による長期保存および／または再利用（例えば、メタ解析）のために安全なデータレポジトリ（Deakin Research Online）に保存される。
データ解析と報告
結果の報告は、パイロット試験およびフィージビリティ試験のためのCONSORT拡張版 [59]に従うものとする。アウトカムデータの解析を担当する試験生物統計学者、参加者および患者評価者は、群割り付けについて盲検化される。
参加者の脱退が及ぼす影響と対応
参加者が同意を撤回した場合、または有害事象や追跡不能を考慮し、研究者の判断で参加者を試験から脱退させる。中止の理由は文書化され、参加者は短期および長期の安全性を評価するために、今後の連絡を受け入れる意思があるかどうかを尋ねられる。
有害事象の管理
リスクの管理
登録時に、すべての参加者は、現在または希望する一般開業医の詳細情報を提供するよう求められる。参加者が自殺念慮、計画、または意図（MADRS自殺項目スコア5または6）を報告した場合、研究者は参加者にかかりつけの開業医に連絡するよう強く勧め、また研究者は開業医に直接連絡するよう試みる。差し迫った危険がある重度の自殺傾向や、報告されていない最近の自殺未遂など、患者の差し迫った安全に対するより深刻な懸念が生じた場合、研究者はチームの精神科医に連絡するか、参加者の安全を確保するために直ちに行動を起こすことになる。これには、参加者の同意を得た上で、治療を担当する一般医またはその他の臨床医に連絡すること、救急車または精神科救急サービスに連絡するなどして、関連するケアにアクセスできるように支援することなどが含まれる場合がある。
安全性の要件
研究参加者には、研究チームの連絡先が提供され、有害事象を報告したり、懸念事項を話し合ったりするために、研究のどの時点でも研究チームに連絡することが強く奨励されます。これに加えて、有害事象や副作用を評価するために、介入後8週間の主要評価項目まで2週間ごとに、さらに26週間のフォローアップのために定期的に連絡があります。重度または重大な有害事象が発生した場合、参加者は医療サービスを受けるよう促されます。
重篤な有害事象が発生した場合、参加者がFMTの介入を受けたのかプラセボを受けたのかを治療する臨床医が知ることができるように、再識別プロトコルを実施する必要がある場合がある。参加者には登録時に一意の識別番号が発行され、割り当てられた介入にリンクされる。盲検化されていない研究助手は、参加者の医療に必要な場合にのみ、参加者の治療割り付けを明らかにするために連絡を受ける。
臨床医、統計学者、薬剤師からなるデータ安全性監視委員会（DSMB）が実施される。DSMBのメンバーは、利益相反を避けるため、全員、研究とは無関係とする。DSMBの役割は、研究の安全性を監督することである。これには、研究計画書、PICFおよび同意の手順、安全性監視手順、守秘義務に関する手順、および研究の過程で生じる有害事象の確認が含まれる。重度または重大な有害事象が発生した場合、DSMBは速やかに通知され、募集の一時停止または試験の中止を決定する。
倫理的、規制的、および普及的側面
同意と登録
上記の採用経路のいずれかを通じて一次的に関心が表明された後、適格な参加者は、詳細について研究のウェブページに誘導され、そこで研究チームのメンバーから連絡を受けるために関心の表明を登録することが可能となる。対象となる可能性のある参加者には、PICFが提供されます。また、参加者は、研究チームのメンバーが研究に関してさらに議論するために電話する時間を指定し、最初の研究予約を取るよう求められます。参加者は、研究チームメンバーとの面談または遠隔医療によるPICFへの署名の選択肢を与えられる。署名された同意は、試験登録前に提供されなければならない。
また、参加者は、予約前にリマインダーのメールを送信することに同意するものとする。
参加者にすぐに参加できないような条件や約束がある場合、参加者は試験期間内の希望する開始日を指定するよう求められる。電子メールと電話によるリマインダーを送信することに同意していただきます。
同意は、最初のスクリーニングの予約時に再度確認される。参加者は、いつでも同意（一次または拡張）を撤回できることを認識させる。
研究結果の参加者への返却計画
本研究の終了後、参加者の希望に応じて、集計結果および個人用マイクロバイオーム解析報告書を含む結果の概要を電子メールまたは郵送で返送します。
研究成果の普及と公表の計画
研究結果は、研究代表者、副研究員、統計学者の承認を得た後、査読付き科学雑誌に掲載され、学会や一般聴衆向けに発表される予定です（該当する場合）。研究結果は、研究終了後に発表される。著者の順序は、コーディネート役の裁量による。治験責任医師が考慮する要素としては、研究資金の確保、研究組織への参加、会議への参加及び研究の 進行、原稿作成、研究への一般的関与が挙げられる。
プロジェクト終了のプロセス
プロジェクトの終了時には、プロジェクトに関連するすべてのデータ（生データ、電子データ、 PICF を含む）の保管について取り決めがなされるものとし、これはデータベース閉鎖後少なくとも 15 年間保持される。参加者の同意を得た上で、生物学的製剤は最長15年間保管され、連絡先の詳細 は、参加者が将来の研究に参加するために再度連絡を受けることができるよう記録され ておく。
データの共有および／または将来の利用、フォローアップ研究の計画
このプロジェクトは、学部間および学際的なものである。データは実行に携わった各グループ間で共有されます。このプロジェクトで開発されたデータや製品は、将来的に利用される予定があります。このプロジェクトが実行可能であることが証明された場合、我々のグループは、同じまたは類似の浣腸FMT製品およびプロトコルを使用し、うつ病症状の変化を検出するために動力を与えられた大規模な無作為化対照試験でその有効性を検証する予定である。
考察
MDDにおけるFMTの有効性を支持する有望な一連の証拠と生物学的根拠、腸内細菌の異常とMDDとの既知の関係［7、23、66、67、68］、および腸内細菌叢を変化させるFMTの確立した有効性［69、70、71］にもかかわらず、ヒトにおけるMDDに対するFMTの影響を検討した発表はこれまで皆無であった。FMTは、MDDを治療するための安全かつ迅速で効果的な方法である可能性がある。これは、うつ病の心理社会的・経済的負担の大きさ、および既存の治療選択肢の限界を考えると、非常に重要である可能性があります。これらの要因は、MDDにおけるFMTの使用を調査するための説得力のあるサポートとなります。
上述のように、FMTの安全性については、免疫不全集団 [49] 及び長期 [51] を含む広範な適応症 [29] において、既にかなりの第I相試験が存在する。本研究は、成人のMDDの治療におけるFMTの実行可能性、忍容性及び受容性を評価する最初の無作為化三重盲検プラセボ対照の実行可能性試験である。
本試験は、追跡期間が6カ月と長いため、より長期の安全性データおよびモニタリングが可能です。本試験の結果は、複数の応用が期待されます。まず、本試験が実施可能であることが判明した場合、十分な検出力を有する有効性試験の支援と情報提供に使用されます。この有効性試験も無作為化三重盲検プラセボ対照デザインで実施される予定です。第二に、本試験により、浣腸送達FMTがうつ病患者に受け入れられるかどうかを判断することができます。これは、介入を受けるために連続4日間診療所に通う必要があるというこの介入の性質を考慮すると重要です。第三に、腸内細菌叢の変化と腸内細菌叢の変化がドナーの微生物叢とどの程度一致しているかを評価することにより、投与量と頻度に関する有益な情報が得られる可能性がある。さらに、MDDおよび多くの場合腸内細菌叢に関連する可能性のあるバイオマーカーの変化を調べることで、FMTによって促される機構的プロセスに関する洞察が得られる可能性がある。第四に、有効性のエンドポイントを検出するための検出力はないが、症状および幸福感や機能の測定値における潜在的な変化に関するいくつかの初期の示唆は、大規模なRCTに必要なサンプルサイズを理解する上で有用である可能性がある。最後に、初期の費用対効果のデータを収集し分析することは、臨床の場でこの介入を適用する際の次のステップに情報を提供することにもなる。
送達経路としての浣腸の選択は、実現可能性、資源の利用、安全性、忍容性、患者の好み、および有効性を含む多くの要因に基づいて行われた。FMTの送達経路で最も忍容性が低くリスクが高いのは、大腸内視鏡または経鼻胃/鼻十二指腸からの送達である [28] 。経鼻胃/鼻十二指腸送達法は、穿孔、誤嚥、嘔吐のリスクは小さいがゼロではなく、技術的に実施がより複雑である。この方法は消化器科医を必要とし、より多くの資源を必要とし、侵襲的であり、鎮静剤の使用、腸の準備、穿孔のリスクに関連する理論的リスクがあるが、翻訳や普及には限界がある [72]。一方、カプセル化FMTは安全で効果的な経路と考えられているが [73, 74]、この製品はオーストラリアではまだ広く利用されていない。
浣腸投与はFMTの投与経路として広く用いられている。入手しやすさ、安全性、忍容性、有効性など、いくつかの利点がある［72］。さらに、浣腸によるFMTは、投与に臨床医特有の専門知識を必要とせず、より安価で、一般により実現可能な投与方法と考えられている[72]。浣腸によるFMTは、抗生物質によって破壊された腸内細菌叢の回復に有効であることが実証されている[75]。さらに、長期的には安全かつ有効であることが示されており [76]、小児のようなリスクの高い集団においても有効であることが示されている [50]。したがって、これら多くの検討事項のバランスを考慮し、我々は今回の研究では浣腸によるFMTを投与経路として選択した。
この研究の主な制限は、サンプルサイズが小さいことである。つまり、この研究では、意図した副次的成果を統計的に測定するための検出力がない。このため、これらは副次的成果ではなく、探索的成果と考えられる。しかし、このプログラムの第一の目的は、実現可能性を探ることであり、この研究はそれを評価するために設計されている。実現可能であることが判明した場合、主要アウトカムとしての有効性を評価するために十分な検出力を有し、この実現可能性研究の副次的および探索的アウトカムを評価するための検出力を有する本格的RCTが計画される予定である。
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謝辞
MBは、NHMRC Senior Principal Research Fellowship（1156072）の支援を受けています。過去3年間、MBはNational Health and Medical Research Council, Wellcome Trust, Medical Research Future Fund, Victorian Medical Research Acceleration Fund, Centre for Research Excellence CRE, Victorian Government Department of Jobs, Precincts and Regions, Victorian COVID-19 Research Fundから研究助成金を受けた。Springer, Oxford University Press, Cambridge University Press, Allen and Unwin, Lundbeck, Controversias Barcelona, Servier, Medisquire, HealthEd, ANZJP, EPA, Janssen, Medplan, Milken Institute, RANZCP, Abbott India, ASCP, Headspace および Sandoz から謝礼を受けている。AMは、Australian Rotary Health/Ten Island Tassie Tag Along Tour Funding Partner PhD Scholarshipを通じて、Australian Rotary Healthから資金援助を受けています。DCは、過去36ヶ月間に、Servier、Boehringer Ingelheimから研究助成金を受け、Servier、Sequirus、Lundbeckから旅行支援および講演やコンサルティングの謝礼を受け取っています。オプティマルヘルスプログラム（OHP）の創設者であり、OHPのIPの50％を所有、クラリティヘルスケアの一部所有者（5％）でもある。DCは、サイケデリック医薬品の研究を専門とする非営利団体の諮問委員会の委員長を務めています。彼は、いかなる製薬会社の株式も保有していないことを知りながら、その株式を保有しています。PSは、ホロビオーム社の創設者であり、従業員です。この提携は本試験のデザインに影響を与えるものではありません。
資金提供
この研究は、慈善団体であるウィルソン財団から資金提供を受けている。腸内細菌叢の解析はホロビオームの支援を受けている。本試験はディーキン大学の後援を受けている。本研究の資金提供者およびスポンサーは、研究デザインおよび監督から完全に独立している。
著者情報
著者および所属
Deakin University, Food & Mood Centre, IMPACT-the Institute for Mental and Physical Health and Clinical Translation, School of Medicine, Barwon Health, Geelong, Australia（ディーキン大学フード＆ムードセンター、バーウォンヘルス医学部、オーストラリア）。
Jessica E. Green, Amelia J. McGuinness, Michael Berk, Eugene Athan, Amy Loughman, Mohammadreza Mohebbi & Felice Jacka.
Monash Alfred Psychiatry Research Centre (MAPrc), Central Clinical School, Faculty of Medicine Nursing and Health Sciences, Monash University, Melbourne, Australia（オーストラリア
ジェシカ・E・グリーン
ペニンシュラ・ヘルス社精神科、オーストラリア、フランクストン
ジェシカE.グリーン
メルボルン大学精神医学部、パークビル、オーストラリア
マイケル・バーク
Orygen Youth Health Research CentreおよびCentre of Youth Mental Health（オーストラリア・メルボルン、オーストラリア
マイケル・バーク
フローリー神経科学・精神保健研究所（オーストラリア、パークビル
マイケル・バーク
バーウォン・ヘルス社（オーストラリア、ジーロング
Michael Berk、Eugene Athan、Christopher Hairの各氏
トロント大学中毒・精神保健センター・精神医学部（カナダ・トロント
デービッド・キャッスル
ディーキン大学医学部、オーストラリア、ジーロング
ユージーン・アタン
ホロビオーム社、アメリカ、マサチューセッツ州ボストン
フィリップ・ストランドウィッツ
Dauten Family Center for Bipolar Treatment Innovation, Department of Psychiatry, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
アンドリュー・A・ニーレンバーグ
ハーバード・メディカル・スクール（米国マサチューセッツ州ボストン
アンドリュー・A・ニーレンバーグ（Andrew A. Nierenberg
コーク大学解剖学・神経科学科、APCマイクロバイオーム（アイルランド・コーク
ジョン F. クライアン
青少年健康センター、マードック子供研究所、王立小児病院、オーストラリア、パークビル
フェリス・ジャッカ
ブラックドッグ研究所（オーストラリア、メルボルン
フェリーチェ・ジャッカ
ジェームズ・クック大学（オーストラリア、タウンズビル
フェリーチェ・ジャッカ
貢献
JGは、研究デザインの調整と開発を担当した。原稿の起草、編集を行い、最終版の出版を承認した。FJは本試験の調整代表研究者であり、JG、MB、DC、EA、CH、AN、JCは本試験の追加的な代表研究者である。FJ、MB、DC、EA、CHは試験デザインと試験スキーマの作成に貢献し、原稿を編集し、最終版の出版を承認した。AL、AM、MMは統計解析とマイクロバイオーム解析の計画および原稿の編集に貢献した。PSはマイクロバイオーム解析に関するコンサルティングを行ったが、試験デザインには直接関与していない。最終原稿は全著者が読み、承認した。
共著者
Jessica E. Greenにご連絡ください。
倫理的宣言
倫理的承認と参加への同意
本研究は、Barwon Health Research Ethics Governance and Integrity Committee（参考文献#21/56）より倫理的承認を得ている。活性型 FMT およびプラセボ製品は、商業的サプライヤー（BiomeBank, South Australia）から提供される予定である。本試験はACTRN12621000932864としてAustralia and New Zealand Clinical Trials Registryに登録された。
競合する利益
著者らは、競合する利害関係を有していないことを宣言する。
追加情報
出版社からのコメント
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権利と許可
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転載と許可
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この記事の引用
Green, J.E., McGuinness, A.J., Berk, M. et al. 大うつ病性障害に対する糞便微生物移植の安全性と実現可能性：パイロット無作為化対照試験の研究プロトコル. Pilot Feasibility Stud 9, 5 (2023)。https://doi.org/10.1186/s40814-023-01235-z。
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受理済
2022年5月29日
受理済み
2023年1月02日
公開
2023年1月09日発行