腸内細菌由来のアンモニアが宿主のストレス脆弱性を調節する

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掲載：2023年10月23日
腸内細菌由来のアンモニアが宿主のストレス脆弱性を調節する

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00909-5

ペイ・ワン, ペン・フェイ・ウー, ...ジアン・グオ・チェン 著者一覧を見る
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指標詳細

要旨
アンモニアは、よく知られた神経毒性を持つ代謝廃棄物として長い間認識されてきた。しかし、内因性アンモニアの有益な機能についてはほとんど知られていない。今回我々は、雄マウスにおいて、腸内アンモニアが脳のグルタミン利用能を維持することにより、微生物の窒素代謝と宿主のストレス脆弱性とを結びつけていることを明らかにした。慢性ストレスは、腸内ウレアーゼ陽性微生物叢を変化させることにより、血中アンモニア濃度を低下させる。代表的なウレアーゼ産生株であるストレプトコッカス・サーモフィルスは、ストレスによって変化した腸内細菌叢によって誘発されるうつ病様行動を逆転させることができ、一方、腸内アンモニア産生の薬理学的阻害はストレス脆弱性を増加させる。注目すべきは、血中アンモニア濃度が異常に低いと、アストロサイトによって産生される重要な代謝産物であり、シナプス前γ-アミノ酪酸（GABA）の補充に必要なグルタミンの脳内での利用可能性が制限され、皮質のGABA作動性機能障害を通じてストレス脆弱性をもたらすことである。治療上興味深いのは、臨床で一般的に使用されている去痰薬である塩化アンモニウム（NH4Cl）が、うつ病モデルマウスの行動異常とGABA作動性障害を改善することである。まとめると、腸内細菌叢が産生するアンモニアは、宿主のストレスを緩衝するのに役立ち、情動行動のための腸-脳シグナル伝達基盤を提供することができる。

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データの利用可能性
16S rRNAおよびメタゲノムシーケンスのデータセットは、NCBI SRAデータベース（アクセッション番号PRJNA919158およびPRJNA921725）から入手可能。本研究の結果を裏付けるその他のデータは、対応する著者J.-G.C.からの合理的なリクエストにより入手可能である。

参考文献
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Qu, Y. et al. 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミンの反復使用は、慢性的な社会的敗北ストレス後のマウスの回復力と関連する：腸-微生物叢-脳軸の役割。Psychiatry Res.

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論文

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ケタミンの速効性抗うつ薬様作用には海馬のGABAA受容体α1サブユニットが関与する。Neuropharmacology 225, 109383 (2023).

論文

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論文

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緑茶ポリフェノール投与マウスの腸内細菌叢は腸管上皮の恒常性を改善し、実験的大腸炎を改善する。Microbiome 9, 184 (2021).

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論文

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論文

論文

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CAS

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参考文献のダウンロード

謝辞
本研究は、中国国家重点研究開発基金会（J.-G.C.に2020YFA0803900号および2021ZD0202900号）、中国国家自然科学基金会（P.-F.W.に82073834号、F.W.に81971279号、J.-G.C.に81973310号）、中国国家自然科学基金会（J.-G.C.に82130110号）の助成を受けた。 G.C.）、中国国家自然科学基金会（J.-G.C.に助成金番号82130110、F.W.に助成金番号U21A20363）、中国国家自然科学基金会革新研究グループ（J.-G.C.とF.W.に助成金番号81721005）。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Pei Wang、Peng-Fei Wu。

著者および所属
中国武漢市、華中科技大学同済医科大学基礎医学部薬理学科、人獣共通感染症重症化診断治療国家重点実験室

王培、呉鵬飛、王華傑、廖芳、王芳、陳建国

中国武漢市湖北省薬物標的研究・薬力学評価重点実験室

呉鵬飛、王方、陳建国

中国武漢市華中科技大学同済医科大学うつ病研究センター

呉鵬飛、王芳、陳建国

中国教育部神経疾患重点実験室（HUST）、中国、武漢

呉鵬飛、王芳、陳建国

貢献
P.W.は、ほとんどの動物実験、定位手術、電気生理学的記録および分子生物学的実験を行った。P.-F.W.は本研究の構想を練り、分子検出を手伝い、シークエンスデータを解析した。H.-J.W.は動物実験と分子実験を行った。F.L.は動物実験に貢献した。P.W.とP.-F.W.は論文を執筆し、図を描いた。P.-F.W.、F.W.およびJ.-G.C.はプロジェクトの監督、実験デザイン、論文の修正、資金獲得のサポートを行った。

対応著者
Fang WangまたはJian-Guo Chenまで。

倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。

査読
査読情報
Nature Metabolism誌は、橋本健二氏、およびその他の匿名の査読者の方々に感謝いたします。主担当編集者 Ashley Castellanos-Jankiewicz, 協力：Nature Metabolismチーム。

その他の情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

拡張データ
Extended Data 図1 慢性ストレスはマウスに抑うつ様行動を誘発する。
a,ヒートマップは、社会的行動試験の標的あり段階と標的なし段階におけるコントロールマウス、感受性マウス、レジリエントマウスの時間分布を示した。 b,CSDS曝露マウスは、社会的相互作用比率によって感受性群とレジリエント群に分けられた（n = 14匹、コントロール対感受性、P < 0.0001）。d, CSDS後のコントロールマウス、感受性マウス、レジリエントマウス成体のショ糖嗜好性（n = 14 mouse, Control vs Susceptible, P < 0.0001）. e, CSDS前後のコントロールマウスとCSDS曝露マウスの体重変化率（n = 13 mouse）. f, CSDS後2時間および12時間の摂餌量（n = 11, 17匹）. g, CUMSの手順と行動試験の模式図. h, CUMSマウスにおける抑うつ様行動（SPTにおけるショ糖嗜好性（左）とFSTにおける不動時間（右）で測定）, n = 9匹. SPTではP < 0.0001; FSTではP < 0.0001. j, CRSマウスにおける抑うつ様行動。SPTにおけるショ糖嗜好性（左）とFSTにおける不動時間（右）で測定。SPTではP = 0.0004、FSTではP = 0.0051。 k, CUMS（左）とCRS（右）に暴露したマウスの血中アンモニア濃度。CUMSの場合、n = 7, 8匹、P = 0.0105；CRSの場合、n = 11, 12匹、P = 0.0173。データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。統計的差異は、ボンフェローニの多重比較検定を用いた一元配置分散分析（b-d）、および両側無対スチューデントのt検定（e、f、h、j、k）によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data 図2 腸内アンモニア産生と抑うつ様行動には、主に微生物群集の変化が関与している。
a, 広範囲の抗生物質を7日間経口投与し、組織を採取した。 b, ビヒクル投与マウスとAbx投与マウスの血液、糞便、mPFC中のアンモニア濃度（n = 10 mouse; Blood: P < 0. c,ビヒクルおよびAbx投与マウスの糞便中のウレアーゼレベル（n = 8匹、P = 0.0008）： e,SIT、SPT、FSTおよびTSTにおけるレシピエントマウスの行動試験。SITではn = 20, 18匹, P = 0.0204；SPTではn = 20, 18匹, P = 0.0136；FSTではn = 20, 17匹, P = 0.0037；TSTではn = 10匹, P = 0.0007. データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001。統計的差異は、両側対応のないスチューデントのt検定によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data 図3 CSDSは腸内細菌叢とウレアーゼ陽性菌を変化させる。
a, 両側Wilcoxon順位和検定によるコントロールマウスとCSDSマウスの腸内細菌叢のα多様性指数シャノン（n = 6マウス；ひげは最小値から最大値を示す；コントロール群の最小値、第1四分位値、中央値、第3四分位値、最大値は7.671, 7.676, 7.763, 7. b,糞便中のβ-多様性（unweighted unifrac no label）の主座標分析（PCoA）プロット（n = 6 mouse）。c,コントロールマウスとCSDSマウスの門レベルでの細菌の分類学的存在量。d, LEfSe解析によりレベル1およびレベル2において発現量の異なるKEGGパスウェイのLDAスコアのヒストグラム（n = 3 mouse, P < 0.05, LDA > 3）. e, レベル3においてメタゲノムパスウェイから濃縮されたウレアーゼ関連パスウェイ（n = 3 mouse）. f, 対照マウスとCSDS曝露マウスのアルギニン生合成経路におけるウレアーゼの相対存在量（n = 3 mouse, P = 0.0352）. g, 対照マウスとCSDS曝露マウス（n = 8 mouse）の糞便と結腸中のアルギナーゼレベル. h, ウレアーゼ遺伝子の塩基配列の存在量から決定した分類学的分類による細菌分類群. データは中央値と四分位範囲（a）および平均値±標準偏差（f、g）で示した。統計的差は、両側対応のないスチューデントのt検定によって決定した（f, g）。統計的詳細は補足表1に示す。

ソースデータ

Extended Data 図4 糞便サンプルの定量的リアルタイムPCR解析により、経口摂取後のS. thermophilusのコロニー形成が成功したことが確認された（図2に関連）。
a、CON-FMT＋低温殺菌S. thermophilus群マウス（n＝4匹）；b、CON-FMT＋生きたS. thermophilus群マウス（n＝4匹）；c、CSDS-FMT＋低温殺菌S. thermophilus群マウス（n＝4匹）；d、CSDS-FMT＋生きたS. thermophilus群マウス（n＝3匹）。thermophilusの相対量。CON-FMT＋低温殺菌thermophilus群、CON-FMT＋生きたthermophilus群、CSDS-FMT＋低温殺菌thermophilus群およびCSDS-FMT＋低温殺菌thermophilus群の大腸から採取した糞便サンプル中のthermophilusの相対量。thermophilus群、CSDS-FMT＋低温殺菌S. thermophilus群、CSDS-FMT＋生きたS. thermophilus群（n＝4、4、4、3匹；CON-FMT＋低温殺菌 vs CON-FMT＋生きたS. thermophilus、P＝0.0037；CSDS-FMT＋低温殺菌 vs CSDS-FMT＋生きたS. thermophilus、P＝0.0176）。データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05、**P < 0.01。統計的差異は、両側対応のないスチューデントのt検定によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data Fig. 5 一部の脳領域や末梢組織では、グルタミンとアンモニアのレベルに差は見られない。
a, コントロールマウスとLACマウス（n = 7, 8匹）のmPFCにおけるアンモニア濃度。 b, コントロールマウスとCSDSマウス（n = 7, 8匹）のmPFCにおけるアンモニア濃度。c, 対照マウスとCSDSマウス（n = 9, 8匹）のACCにおけるアンモニア濃度。 d, 対照マウスとCSDSマウス（n = 9, 8匹）のHipにおけるアンモニア濃度。 e, 対照マウスとCSDSマウス（n = 9, 8匹）のVTAにおけるアンモニア濃度。f, 対照マウスとCSDSマウス（n = 9, 8匹）のNAcにおけるアンモニア濃度。 g, CRSを行ったマウスのmPFCにおけるGln濃度（n = 8匹, P = 0.0106）。 h, 対照マウスとCSDSマウスのHipにおけるGln濃度（n = 7匹）。i, 対照マウスとCSDSマウス（n = 7匹）のNAc中のGlnレベル. j, 対照マウスとCSDSマウス（n = 10, 11匹）の血液中のGlnレベル. k, 対照マウスとCSDSマウス（n = 10, 11匹）の結腸中のGlnレベル. データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05。統計的差異は、両側対応のないStudent's t-testによって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data Fig. 6 C57BL/6マウスのmPFCでは、CSDS後もアストロサイトやGABAニューロンの集団に変化は見られなかった。
a, グルタミン合成酵素（GS）は特にアストロサイトに発現している。mPFCにおけるGS（緑）とGFAP（赤）、Iba1（赤）とNeuN（赤）の二重免疫蛍光標識。b,マウスのmPFCにおけるslc38a1の免疫蛍光標識。slc38a1（緑）とGAD67（赤）の代表的なmPFC画像。スケールバーは50μm。下、mPFCにおけるGABAの発現（赤）とslc38a1（緑）との共標識。スケールバー、50μm。a-bについては、独立した実験を少なくとも3回行い、同様の結果が観察された。c,コントロールマウスとCSDS曝露マウスのmPFCにおけるGFAP免疫反応性の代表的な共焦点顕微鏡画像（左）とGFAP免疫反応密度を示す統計解析（右）（3匹から6スライス）。スケールバー、50μm。 d、コントロールマウスとCSDS曝露マウスのmPFCにおけるGAD67免疫反応性の代表的共焦点顕微鏡画像（左）とGAD67免疫反応性の密度（右）を示す統計解析（n = 3匹から6スライス）。スケールバーは50μm。データは平均値±s.e.m.である（c、d）。統計的差異は、両側対応のないStudentのt検定によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data Fig. 7 C57BL/6マウスのmPFCにおけるGln代謝関連タンパク質の発現は、CSDS後も変化しなかった。
a-d、mPFC（a）、ACC（b）、Hip（c）、BLA（d）におけるGSレベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。タンパク質発現はコントロールレベルで正規化した。a, n = 6, 7マウス; b, n = 4, 5マウス; c, n = 6マウス; d, n = 6, 7マウス。 e, コントロールマウスとCSDS曝露マウス（n = 4, 5マウス）のmPFCにおけるGAD67レベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。f, 対照マウスとCSDS曝露マウス（n = 4, 5匹）のmPFCにおけるGAD65レベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。 g, 対照マウスとCSDS曝露マウス（n = 4, 5匹）のmPFCにおけるGLSレベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。h, 対照マウスおよびCSDS曝露マウス（n = 4, 5匹）のmPFCにおけるGLDH1レベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。 i, 対照マウスおよびCSDS曝露マウス（n = 4匹）のmPFCにおけるGLDH2レベルのウェスタンブロット画像（上）と定量（下）。j-m, コントロールマウスとCSDSマウスのmPFC(j)、ACC(k)、Hip(l)、BLA(m)におけるslc38a1の代表的ウェスタンブロット解析。タンパク質発現はコントロールレベルで正規化した。jについては、n = 6, 7マウス、P = 0.0110; kについては、n = 10, 11マウス; lについては、n = 6マウス; mについては、n = 6, 7マウス。データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05。統計的差異は、両側対応のないスチューデントのt検定によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

ソースデータ

Extended Data Fig. 8 高用量のNH4Clはストレス感受性を有意に増加させた。
a, FSTにおける無動時間に対するNH4Clの影響(n = 10, 9, 11 mouse). b, TSTにおける無動時間に対するNH4Clの影響(n = 7, 7, 8 mouse). c, Sucrose preferenceはNH4Cl注射後(125および250 mg/kg, 腹腔内, n = 9 mouse)にSSDSを行ったマウスで測定した。e,マウスのmPFCにおけるGlnレベル（n = 8, 7, 8, 8 mouse; Sal + Veh vs Sal + NH4Cl, P = 0.0264; Sal + Veh vs MSO + Veh, P = 0.0009）。 f, マウスのmPFC中のアンモニアレベル (n = 8, 7, 8, 8マウス, MSO + Veh vs MSO + NH4Cl, P = 0.0293). g, NH4Cl処理マウスの糞便中のウレアーゼ活性 (n = 9, 10マウス). h, NH4Cl注射1時間後のコントロールおよびCSDSマウスのSIT (e) およびSPT (f) における行動試験 (SIT: n = 8, 6, 6, 7マウス; SPT: n = 8, 7, 7, 8マウス)。i-m、mPFCにおけるGABAARα1（i）、GABAARα2（j）、GABAARα3（k）、GABAARα5（l）、GABAARβ2（m）のウェスタンブロット画像（上）とタンパク質発現の定量（下）。iはn=6, 7マウス、jはn=6, 7マウス、kはn=6マウス、lはn=6, 7マウス、mはn=6, 7マウス。データは平均値±s.e.m.、*P < 0.05、***P < 0.001。統計的差異は、一元配置分散分析（a-d）、ボンフェローニの多重比較検定を用いた二元配置分散分析（e, f, h）、および両側無対スチューデントのt検定（g, i-m）により決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

Extended Data Fig. 9 CSDSおよびラクチュロース曝露マウスでは、コントロールと比較して、大腸上皮バリアに有意な損傷は認められなかった。
a, コントロールマウスとCSDS群マウスの大腸におけるCLDN1（左）、CLDN5（中）、OCLN（右）の遺伝子発現レベル。CLDN1はn=16匹、CLDN5はn=16匹、OCLNはn=15, 16匹。 b, コントロールマウスとLAC群マウス（n=6匹）の大腸におけるCLDN1（左）、CLDN5（中）、OCLN（右）の遺伝子発現レベル。データは平均値±s.e.m.である。統計的差異は、両側対応のないスチューデントのt検定によって決定した。統計的詳細は補足表1に示す。

出典データ

補足情報
補足情報
補足表1

報告の概要
出典データ
ソースデータ 図1
統計的なソースデータ。

ソースデータ Fig.
統計資料

ソースデータ Fig.
統計的ソースデータ。

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統計的ソースデータ。

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ソースデータ 拡張データ 図1
統計的ソースデータ。

ソースデータ 拡張データ 図2
統計的ソースデータ。

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統計的ソースデータ。

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出典データ 拡張データ 図7
未処理のウェスタンブロットおよび/またはゲル。

ソースデータ 拡張データ Fig.
統計的ソースデータ。

ソースデータ 拡張データ 図8
未処理のウェスタンブロットおよび/またはゲル。

ソースデータ 拡張データ 図9
統計的ソースデータ。

権利と許諾
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転載と許可

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この記事の引用
Wang, P., Wu, PF., Wang, HJ. et al. 腸内細菌由来のアンモニアは宿主のストレス脆弱性を調節する。Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00909-5

引用文献のダウンロード

受理
2023年1月19日

受理
2023年9月18日

出版
2023年10月23日

DOI
https://doi.org/10.1038/s42255-023-00909-5

テーマ
感情
代謝
前臨床研究
Nature Metabolism (Nat Metab) ISSN 2522-5812 (オンライン)

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