アルツハイマー病におけるアリール炭化水素受容体（AhR）の活性化：腸内細菌叢が生成するトリプトファン代謝産物の役割

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公開日：2023年2月9日
アルツハイマー病におけるアリール炭化水素受容体（AhR）の活性化：腸内細菌叢が生成するトリプトファン代謝産物の役割

https://link.springer.com/article/10.1007/s00109-023-02289-5

アンテロ サルミネン
Journal of Molecular Medicine (2023)この記事を引用する

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指標詳細

概要
腸内細菌叢は、腸内宿主の組織と相互作用しながら、多くの脳機能に影響を与え、微生物の異常は、神経精神疾患やアルツハイマー病（AD）などの脳障害と関連している。L-トリプトファン代謝物や短鎖脂肪酸（SCFA）は、微生物叢-脳軸における主要なメッセンジャーである。トリプトファン代謝物の主な標的は、AhR（Aryl Hydrocarbon Receptor）であり、脳微小血管ではAhRタンパク質の発現が豊富であることが知られています。Ah受容体は進化的に保存されたリガンド活性化転写因子であり、異種毒素のセンサーであるだけでなく、発生過程や加齢による組織変性の多面的な制御因子である。腸内細菌が産生するトリプトファン代謝物にはインドール誘導体（インドール3-ピルビン酸、インドール3-アセトアルデヒド、インドキシル硫酸など）があり、腸内宿主細胞のインドールアミンおよびトリプトファン2，3ジオキシゲナーゼ（IDO/TDO）がキヌレニン（KYN）代謝物を生成するが、その多くがAhRシグナルの活性化因子である。慢性腎臓病（CKD）は、血液脳関門（BBB）の完全性を破壊し、認知機能を損なうなど、AD発症を促進するインドキシル硫酸の血清濃度を増加させる。AhRシグナルの活性化は、（1）レニン-アンジオテンシン系を介して血流を制御する、（2）内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）を不活性化し、NO生成と血管拡張を損なう、（3）酸化ストレスを誘発し、炎症を刺激し、細胞老化を促進し、血管壁の石灰化を促進する、など脳の血管恒常性を阻害している。これらの変化は、AD病態の脳アミロイド血管障害（CAA）において顕著である。さらに、AhRシグナルは概日リズムを乱し、おそらくリンパ液の流れに影響を与える。腸内細菌叢の異常がAhRシグナルの活性化を介してBBBの健全性を損ない，その結果，AD病態を悪化させるというのはもっともな話であると思われる．

主要メッセージ
腸内細菌叢の異常は、認知症やアルツハイマー病と関連している。

トリプトファン代謝産物は、腸内細菌叢から脳への主要なメッセンジャーである。

トリプトファン代謝産物は、脳内のアリール炭化水素受容体（AhR）シグナルを活性化する。

トリプトファン代謝産物は脳内シグナル伝達を活性化し、AhR タンパク質の発現は脳微小血管や血液脳関門に濃縮される。

トリプトファン代謝物は、AhR シグナルを介して脳血管の健全性を阻害する。

腸内細菌叢の異常はAhRシグナルを介して炎症とAD病態を促進する。

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はじめに
ヒトのマイクロバイオームは、宿主生物の多くの機能に影響を与えることから、一般に「第2のゲノム」と呼ばれています[1]。微生物叢には、細菌（例：放線菌、バクテロイデテス、ファーミキューテス、フソバクテリア、プロテオバクテリア）、真菌、古細菌、ウイルスなど多様な微生物が含まれ、腸、皮膚、口、鼻など、体内のいくつかの部位にコロニーを作っている[1]。腸は、L-トリプトファン代謝物、短鎖脂肪酸（SCFA）、二次胆汁酸、ペプチドグリカン断片など、多くのメッセンジャー分子を分泌する微生物の最大集団を収容している[2]。現在、腸内細菌叢の異常がアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の病態に関与しているという説得力のある証拠があります[3,4,5]。

腸内細菌叢が腸内宿主細胞と密接に相互作用して産生する多くのトリプトファン代謝産物やSCFAは、アリール炭化水素受容体（AhR）を活性化する[6,7,8]。リガンドで活性化されたAhR転写因子は、進化的に保存された異種毒素のセンサーであるだけでなく、発生分化と多くの加齢関連変性プロセスの両方において多面的な制御因子である[9]。AD患者の死後海馬におけるAhRタンパク質の発現は、認知的に健康な高齢者のレベルに比べて強固に増加していることを示す研究がある[10]。また、AhRタンパク質の発現は、特に血管組織に多く、血管疾患において重要な役割を担っていることが知られています[11]。興味深いことに、AD患者では血液脳関門（BBB）の完全性が損なわれており、BBBの障害はADの病態を促進すると考えられています[12, 13]。まず、トリプトファン代謝物によって駆動される腸内宿主-微生物叢-脳の軸が、AD発症に重要な役割を持つことを示す証拠について概説する。次に、トリプトファン代謝物によって活性化されるAhRシグナルが、脳血管障害やBBBインテグリティの喪失にどのような役割を果たすかを詳細に検討する。

AhRシグナルの活性化
AhRタンパク質は、古くからあるbasic helix-loop-helix/PER-ARNT-SIM (bHLH/PAS) ファミリーのメンバーとして進化的に保存されてきたものである。Ah受容体は，6億年以上前に進化したリガンド制御の転写因子である[14]．Ah受容体は，2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）や多環芳香族炭化水素（PAH）化合物などの多くの異種生物毒素に対する主要な環境センサーである [15]．さらに、Ah受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する植物化学物質がいくつか存在する[16]。例えば、クリシン、バイカレイン、ゲニステインはAhRシグナル伝達の強力なアゴニストであり、一方、レスベラトロール、ルテオリン、クルクミンは効果的なアンタゴニストである。Ah受容体はまた、L-トリプトファンの多くの代謝物、いくつかのプロスタグランジン、修飾低密度リポタンパク質など、いくつかの自然発生的な内因性リガンドを認識する[15, 17]。重要なトリプトファン代謝物、特に微生物叢によって生成される代謝物については、以下で詳しく述べることにする。細胞質では、AhRタンパク質はシャペロンタンパク質、すなわちHSP90、p23、XAP2との複合体で存在している[18]。アゴニストとの結合後、Ah受容体は核内に移動し、同じくbHLH/PASファミリーのメンバーであるAhR nuclear translocator (ARNT) タンパク質とヘテロ二量体を形成している。AhR/ARNT複合体は、AhR応答性遺伝子のプロモーター配列にあるダイオキシン/有害物質応答要素（DRE/XRE）に結合する[18]。また、AhRシグナルの阻害因子として、トランスアクティベートドメインを持たないAhRリプレッサー（AhRR）タンパク質が内在している[19]。しかし、ヒトの脳ではAhRRタンパク質の発現量は少ない（Human Protein Atlas）。また、AhRタンパク質はRelBやE2F1転写因子とDNA結合複合体を形成することができるが [20, 21] 、これらの複合体はDRE部位に結合せず、AhR応答性遺伝子をトランスアクティブ化することはない。活性化されたAh受容体は、Srcキナーゼを活性化することによって、非ゲノム的なシグナル伝達を刺激することもでき、その結果、FAK（focal adhesion kinase）などの他のシグナル伝達経路を引き起こすことができる [22, 23]。

AhRシグナルは、環境毒素に対する生物の保護に重要な役割を担っており、すなわち、Ah受容体は異種化合物の解毒を制御している[15]。特に、AhRシグナルは腸、皮膚、肺などのバリアー臓器において重要な機能を有している[24]。例えば、Ah受容体は腸の免疫恒常性を制御しており、感染症に対する防御に重要である [24, 25]。さらに、無害な抗原、すなわち食事性抗原と微生物由来の抗原の両方に対する耐性を維持している。興味深いことに、AhRシグナルは拮抗的多面性と呼ばれるプロセスの証拠を示しており、これはAh受容体が胚発生において重要な役割を果たすが、人生の後半では加齢に関連した退行プロセスを促進することを意味している [9]．例えば、Ah受容体は胚性幹細胞の分化を制御している[26]。AhRシグナルはまた、造血幹細胞および前駆細胞の増殖および分化を制御し [27]、このようにして、例えば慢性炎症状態において、免疫系の恒常性を維持するのである。AhRシグナルはまた、神経新生を促進することができます。Weiら[28]は、腸内細菌叢に由来するトリプトファン代謝産物が、AhR依存的に成体マウス海馬の神経新生を刺激することを明らかにした。一方、AhRシグナルが多くの加齢に関連した退行プロセスを促進するという実質的な証拠がある [9]。例えば、AhRシグナルはオートファジーを阻害し [29, 30]、細胞の老化を促進し [30]、細胞外マトリックスの障害を引き起こし [31]、血管ジストロフィーを引き起こすことが知られている [32]。これらはすべて、老化プロセスの共通の特徴である。最近、OjoとTischkau [33]は、AhRシグナルが脳や加齢性脳疾患の老化の特徴の多くと明らかに関連していることを示す知見をレビューしている。

AD発症における微生物相の腸脳軸
腸内細菌叢が脳の生理学および病理学の多くの機能において重要な役割を担っていることを示す多くの証拠がある [34]。さらに，脳は迷走神経と視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）軸の枝を通じてマイクロバイオータの代謝を制御できるため，腸と脳の間には双方向の相互作用が存在する [35, 36]．さらに、腸内細菌叢が腸管免疫、例えば、大腸の炎症を制御することで、腸管バリアの機能および宿主免疫に影響を与えることが認識されている[37]。トリプトファン代謝物およびSCFAがAh受容体の機能を制御することを考えると（下記参照），AhRシグナルはマイクロバイオームと脳の代謝および病理との間のコミュニケーションに重要な役割を担っていると考えられる［7, 8］．

腸内細菌叢の異常が多くの一般的な疾患、例えば動脈硬化、糖尿病、メタボリックシンドローム、炎症性腸疾患、中枢神経系疾患と関連しているという確固たる証拠がある [38] ．特に、腸内細菌の代謝産物は脳のホメオスタシスに影響を与え、神経精神疾患を誘発し、AD、多発性硬化症、パーキンソン病などの神経変性疾患を促進します[39]。最近、いくつかの総説が、微生物が誘発する神経炎症および神経変性がADの病因を促進することを示す実験について詳細に検討している[3,4,5]。Wuら[40]は、健常対照者と軽度認知障害（MCI）またはAD患者の間で、腸内細菌の代謝産物に有意差が存在することを明らかにした。特に、セロトニン経路のトリプトファン由来代謝物が、MCIおよびAD患者の糞便サンプルでは、健常対照者のそれと比較して有意に低いレベルであった。例えば、インドール誘導体の量には違いがあり、AhRシグナル伝達の強力な活性化因子であるインドール-3-ピルビン酸（IPA）[41]のレベルは強固に上昇し、5-ヒドロキシインドールおよびインドール2-カルボン酸のレベルは低下していた。Wuら[40]は、認知障害の増加とセロトニン経路の代謝物の減少が正の相関を示したが、認知障害の程度とIPAのレベルには負の相関があったことを明らかにした。いくつかの研究で、AD患者の血清中のトリプトファンとセロトニンの濃度が有意に低下していることが明らかにされており [42, 43] 、これは腸内でのトリプトファンの異化が増加していることを示唆しているかもしれない。また、照屋ら[44]は、認知症患者の血液サンプルにおいて、Ah受容体の活性化リガンドであるキヌレニンとインドキシル硫酸の濃度が有意に上昇することを明らかにした。これらの研究は、健常対照者と比較して、AD患者の腸内サンプルの微生物プロファイルに強い変化があるという報告によって裏付けられている[45]。

多くの研究者が、AD病態の進行におけるマイクロバイオームの役割を明らかにするために、マイクロバイオータの組成を調節することを試みている [3, 4, 46, 47]。無菌マウスや糞便微生物叢の移植，抗生物質，プレバイオティクス，プロバイオティクスを用いた治療により，微生物叢が脳機能をどのように変化させるのか，特にADを支える病態を促進するのかが明らかにされつつある．例えば、Harachら[46]は、無菌のAPP/PS1トランスジェニックマウス、すなわち腸内細菌叢を持たない動物が、従来のAPP/PS1トランスジェニックマウスと比較して、脳内のβアミロイドペプチドレベルおよび堆積物が著しく減少することを報告した。したがって、無菌ADマウスでは、大脳皮質の神経炎症レベルが明らかに低下していることが確認された。Harachら[46]は、APP/PS1マウスから成体無菌ADマウスに糞便微生物叢を移植すると、脳内βアミロイドペプチドの蓄積を著しく増加させることも明らかにした。Kimら[47]は、野生型マウスからトランスジェニックADマウス（ADLPAPT）に健康な腸内細菌叢を繰り返し移植すると、アミロイドとタウの両方の病理が有意に減少することを報告した。このような糞便移植は、ADLPAPTマウスの記憶障害を改善すると同時に、脳内のβ-アミロイド沈着とタウタンパク質の絡まりを減少させた。さらに、健康な微生物叢をトランスジェニックADマウスに移植すると、腸および全身の炎症が改善され、腸の透過性障害が軽減された。また、Minterら[48]は、APPSWE/PS1∆E9トランスジェニックマウスの腸内細菌叢の構成に抗生物質が強く影響することを明らかにした。驚くべきことに、抗生物質処理は、トランスジェニックADマウスのβ-アミロイド斑の沈着とグリオーシスを減少させた。これらの研究は、炎症性の腸内細菌叢の存在がAD病態を促進すると思われること、一方、健康な腸内細菌叢の移植が腸内炎症を改善し、結果としてAD病態の進行を遅らせることを示すものである。しかし、動物実験の結果は、ヒトでの臨床試験で確認する必要がある。

AD病態や神経精神疾患が腸内細菌叢の異常と関連していることから、様々な組成のプロバイオティクスを用いた治療法が治療試験で検討されている。ADマウスを用いた実験と同様に、ヒト患者におけるこれらの介入に関するいくつかの系統的レビューがある [49, 50]。簡単に言えば、プロバイオティクス治療がMCIとAD患者の両方で認知機能を改善できることが一般的に観察されている。これは、腸と脳の両方における炎症レベルの減少に起因する可能性があります。乳酸菌とビフィズス菌は、治療介入において最も頻繁に投与されているプロバイオティクス属です。しかし、プロバイオティクスの組成や治療効果については、臨床試験ごとに大きな違いがあります。現在のところ、AD治療においてプロバイオティクスが最適な効果を発揮するための菌の配合、最適な投与量、治療スケジュールに関するコンセンサスは得られていません。また、プロバイオティクスがAD脳にもたらす治療効果の分子メカニズムについても明らかにする必要があります。プレバイオティクス化合物がAD病態を予防または遅延させることができるかどうかを検討する研究が増えてきている[52, 53]。プレバイオティクスは、腸内細菌叢に健康的な反応をもたらす食事性化合物であり、例えば、難消化性繊維は腸内細菌叢の成長、生存、および活性を高めることが可能である。ある種の食事は認知障害と関連するが、他の食事は認知機能および記憶を改善することができるという明確な疫学的証拠がある[52]。例えば、地中海食は加齢に伴う認知機能の低下を抑制し、AD病態のリスクを低減することが知られている[52, 54]。地中海食が腸内細菌叢に大きな影響を与えることを考えると [55] 、認知症とAD病理に対する有益な効果は、腸内細菌叢の変化によって媒介される可能性が高いと思われる。

腸内宿主微生物叢、トリプトファン代謝物、およびAhRシグナリングの活性化
微生物叢は、腸内だけでなく、循環を介して体内の免疫恒常性の調節に極めて重要な役割を担っている。マイクロバイオータがトリプトファン代謝物やSCFAをメッセンジャー機能として利用していることは明らかであり，腸内細菌叢由来のトリプトファン代謝物の主要な標的はAh受容体であると思われる［7, 56］（Fig.1）．また，SCFAはAhR因子の発現を刺激することが知られている（後述）．上述したように、AhRシグナルは、発達段階とその後の人生の両方において、有益および有害な特性を発揮する。さらに、述べたように、その活性化は、多くの慢性疾患の発症と関連している。例えば、AhRシグナルは、抗炎症および免疫抑制応答を活性化することにより炎症状態を抑制し、腸内宿主-微生物叢のホメオスタシスを維持することが可能である。しかし、腸内に慢性炎症が存在すると、トリプトファン代謝物やサイトカインの循環系への放出が促進され、脳や腎臓などの病的変化を誘発する。このように、腸内細菌叢の健康状態は、直接的に、あるいは細菌叢が生成する代謝産物を介して、食事成分に依存し、人間の健康に影響を及ぼしていることがわかる。

図1
図1
腸内細菌叢由来のトリプトファン代謝産物は、異なる経路で脳のAhRシグナルを活性化し、AD病態で観察される病理学的変化を誘発する。腸内細菌はインドール分子を分泌し、このインドール分子が循環することで脳内AhRシグナルを活性化する。肝臓と腎臓は、分泌されたインドール分子を処理して、インドール硫酸などの尿毒症性毒素を生成する。尿毒症毒素は慢性腎臓病において血中に蓄積される。微生物叢と消化管の宿主細胞との間には密接な相互作用があり、腸クロム親和細胞によるセロトニンの生成を刺激している。一部の微生物はトリプトファンをトリプタミンに変換し、AhRシグナルを活性化させることができる。腸管の宿主と微生物叢の相互作用は、例えば炎症において、IDO1/TDO誘発KYN経路を活性化し、Ah受容体の新規アゴニストを生成する。その後、AhRシグナルはIDO1酵素の発現を刺激し、正のフィードバックループを引き起こす。以下、AhRシグナルによって引き起こされる病態を列挙するが、その多くはADの病態でも観察される（本文参照）。略語。AD, アルツハイマー病；AhR, アリール炭化水素受容体；BBB, 血液脳関門；IDO1；インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ；KYN；キヌレニン；TDO, トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ

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腸内細菌叢がトリプトファン代謝産物を産生し、AD病態に関連する
食事により腸内で遊離したL-トリプトファンの大部分は、上皮を介して循環に移行する。L-トリプトファンの約10～20％は、腸管上皮の細胞および腸内腔の微生物叢によって代謝される [6]．腸内宿主微生物が食餌性L-トリプトファンを活性代謝物に代謝する主な経路は、（i）インドール経路、（ii）キヌレニン（KYN）経路、（iii）セロトニン経路、（iv）トリプタミン経路の4つがある [7, 37, 57, 58]．腸内細菌叢のいくつかの細菌、例えば、Lactobacillus ssp.、Bifidobacterium spp.、Peptostreptococcus russelliiは、L-トリプトファンをインドール3-ピルビン酸に変換できるトリプトファナーゼ酵素を含んでいる [7, 37]。この律速化合物は、腸内細菌叢や、ヒトの肝臓や腎臓で、多くのインドール誘導体に処理されることがある。例えば、インドール3-アセトアルデヒド、インドール3-酢酸、3-メチルインドール、インドール3-アルデヒドは重要な下流誘導体である [7] (Fig. 2). インドール 3-ピルビン酸は，脱アミノ化されてインドール 3-プロピオン酸になることもあり，これは神経保護剤であると主張されている[59]．HendrikxとSchnablは、腸内細菌におけるインドール化学経路を詳細に記述している[60]。実際、インドールは細菌種間のコミュニケーションにおいて重要な細胞間メッセンジャーである[61]。しかし，多くのインドール分子は，AhRシグナルの強力な活性化因子であり（図2），ヒトの健康に多くの有害な影響を及ぼす可能性がある[37]．例えば、微生物が生成したインドール分子は、ヒトの肝臓でインドキシル硫酸に変換され、特に血管の恒常性とADの病態に有害な影響を及ぼす（図1）。AD病態におけるインドキシル硫酸の役割については、「インドキシル硫酸とAD病態」の項で後述する。

図2
図2
異なるトリプトファン代謝経路を経て生成されるAhRアゴニスト。キヌレニン、インドール、セロトニン、トリプタミン経路で生成されるAhR活性化代謝物がまとめられている。その下にAD病態にも存在する病態反応が表示されています。詳細な反応については本文中で解説しています。

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L-トリプトファンのインドール誘導体として，6-ホルミルインドロ［3,2-b］カルバゾール（FICZ）も興味深い物質である [62, 63]．L-トリプトファンをFICZに変換する経路はいくつか存在し，UVBやH2O2による非酵素的酸化経路と，インドール3-ピルビン酸やインドール3-アセトアルデヒドからの酵素的経路がある [62, 64]．FICZは、微生物叢と腸内宿主組織の両方から生成される腸内のAhRシグナルの強力な誘導因子である[63]。FICZはAhRシグナルの転写標的であるCYP1A1/1A2およびCYP1B1によって異化される [65, 66]。このことは、CYP酵素の活性がFICZのレベル、ひいてはAhRシグナルの活性化を制御するという興味深い自己調節的なフィードバックループを生み出している[62, 66]。FICZは、幹細胞や免疫細胞の分化、例えば腸管免疫において多くの生理的機能を有している[62, 63]。また、FICZは、マウスの海馬の神経新生、ならびに記憶および学習特性を改善することができる[67]。AhRシグナルが拮抗的な多面性の明確な証拠を示すことを考えると［9］、FICZによって誘導されたAhRシグナルは、酸化ストレスおよび炎症性反応も刺激する［68］。さらに、FICZが皮膚の光老化プロセスに関与していることが示唆されている[69, 70]。

腸の恒常性維持には、宿主の腸管細胞と消化管内の微生物叢との間に密接な相互作用が存在する[6, 37]。腸壁を覆う細胞では，インドールアミン 2,3 ジオキシゲナーゼ 1（IDO1）とトリプトファン 2,3 ジオキシゲナーゼ（TDO）が L-トリプトファンを最初に KYN に，その後いくつかの他の代謝物，例えばキヌレン酸（KYNA），3-ヒドロキシキヌレニン（3HK），シナバリン酸（CIN），キノリン酸（QUIN）及びピコリン酸（PIC）に異化する [57, 71]。KYN経路の代謝物は、神経毒性または神経保護作用のいずれかを誘発することが知られている。例えば，3-HK および QUIN は神経毒性代謝物であるのに対し，KYNA および PIC は神経保護作用があります [72, 73]．したがって，代謝物の中には，炎症反応を促進するものもあれば，抗炎症作用や免疫抑制作用を有するものもある．例えば、KYNとKYNAはAhRシグナルを刺激し、その後、抗炎症性/免疫抑制性の反応を促進する[74, 75]。一方，3-HKとQUINはN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体のアゴニストであり，興奮毒性および炎症反応を誘発し，多くの神経変性疾患において顕著である［74, 75］．さらに、炎症性サイトカインの存在はIDO1の発現を刺激し、その結果KYN経路の活性を高め［76］、その後AhRシグナルを刺激する。例えば、ラット脳において、老化プロセスがトリプトファンの異化の増加およびKYNシグナルの活性化に関連しているという明確な証拠がある［77, 78］。したがって、AD病理に関するいくつかの研究により、トリプトファンの異化が上昇し、その結果、血漿および脳脊髄液（CSF）中のKYNおよびQUINのレベルが上昇することが明らかにされている［42, 79］。

腸のエンテロクロマフィン細胞は、食事のL-トリプトファンをセロトニンに変換することができる[7, 57]。しかし、腸内細菌叢は、腸の腸クロム親和細胞からのセロトニンの合成と放出の両方を制御できるようである [80, 81]。例えば、Reigstadら[80]は、微生物叢が産生するSCFAがヒト腸クロム親和細胞におけるセロトニン産生を促進することを示した。セロトニン合成の律速酵素であるトリプトファン水酸化酵素 1 (TPH1) は、L-トリプトファンの 5-ヒドロキシトリプトファンへの変換を異化し、その後 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) 、すなわちセロトニンに脱炭酸される。その結果、5-HTは、酸化ストレスおよび炎症など、腸内細菌叢の多くの特性を制御するメラトニンに変換されることができる[82]。5-HTはまた、5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）にも代謝されることがある[7]。5-HTと5-HIAAはどちらもAhRシグナルのアゴニストである（図2）．体内に存在するセロトニンの90％以上が腸内で合成されるため，腸内宿主微生物叢はセロトニンの全生合成において重要な役割を担っている [81]．芽胞形成細菌、例えばClostridium ramosumは、腸クロム親和細胞におけるセロトニン産生の主要な増強剤である[83]。セロトニンは、腸の炎症やアレルギー疾患の重症度を減弱させることが知られている。また、セロトニンはマウスの消化管運動や血小板機能を調節している[81]。脳では、TPH2アイソフォームがセロトニンの合成における支配的な酵素である。BBBは生体アミンに対して不透過性であるため、腸で生成されたセロトニンが脳内のセロトニン作動性伝達に直接影響を与えるかどうかは現在のところ不明である[84]。興味深いことに、セロトニンが免疫細胞の機能を調節し、その結果、炎症と免疫を制御することができるという豊富な証拠がある[85]。AD患者では、血清中のセロトニン濃度が著しく低下しているという明確な証拠がある［43］。このことは、AD患者において腸でのセロトニン産生が減少していることを示唆しているのかもしれない。セロトニン、キヌレニン、インドール経路の間に調節的な協力関係が存在することが知られている[86]。しかしながら、AD患者における微生物叢の細菌組成の変化が、異なる種類のトリプトファン代謝物の生成を調節することができるかどうかは不明である。

トリプタミン経路は、腸内細菌叢が利用する食事性L-トリプトファンを代謝する第4の経路である [37, 87] 。一部の常在菌、例えばRuminococcus gnavusおよびClostridium sporogenesは、トリプトファン脱炭酸酵素を有し、食事性L-トリプトファンをトリプタミンに異化し、その後トリプタミンは2-ジメチルトリプタミンに変換されうる。モノアミン酸化酵素AおよびBは、トリプタミンをインドール3-アセトアルデヒドに代謝することができる（Fig.2）。セロトニンとは異なり，トリプタミンや2-ジメチルトリプタミンはBBBを通過することができ，大脳の機能に影響を与えることができる．トリプタミンは、セロトニンの代謝や免疫機能の調節など、腸の恒常性維持に多くの機能を発揮している。しかし，トリプタミンおよび2-ジメチルトリプタミンは幻覚性化合物であり［87］，これらのトリプトファン代謝物は，様々な精神神経疾患との関連が指摘されている［88］．Paleyら[89]は、トリプタミンがAD患者の脳内で老人斑に蓄積することが知られているトリプトファニルtRNA合成酵素（TrpRS）を阻害することを実証した。彼らは、トリプタミンをヒト細胞株やマウスモデルで暴露すると、神経原線維絡まりの形成を伴う一種の神経変性が誘発されることを報告した。トリプタミンはAh受容体の強力なアゴニストであることから（図2）、Dopkinsら［90］は、トリプタミンを投与したマウスがAhRシグナルの活性化を通じて実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）の症状を改善することを報告した。例えば、トリプタミンを投与すると、マウスEAE脳内の免疫抑制性FoxP3陽性Tregsの数が増加しました。このことは、トリプタミンの発生がAhRシグナルを介して炎症反応を抑制することができたことを示唆している。

トリプトファン代謝産物はAhRシグナルの活性化因子である
元来、Ah受容体は、有害なTCDDやPAH化合物などの環境汚染物質に対する化学センサーであり、それらの解毒を誘導すると考えられていた[15, 18]。その後，化学物質だけでなく，腸内細菌叢の多くの産物がAh受容体のアゴニストであることが観察された．特に，トリプトファン代謝産物はAhRシグナルを誘導することが知られている[56]．トリプトファン代謝産物は，腸の恒常性や粘膜免疫の重要な調節因子であるだけでなく，循環系に存在するため，血管系や脳などの末梢組織の機能を調節することができる．腸内細菌の組成は、トリプトファンの代謝産物の生成に重要な役割を果たすことが知られている。例えば、Hubbartら[91]は、微生物のインドール誘導体の分子構造と合成経路を記述している。さらに、腎臓と肝臓は循環によって運ばれたインドール分子をインドキシル硫酸や他のいくつかのインドール誘導体に変換することができる[91]。いくつかの研究者は、単離されたAhRの調製物および様々な細胞型において、Ah受容体のアゴニストとして作用する異なるインドール誘導体の効力を比較している[56, 92, 93]。ほとんどのインドール誘導体はAh受容体のアゴニストであるが、AhR-CYP1A1経路における親和性、効力、有効性は大きく異なる[93]。しかし、インドール誘導体は、TCDD や PAH などの環境化学物質に比べ、明らかに弱いアゴニストである。インドール、3-メチルインドール、インドール 3-ピルビン酸、インドール 3-アセトアミドは、ヒト腸管 LS180 および HT-29 癌細胞において AhR タンパク質の核移行および CYP1A1 遺伝子プロモーターへの AhR 複合体の結合を誘発する最も強力なインドールだった [93]．インドール誘導体は、ヒトの初代肝細胞において同様の反応を誘導した。興味深いことに、Jinら[94]は、ヒトCaCo-2細胞におけるAhRを介したCYP1A1の発現誘導において、腎臓と肝臓で産生されるインドール誘導体であるインドキシル硫酸が、インドール分子そのものよりも明らかに強力なAhRシグナルを誘導することを示している。このことは、インドキシル硫酸がアルツハイマーの病態に関連した多くの毒性作用を持つことを説明するものと思われる（後述）。Ah受容体のアゴニストとして特徴づけられた主なインドール分子をFig.2に示した。

腸管における免疫や恒常性の制御には、インドール経路とキヌレニン経路の間に密接な協力関係がある。例えば、微生物が放出するインドール誘導体は、AhRタンパク質が豊富に存在することが知られている消化管の宿主細胞において、AhRシグナルを刺激することができる（Human Protein Atlas）。AhRシグナルはIDO1遺伝子の転写を刺激することが知られている[95]．その後、IDO1酵素はKYN経路を活性化し、多くのKYN代謝物を生成する（上記参照）。これらの誘導体は、腸管内腔および循環器系に放出される可能性がある。興味深いことに、Mezrichら[75]は、3-HKまたはQUINではなくKYNがマウスCD4T、DCおよび肝細胞においてAhRシグナルを活性化することができることを実証している。彼らはまた、KYN/AhRシグナルが、腸および身体の他の部分において、炎症反応の抑制に重要な役割を持つ免疫抑制性制御性T細胞（Treg）の分化を刺激することを明らかにした。DiNataleら[74]は、KYNAがマウスHepG2およびヒト初代肝細胞のAhRシグナルを刺激することも報告した。その後、KYN経路の下流代謝物である桂皮酸とキサンチュレン酸もAhRシグナルの強力なアゴニストであることが観察されている[7]（図2）。AhR-IDO1-KYN-AhR経路は興味深いフィードバックループを形成しており、微生物が生成するインドールによってそのループが強化される可能性がある。興味深いことに，セロトニンおよびトリプタミン経路のトリプトファン代謝物もAhRシグナルを刺激することができる[92, 94, 96]．腸内宿主微生物叢で活性化されたトリプトファン代謝は、腸内および体内の他の場所で強力な免疫調節因子であるAhRアゴニストの効果的な内因性供給源であると思われる。

腸の炎症はキヌレニンとその代謝物の産生を促進する
キヌレニン経路の活性化は、炎症性腸疾患（IBD）や潰瘍性大腸炎など、多くの消化器疾患における慢性炎症状態の共通の特徴である[97, 98]。IDO1 は KYN 経路の律速酵素であり、消化管に豊富に発現している（Human Protein Atlas）。IBD [99]、クローン病 [100]、潰瘍性大腸炎 [98] では、KYN/KYNA の血清レベルの著しい上昇が観察されている。同時に、ヒト大腸粘膜におけるIDO1活性の上昇も認められた。多くの炎症性サイトカインは、NF-κBやJAK-STAT3シグナルの活性化を通じて、IDO1の発現を刺激することが知られている[101]。例えば、いくつかの炎症性腸疾患は、脳や腎臓などの遠隔組織で作用することができる多くの炎症性サイトカインの血清レベルの上昇を伴っている。しかし、KYN経路の代謝物は、血管内皮や標的組織に対して有益な作用と有害な作用の両方を及ぼす可能性がある。KYNはBBBを容易に通過し，脳内に到達することが知られている[102]．多くの疫学的研究により、IBDは高い認知症リスク［103］、ならびにADおよび他の神経変性疾患のリスク［104、105］と関連していることが明らかにされている。Owe-Youngら[106]は、BBBの細胞である内皮細胞と周皮細胞が、KYNをQUINや3-HKなどの神経毒性化合物に処理することができる酵素を含むことを証明しました。興味深いことに、Zhangら[107]は、BBBのパートナー細胞でもあるマウス初代アストロサイトのKYN処理により、Nod様受容体タンパク質2（NLRP2）の発現が強固に上昇することを明らかにした。NLRP2 インフラマソームの活性化により、IL-1βとIL-18の分泌が促進された。Zhangら[107]は、KYNの腹腔内注射がマウス海馬のアストロサイトNLRP2インフラマソームを刺激し、うつ病様行動を誘発することも報告した。アストロサイトのNLRP2を枯渇させると、これらのうつ病の症状が消失した。これらの結果は、KYNがBBBを通過し、神経炎症を誘発することを示している。脳の生理学および病理学の制御における微生物叢由来のKYNおよびその代謝物の潜在的役割については、最近、他の場所で詳細に検討されている[108]。

インドキシル硫酸とAD病態
腸から分泌されたインドール分子は肝臓でインドキシル硫酸に代謝される(Fig. 1)。肝ミクロソーム酵素CYP2E1はインドールを水酸化してインドキシル分子にし、その後、硫酸転移酵素SULT1A1によってインドキシル硫酸に変換される[109, 110]。慢性腎臓病（CKD）では、腎臓を経由するインドキシル硫酸のクリアランスが明らかに低下しており、血中にインドキシル硫酸が蓄積する、すなわち尿毒症性毒素である[111, 112]。インドール3酢酸と2-オキシドールもCKDで血清中濃度が有意に上昇するので、尿毒症毒素である[113, 114]。興味深いことに、インドールそのものよりもインドキシル硫酸の方が明らかに強力なアゴニスト分子であり、すなわちその水酸化・硫酸化によってヒトCaCo-2腸管細胞におけるAhRアゴニストとしての活性が強固に増大した[94]。Walkerら[115]は、トランスジェニックDRE-LacZマウスの血液中のインドキシル硫酸を実験的に増加させると、腎臓、肝臓、心臓、大脳皮質の微小血管系でAhRシグナルが著しく刺激されることを明らかにした。また、CKDおよび急性腎障害（AKI）モデルマウスでは、これらの組織のAhR活性が有意に上昇することが明らかになった。組織化学的分析により、インドキシル硫酸の血清レベルの上昇は、肝細胞や心筋細胞だけでなく、血管組織においてもAhRシグナルを刺激することが明らかになった。このことは、インドキシル硫酸が血管だけでなく多くの臓器の細胞でAhRタンパク質の発現を刺激することができることを示している。一般に、腸から分泌されたインドール分子は、CYP2E1タンパク質の発現が肝臓に濃縮されていることから、肝臓でのみインドキシル硫酸に代謝されると考えられています（Human Protein Atlas）。しかし、CYP2E1酵素がヒトの消化管全体に発現していることを示す研究もある[116]。さらに、SULT1A1を含む硫酸転移酵素は、ヒトの消化管のすべての部位で、肝臓よりもさらに高いレベルで発現している[117]。大腸では，SULT1A1タンパク質は成熟腸細胞および内皮細胞に発現していた．インドール分子はすでに腸内で有毒なインドキシル硫酸に変換され、そこから循環系に分泌される可能性が最も高いと考えられる。

インドキシル硫酸の血清レベルは、精神神経疾患 [118] や痴呆症 [44] で有意に上昇することを示す研究がある。さらに、ADの病態がヒト[119]およびトランスジェニックADマウス[120]のCKDと関連していることが知られている。腸内細菌叢の異常がCKDの病態を促進することは、多くの研究で明らかにされている[112, 121]。CKDにおけるインドキシル硫酸の血清レベルの上昇は（上記参照）、ADの病態を促進する可能性があると思われる。インドキシル硫酸は、ラットおよびマウスの実験的CKDモデルにおいて、AhRシグナルの活性化を介してBBBの完全性を破壊し、その後、認知障害を誘発することが知られている[122]。

インドキシル硫酸は、特に血管組織に対していくつかの毒性作用を誘発することが知られている。インドキシル硫酸は、有機アニオントランスポーター（OAT）を介して細胞内に輸送され [123]、例えばOAT3はBBBに広く発現している [124]。血清インドキシル硫酸レベルの上昇は、血管石灰化を誘発し、内皮の老化を促進するという説得力のある証拠がある [125, 126]。インドキシル硫酸は、いくつかの方法で内皮の機能を阻害することができる。(i) 血管透過性を高める [127]、(ii) 内皮依存性の血管弛緩を損なう [128]、(iii) 一酸化窒素 (NO) 産生を阻害し血管拡張を損なう [129]、(iv) 白血球の内皮細胞への付着を促進する [130] 。(v) 血小板の活性化と血栓症を誘発する組織因子の発現を活性化する [131]、(vi) 内皮前駆細胞を介した血管新生を抑制する [132]、(vii) 内皮細胞の細胞老化を誘発する [125]．さらに、インドキシル硫酸は、血管平滑筋細胞の増殖を促進し[133]、血管の炎症を誘発することが実証されている[134]。インドキシル硫酸は血行動態にも影響を与え、例えば、インドキシル硫酸の静脈内注射はラットの心拍数および動脈血圧をともに上昇させた[135]。インドキシル硫酸はレニン-アンジオテンシン系を刺激することができることを示す報告がある。例えば、マウスの腎臓でレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を活性化して腎臓の線維化を誘導した [136]。Sun ら [137] は、マウスにインドキシル硫酸を慢性的に腹腔内投与すると、血中、前頭前野、脳脊髄液中のインドキシル硫酸濃度が上昇することを明らかにした。インドキシル硫酸は、ニューロトロフィンのレベルなど、神経細胞の生存に関するいくつかのパラメータを減少させる一方で、酸化ストレスを増加させ、神経炎症を誘発した。これらはAD病態の共通マーカーでもある。興味深いことに、インドキシル硫酸の血管系や組織の恒常性に対する有害な作用は、AhRシグナルの活性化によって引き起こされているようである（詳細は後述）。

短鎖脂肪酸(SCFA)はAhRシグナルを増強する
腸内細菌叢はいくつかのSCFA、特に酢酸、酪酸、プロピオン酸を生成し、これらは胃腸の健康に有益な効果を持つが、循環を介して脳や他の組織の機能に影響を与えることがある[138]。一般的に、SCFAは、ヒトのBBBにも存在する遊離脂肪酸受容体2/3（FFAR2/3）を活性化する [139, 140]。しかしながら、SCFAはFFAR2/3シグナルの活性化を伴わずにAhRシグナルを活性化することができるという説得力のある証拠が存在する。SCFA、特に酪酸は、遺伝子発現の強力な調節因子であるヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）の阻害剤であることが知られている。GarrisonとDenisonは、酪酸がマウスHepa-1細胞のAhRプロモーターの活性を強く（8倍）増加させることを報告した[141]。最近、Modouxら[142]は、酪酸塩処理がヒトHepG2細胞においてAhRシグナルの活性を強固に増加させることを証明した。彼らはまた、酪酸塩処理がトリプトファン代謝物であるFICZリガンドによって誘導されるAhRシグナルの活性化を明らかに強化することを明らかにした（上記参照）。Modouxら[142]は、酪酸や他のSCFAがAh受容体のリガンドではないこと、すなわちこれらの化合物がAhRタンパク質に結合しないことも報告している。これは、SCFAがHDACの阻害を通じてAhRシグナルを活性化し、その結果AhR遺伝子をトランザクティベートすることを意味している。Koreckaら[143]は、SCFAへの曝露がマウスの腸および肝臓におけるAhRシグナルおよびその標的遺伝子の発現を増加させることを実証した。したがって、彼らはAhRシグナルがマウス腸の微生物叢の組成を制御することができることを明らかにした。Jinら[144]は、SCFAがヒストンのアセチル化を促進し、マウスおよびヒト大腸細胞株におけるCYP1A1遺伝子のプロモーターへのAh受容体のリクルートメントを増加させることを実証した。これらの研究は、微生物叢由来のSCFAがヒストンアセチル化を刺激し、リガンド活性化Ah受容体のDNA結合部位を開き、標的遺伝子の転写活性化を誘導することができることを示している。このことは、トリプトファン代謝物がAhR依存的な反応を誘導する能力を強く高めている。

現在、AD発症におけるSCFAの役割については、一貫した結果が得られていない。多くのSCFA、特に酪酸は、ラットの初代ミクログリアおよび海馬スライス培養において強い抗炎症性を示すことが知られている[145]。Jiangら[146]は、酪酸ナトリウムの投与がトランスジェニック5xFADマウスの神経炎症を緩和し、AD病理学の多くのマーカーを改善することを報告した。さらに、Fernandoら[147]は、ADの初期段階での酪酸ナトリウムの慢性投与が、5xFADマウスのβ-アミロイドの沈着を減少させ、認知記憶を改善することを明らかにした。一方、Colomboら[148]は、無菌技術およびトランスジェニックADマウスにおけるSCFA補充を利用して、微生物叢由来のSCFAが、例えば、ミクログリアの活性化およびβ-アミロイド沈着を増加させることによって、AD病理を促進することを説得的に証明した。さらに、Marizzoniら[149]は、血清SCFA、特にプロピオン酸ではなく酢酸およびバレレート、ならびにいくつかのサイトカイン、例えばIL-1βのレベルが、AD患者の内皮機能不全のマーカーおよびβ-アミロイド負荷と相関することを示す結果を報告した。これらの結果は、SCFAと炎症性サイトカインによって誘発されるアミロイド病理における内皮機能不全の役割を強調するものである。

AD発症における腸管由来AhRアゴニストの影響
BBBの破綻がADの発症に重要な役割を果たすことを示す文献は数多くあり、おそらくはAD発症の原動力にさえなっていると考えられる。脳アミロイド血管障害（CAA）は、AD病態の特徴であり、血管機能障害がADの発症に重要な役割を担っていることを示しています。興味深いことに、AhRタンパク質の発現はBBBに強固に濃縮されており、トリプトファン代謝物が微小血管の機能、特にBBBの機能に影響を与えることが示唆されています（下図参照）。AhRシグナルは多くの有害な作用を引き起こす可能性があり、腸内宿主微生物由来のAhRアゴニストが微小血管を障害し、BBBの完全性の喪失につながる可能性があることを意味する。例えば、AhRシグナルは、レニン-アンジオテンシン系の刺激やNO産生の阻害を介して、脳の局所領域で低灌流を誘導することができる（下記参照）。低灌流は多くの有害な二次的損傷を引き起こし、ADの病態を促進する。AhRシグナルはまた、脳内の概日リズムの調節を乱し、BBBの透過性を高め、おそらくリンパ液の機能を損なう。

AhR因子の発現はBBBに富み、その健全性を制御している
BBBは、毛細血管内腔の周囲の内皮細胞、基底膜に埋め込まれた周皮細胞、および毛細血管を端脚で支えるアストロサイトから構成されている[150]。脳微小血管では，内皮細胞はタイトジャンクションとアドヘレンズジャンクションで互いに接着している．BBBは選択的に透過し、血流中を循環する化合物が脳の細胞外空間を通過するのを防いでいる。BBBを通過するメカニズムには、非極性の低分子化合物の受動拡散と、特定の化合物に対する異なるメカニズムによる能動輸送がある。脳血流（CBF）は、内皮、アストロサイト、周皮細胞、血管平滑筋細胞からなる神経血管ユニットによって制御されており、その過程は神経血管カップリングと呼ばれる[151]。興味深いことに、Ah受容体の発現はBBBの細胞に高度に濃縮されている[152,153,154,155]。AhRタンパク質が多くのバリアー器官で豊富に発現していることから[24]，Ah受容体はBBBにおける環境センサーとしての重要な役割も持っていると思われます．例えば、TCDDによるAhRシグナルの活性化は、AhR標的遺伝子、すなわちマウス内皮細胞およびアストロサイトにおけるCYP1A1およびCYP1B1 [152] 、ならびにBBBにおけるATP駆動トランスポーターであるP糖タンパク質 [153] の発現を強く増大させた。BBBの完全性の障害は、ADの病因を促進し[12, 13]、認知障害を誘発するという説得力のある証拠がある[156]。現在、AD発症におけるBBBの完全性の喪失を引き起こすメカニズムを明らかにする必要がある。

BBBの完全性の喪失は、AhRシグナルの活性化によって誘導されることを示すいくつかの研究がある。例えば、Bobotら[122]は、マウス腎臓の機能低下（アデニン過剰食または腎臓部分切除により誘導）により血流中のインドキシル硫酸の過剰負荷がAhRシグナルを強く活性化し、BBBの透過性を高め、認知障害を誘起することを示した。さらに、インドキシル硫酸を飲料水として投与すると、認知機能障害の兆候とともにBBBの破壊が誘発されることを示し、これらの結果を確認した。AhRノックアウトマウスにインドキシル硫酸を投与しても、BBB透過性は上昇せず、認知障害も生じなかったことから、AhRシグナルの活性化はBBBの完全性を乱すことが示された。Renら[155]は、高血糖によるマウス脳内出血（ICH）がBBBにおけるAhRタンパク質の発現を有意に増加させることを明らかにした。また，AhRシグナルはThrombospondin-1，TGF-β，VEGFの発現を増加させ，タイトジャンクションの共通蛋白であるZO-1とclaudin-5の発現は有意に減少させた．高血糖-ICHはBBBの破壊と血腫の拡大を促進した。一方、CRISPR法を用いてin vivoでAhR因子をノックアウトすると、Ah受容体の発現が低下し、BBBの破綻が改善され、神経行動機能が改善されました。さらに、Macielら[157]は、ヒト内皮細胞（EA.hy926）をインドキシル硫酸で処理すると、タイトジャンクション蛋白であるVE-cadherin蛋白の発現が明らかに減少し、ヒト内皮細胞の細胞間結合が減少することを実証しました。アルツハイマー病や血管性認知症の患者の前頭葉皮質では、claudin-5の発現が著しく低下していることが知られている[158]。AhRが媒介するBBBのタイトジャンクションの喪失を支えるメカニズムは、まだ明らかにされていない。Changら［159］は，AhR/RhoAシグナルの活性化がマウス脳内皮細胞培養におけるβ-cateninタンパク質の分解を誘発することを明らかにした．β-cateninタンパク質のダウンレギュレーションは、PKCδおよびGSK3βを介したリン酸化によって誘導された。興味深いことに、シンバスタチンやプラバスタチンをマウスに投与すると、RhoAを阻害してβ-カテニンの分解を抑制し、その結果、これらの治療によりAhRによる脳血管の破綻が防止されることを明らかにした。これらはほんの一例に過ぎず、現在のところ、AhRシグナルが脳微小血管の健全性に影響を与える他のメカニズムを持っているかどうかは不明である。

AhRシグナルはレニン-アンジオテンシン系を介して脳内血流を制御する
AD患者を対象とした多くの神経画像研究により，AD病態に脆弱な領域で脳血流が明らかに低下していることが明らかにされている[160, 161]．慢性的な高血圧は血管障害を引き起こし，局所的な低灌流を誘導し，ADの病態につながる可能性がある．AhRシグナルの変化が全身性動脈性高血圧の増加と関連するという説得力のある証拠がある [162, 163]。興味深いことに、腸内細菌叢のディスバイオーシスが動脈圧を上昇させることを示す研究がある [164]。現在、いくつかのメカニズムが、全身レベルおよび脳内の両方でAhR駆動の血行動態を制御していることが知られている（下記参照）。レニン-アンジオテンシン系（RAS）は、局所および全身の血圧の制御に重要な役割を担っている[165]。微生物相の異常は、全身レベルおよび局所レベルの両方でRASの機能に影響を与えることが知られている[166]。脳には、全身的な内分泌系であるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）とは異なる局所的なRASが存在する [167]。この脳特異的RASは、血管の収縮または拡張を誘導することができるため、脳の血行動態の制御に重要な役割を担っている。RASのすべての構成要素が脳で発現していることが示されているが、通常肝臓から放出されるレニンが、脳ではプロレニン（PR）／プロレニン受容体（PRR）の相互作用によって生成されている可能性がある[167]。Yisireyiliら[133]は、インドキシル硫酸がラット大動脈およびヒト大動脈平滑筋においてPRおよびPRRタンパク質の発現を誘導することを明らかにした。彼らはまた、発現の増加は、活性酸素、OAT3、Ah受容体、およびAhRを介したNF-κBシグナルの活性化に依存しており、すなわち、RAS系は脳微小血管においてAhRシグナルによって駆動されていることを報告した。

レニン/PRタンパク質は、アンジオテンシノーゲンタンパク質をアンジオテンシンI (Ang I) に変換し、その後アンジオテンシン変換酵素 (ACE) によってアンジオテンシンII (Ang II) に切断される。インドキシル硫酸に暴露すると、ヒト近位尿細管細胞（HK-2）およびラット腎皮質においてアンジオテンシノーゲン蛋白の発現が著しく増加し、RASの活性化およびAng IIペプチドの生成につながる[168]。脳内では、Ang IIはバソプレシンの産生を増加させ、アンジオテンシンII1型受容体（AT1R）を活性化することにより血管収縮を誘導する[169,170,171]。Zhangら[172]は，Ang IIを2週間投与すると，脳微小血管に炎症が生じ，マウスBBBの透過性が上昇することをマウスで証明した．Ang IIによる高血圧は活性酸素の産生を促進し，脳血管系への白血球の接着を亢進させた．Vitalら[170]は、AT1RがAng IIによる白血球や血小板の血管接着やBBB透過性の上昇に関与していると報告しています。Agborら[173]は、内皮細胞特異的AhRノックアウトマウスが低血圧の表現型を示し、Ang II治療に対する反応性が明らかに低下していることを明らかにした。また，大動脈におけるAT1Rタンパク質の発現がノックアウトマウスで有意に減少したことから，AhRシグナルがAT1Rタンパク質の発現レベルを制御している可能性があることを報告した．インドキシル硫酸やヘキサクロロベンゼン（HCB）などの特定のAhRアゴニストは、マウスに高血圧や血管機能障害を引き起こすことを示す研究がある[135, 174]。Sunら[136]は、インドキシル硫酸への曝露が、レニン、アンジオテンシノーゲン、AT1Rタンパク質の発現の増加を伴う腎内RAASを活性化することを明らかにした。彼らは、インドキシル硫酸によって刺激されたRAASは、TGF-βシグナルの活性化によって媒介されることを明らかにした。Ongaliら[175]は、マウス脳において、TGF-βシグナルの過剰発現が、AT1Rシグナルの活性化を介して脳血管障害とアストログリオシスを誘発することを報告した。さらに、Wyss-Corayら[176]は、TGF-β因子の過剰産生がAD病態を想起させる微小血管の変性を促進することを実証している。AhRとTGF-βシグナル伝達経路の間には、複雑で文脈依存的な制御が存在することが知られている。例えば、Renら[155]は、マウスの高血糖によって誘導されたAhRシグナルがトロンボスポンジン/TGF-β経路を刺激し、BBBの機能を損ねることを明らかにした。

また，Ang IIペプチドはAT2RやMas受容体（MasR）を活性化し，AT1Rと相反する作用，すなわち血管拡張，血圧低下，炎症・線維化に対する反応を促すことが知られている[171]．ADの脳に関する死後の研究により、海馬のサンプルではAhR、Ang II、AT1Rタンパク質の発現レベルが有意に増加し、MasRタンパク質の発現レベルは明らかに減少していることが明らかになった[10, 177]。AT2Rタンパク質の発現量は低く、AD群と非AD群の間に差は見られなかった。さらに、AD脳におけるACE-1およびACE-2タンパク質レベルには、統計的に有意な変化が見られなかった[177]。これらの研究は、AD脳ではAh受容体の発現とAT1R/RASシグナルの活性化レベルの両方が有意に増加している可能性を示している。Ang II/AT1R経路を介したシグナルの増強は、ラット脳においてNADPH-酸化酵素複合体を活性化し、ミクログリアの炎症性M1表現型への偏光を引き起こし、その後、局所神経変性につながることが知られている[178]。ACE-2やAT1Rの阻害剤が、加齢やADによって引き起こされる認知機能障害を抑制できるかどうかを調べるために、活発な医薬品開発プログラムがある。現在、ほとんどの研究で、何が最良の薬であるかは明らかではないが、記憶の保存に軽度の改善をもたらすことが明らかにされている。AhRシグナルに関しては、微生物叢由来の代謝物がRAS依存的に微小血管の収縮を誘導し、局所的な低灌流を引き起こすのか、あるいはAhR拮抗薬がAD発症に対抗する上で何らかの利益をもたらすのかどうかは不明である。

AhRシグナルは血管障害を誘発する
すなわち、Ang IIは血管の主要な血管収縮因子であり、一方、内皮NO合成酵素（eNOS）は重要な血管拡張因子である [179] 。eNOSは、脳血管の血管拡張を高める平滑筋細胞の弛緩を誘発するNOを産生する。AhRシグナルがeNOS酵素を不活性化し、NOの産生を阻害することにより、CBFが損なわれるという有力な証拠がある[32, 180]。活性酸素化合物、特にスーパーオキシドラジカルは、NOと反応してペルオキシナイトライトラジカルを生成し、多くの病的作用を及ぼす[181]。AhRシグナルは、NADPHオキシダーゼの構成要素の発現を刺激するなど、活性酸素の産生を強力に誘発する[182]。例えば、Nakagawaら[183]は、AhRシグナルがNADPHオキシダーゼの活性化を介して活性酸素生成を刺激し、ラット大動脈におけるNO生成を減少させることを明らかにした。興味深いことに、多くのAhRアゴニスト、例えば、インドキシル硫酸や3-メチルコラントレンは、マウスやヒトの内皮細胞におけるNO産生を不活性化した [180, 183]。最近、Picon-Pagesら[184]は、脳におけるNOの主な有益および有害な効果について概説している。例えば、NOはニトロシル化、ニトロソ化、ニトロ化反応を通じて、他の多くのタンパク質の機能に影響を与える。ニトロソ化ストレスは有害な状態であるだけでなく、NOの欠乏も有害である。NO の不足は、アテローム性動脈硬化症の病因を促進するだけでなく、血管の硬化および石灰化をもたらすという説得力のある証拠がある [185, 186]。戸田・岡村[187]は，NOによる内皮機能障害は，局所脳灌流低下を引き起こし，AD発症を悪化させる可能性があると仮定した．

このように、インドキシル硫酸は血管、特にBBBの機能に多くの有害な影響を与える。インドキシル硫酸によるAhRシグナルは活性酸素の産生を促し、RASおよびNO経路（上記参照）を介して有害な反応を引き起こすだけでなく、酸化ストレスは内皮細胞における炎症性の変化や細胞の老化を誘発する[188, 189]。AhRシグナルの活性化は、酸化ストレスの主要な誘導因子であることが知られている[190]。その結果、活性酸素化合物は、主要な炎症誘発因子であるNF-κBシグナル伝達および細胞老化を促進する他のいくつかのシグナル伝達経路を刺激することができる[191]。さらに、活性酸素化合物は、血管の石灰化および動脈硬化を促進する。Masaiら[192]は、HUVEC細胞におけるインドキシル硫酸活性化NADPH/NF-κBシグナルが、血管炎症の重要な増強因子である単球走化性タンパク質-1 (MCP-1) の発現を促進することを証明した。脳アミロイド血管障害（CAA）は，AD病態における酸化ストレスおよび炎症の増加と関連している[193]．Sunらは，ヒト脳微小血管内皮細胞（BMEC）の複製老化が，非アミロイド形成性APPのプロセッシングを損ない，一方，BACE1を介したアミロイド形成性APPプロセッシングは強固に増加することを報告した[194]．老化したBMECにおけるアミロイド形成過程の増加は、AD患者におけるCAAの形成を促進する可能性がある。興味深いことに、AhRシグナルと炎症性サイトカインは、IDO1の活性化を促し、KYN代謝物（その多くはAhRアゴニストである）の生成を促進する効果的な誘因である[23, 76]。微生物由来のAhRアゴニストによって誘導される微小血管における正のフィードバックループが存在し、脳血管のホメオスタシスを撹乱していると思われる。

AhRシグナルはAD病態に関連した病的反応を誘導する
AhRシグナルが拮抗的多面性を駆動していることから（上述）、AhRシグナルの活性化は、老化を促進する酸化ストレスなど、様々な細胞ストレスを誘発する[9]。酸化ストレスがADの病態に重要な役割を果たすことが提唱されている[195]。AhRシグナルによって誘導される活性酸素の産生が、AD脳、特に微小血管における炎症反応を誘発する可能性は、もっともらしいと思われる。Ah受容体の活性化はTiPARP（PARP7）の発現を刺激し、NAD+の貯蔵を枯渇させ、タンパク質のモノADP-リボシル化を誘発するので、AhRシグナルは細胞のエネルギー代謝の恒常性を乱すこともできる [196]。NAD+の欠乏は、AD病理のいくつかの特徴、例えば、ミトコンドリア機能障害、酸化還元障害、オートファジーの低下、及びクロマチン及びエピジェネティック調節の障害に影響を与える（Wangら、2021年）。また、NAD+前駆体への曝露が認知症及びAD病理にプラスの効果をもたらすことを示す臨床及び動物実験もある[197]。いくつかの神経変性疾患、例えばAD病理学は、特に脳で濃縮されているスフィンゴ脂質代謝の障害と関連している[198]。興味深いことに、Majumder ら [199] は、AhR シグナルが、スフィンゴ脂質合成の速度制限酵素である SPT 複合体のセリンパルミトイル基転移酵素小サブユニット A (SPTSSA) の発現をアップレギュレートすることを実証した。したがって、Wangら[200]は、AhRシグナルがS1Pの分解に関与する主要酵素であるヒトsphingosine-1-phosphate lyase（S1PL）の発現を阻害することを明らかにした。つまり、AhRシグナルの活性化は、スフィンゴ脂質の合成を促進するだけでなく、さらにその分解を抑制することができる。スフィンゴ糖脂質は、ADおよび他の神経変性疾患において多くの重要な機能を制御していることが知られている[198]。

AhRシグナルはまた、加齢だけでなくADのような多くの疾患において病的反応を増強する多種多様な細胞応答を制御している。例えば、AhRシグナルは自食作用の分解を抑制する[29, 30]が、これは成長期には好ましい効果を示すが、後年には細胞のプロテオスタシスを乱す。AD病態では、神経細胞におけるオートファジー分解が損なわれ、神経細胞の浄化だけでなく、APPの処理にも影響を与えることが知られています[201, 202]。オートファジーはまた、低酸素によるBBB損傷を緩和し、BBBの完全性を維持します[203]。細胞老化は、AhR シグナルによって引き起こされる可能性のある別の状態である [30, 125, 204]。例えば、Wanら[204]は、AhRの強力なアゴニストであるTCDDが、活性酸素の生成を増加させることによって、ヒトおよびラットの神経細胞の細胞老化を誘導することを報告した。AhRシグナルはまた、ヒト内皮HUVEC細胞において、インドキシル硫酸処理を介した細胞老化を誘導した[125]。細胞老化はADの主要な原因ではないようだが、それでも老化したアストロサイトの出現はADの病態を促進する可能性がある[205]。さらに、AhRシグナルは炎症状態を誘導することができ、その結果、ヒトAhR遺伝子のプロモーターがNF-κB因子の転写活性化下にあるため、NF-κBシグナルの活性化がAhRタンパク質の発現を刺激する[206]。NF-κBシグナルはまた、KYN代謝産物の産生を介してAhRシグナルを活性化するIDO1酵素の発現を刺激する。炎症誘発性、おそらく炎症誘発性のAhRシグナルの活性化は、いくつかの免疫細胞タイプ、例えば、M2マクロファージ（Mreg）［207］及び制御性T細胞（Treg）［208］の免疫抑制性分化を刺激する。例えば、AhRシグナルの活性化は、免疫抑制性Tregのマスターレギュレータであるフォークヘッドボックス3タンパク質（FoxP3）の発現を誘導した[208]。免疫抑制はAD病態の特徴の一つであり、すなわちミクログリア細胞は低反応性であり、β-アミロイド沈着物を処理する能力を失っている[209, 210]。興味深いことに、主要な免疫抑制サイトカインであるTGF-βの過剰発現は、マウス脳微小血管のβ-アミロイド負荷を増加させた[176]。逆に、炎症性サイトカインの過剰発現は、トランスジェニックADマウスにおけるβ-アミロイドの沈着を明らかに減少させた[211]。これらの研究は、AD脳においてAhRシグナルによって誘導される免疫抑制的微小環境の存在が、おそらく炎症性障害（上記参照）に対する対抗反応として、β-アミロイド沈着の除去を妨害していることを示唆している。

AhRシグナルは概日リズムの調節とBBBの健全性を損なう
腸内細菌叢が宿主の概日リズムを制御し，逆に宿主の概日リズムを制御する，すなわち腸内細菌叢と宿主組織の間に双方向の概日バランスが存在するという明確な証拠がある [212] ．実際、微生物の振動は宿主の概日時計を調節し、一方、宿主の概日周期は微生物のリズム、さらには微生物の組成を調節する。さらに、食事による介入は、腸内細菌叢を介して宿主の概日リズムを制御することができる [213]。最近、Petrusら[214]は、トリプトファン代謝物がマウスの中枢および末梢の概日時計に影響を与えることを示したが、そのメカニズムは解明される必要がある。哺乳類の概日システムにおいて、マスターペースメーカーは視床下部の視交叉上核（SCN）であり、これはニューロン概日振動子と結合している [215]。末梢系には多様な細胞自律性の概日時計があり、ホルモン調節下の細胞代謝など、多くの生理機能を制御している。腸内細菌叢が概日時計の制御を通じて自然免疫の日内リズムを調整していることが知られており [216] 、概日リズムが微生物叢-腸-脳軸の活性を制御しているようである [217] 。興味深いことに、AD患者において正常な概日リズムの制御が乱されているという説得力のある証拠がある [218] 。睡眠覚醒周期の乱れは、概日リズムの機能障害によって誘発される多くの生理的影響の中で最もよく知られているものの一つである。不眠症は、例えば、β-アミロイドの蓄積など、ADに関連するいくつかの病理学的過程を悪化させる。脳からの老廃物の排出が睡眠中に行われることを考えると、概日リズム系が脳からのリンパ液の流れも制御している可能性が高いと思われる [219] 。アストロサイトによって形成される糖鎖系は、他の組織におけるリンパ系と同様の流体輸送システムである[220]。β-アミロイドやタウタンパク質などの多くの毒性化合物は、グリムパ系を通じて排出される。ADでは、リンパ系、特にアクアポリン4（AQP4）水チャネルの機能が損なわれているという証拠が蓄積されています[221, 222]。

AhRのシグナル伝達が概日制御に従うことを示す多くの研究がある [63, 223]。例えば，AhRアゴニストのAhR駆動型遺伝子の発現に対する効果は，日内変動に依存している．興味深いことに，概日制御の主要な遺伝子，すなわちBMAL1，CLOCK，PER1/2は，AhR遺伝子と同様にPASファミリーのメンバーである[223]．さらに，AhRタンパク質の結合パートナーであるARNTタンパク質（上記参照）は，BMAL1因子と同じドメインを共有しており，AhRタンパク質がBMAL1とヘテロ二量化し，概日制御に影響を与えることが示唆された．いくつかの研究により、AhR因子がBMAL1タンパク質とヘテロ二量化することで、BMAL1/CLOCKによる概日リズム遺伝子の制御、例えば、BMAL1/CLOCK転写抑制因子であるPER1遺伝子の制御が著しく低下することが明らかにされている[224]。例えば、Fader ら [225] は、Ah 受容体のアゴニストである TCDD に曝露すると、マウスの肝代謝活性の概日リズム制御が消失することを示した。多くの総説が、AhRによる概日リズムの乱れが生理的および病理学的プロセスに及ぼす影響を解明しています [223]。BMAL1遺伝子のプロモーターのDNAメチル化部位を通じて、BMAL1の発現が制御されていることを示す観察結果があります[226]。Croninら[226]は、異常なDNAメチル化がADの初期段階で現れ、おそらくADで観察される概日リズムの変化に影響を与えることを報告しました。興味深いことに、Nakazatoら[227]は、マウスのBmal1遺伝子の欠失がBBBの過透過を引き起こし、BBBの周皮細胞の喪失と関連していることを証明した。彼らはまた、Bmal1遺伝子の欠失は、血管周囲のアストロサイトの端部突起におけるAQP4の発現の明らかな低下を伴うアストロサイトの強固な活性化を誘発することを報告した。このことは、BMAL1因子の欠乏が、おそらく概日制御下にあるリンパ液の流れに影響を及ぼすことを示唆している。最近、Zhangら[228]は、概日時計がマウスBBBにおける異種物質の透過性と流出を制御することを証明した。Cuddapahら[229]は、BBBの概日制御に関するエビデンスをレビューしている。現在，腸内細菌叢による脳の概日リズムの制御が，実際にAhRによるBMAL1/CLOCKシグナル伝達の制御によって行われているかどうかを明らかにする必要がある．

結論
ADの病態は、分子遺伝学や治療法の研究が盛んに行われているが、その病因はいまだ解明されていない。分子生物学的研究により、免疫系の活性化がADの病態に重要な役割を持つことが明らかにされている[230]。ADの脳では、神経炎症とミクログリアの活性化が共通の分子的特徴であるが、炎症性変化の原因はまだ明らかにされる必要がある。興味深いことに、慢性的な全身性の炎症状態がAD脳における炎症状態を促進するらしいという証拠が蓄積されています[231]。慢性腎臓病がADの病態と関連しているという豊富な証拠がある [119]。さらに、炎症性腸疾患と歯周炎は、認知症のリスク上昇と関連することが示された [103, 232]。近年の研究により，腸内細菌叢が脳の恒常性を制御し，腸内細菌叢の異常が腸-脳シグナル軸を介して多くの脳障害を誘発することが明らかになっている．トリプトファン代謝産物は、消化管と脳の間のコミュニケーションに関与する重要なメッセンジャーであることが知られている。興味深いことに、多くのトリプトファン代謝産物はAhR因子のアゴニストであり、脳内のAhRシグナルを活性化することができる。また、脳のBBBを含むバリアー臓器では、AhR因子の発現が豊富であることが知られている。AhR因子は、動脈硬化、高血圧、高脂血症など、多くの血管疾患において重要な役割を担っていることが知られています。AD患者の脳では、BBBの構造的および機能的特性が損なわれていることを示す有力な証拠がある。AhRシグナルの活性化は、脳のレニン-アンジオテンシン系を刺激し、局所的な低灌流を誘発する。また、AhRシグナルはeNOSの活性を阻害し、NOの産生を抑制するため、血管の拡張を抑制する。これらの過程はいずれも、微小血管や脳組織を低酸素傷害の危険にさらす。また、AhRシグナルは、酸化ストレス、ニトロソストレス、エネルギー代謝の不足など、いくつかのストレスを誘発する。これらのストレスは、BBBの硬化や石灰化を促進するだけでなく、血管壁の細胞の老化を促進する。AhRアゴニストによる治療がBBBの透過性を増加させることは明らかである。さらに、AhRはBMAL1タンパク質とヘテロ二量体化し、概日リズムの維持を阻害するため、AhRのシグナル伝達は概日リズムの維持を阻害する。AhRによる概日リズムの乱れは、BBBの機能的特性を損ない、おそらくリンパ液の流れをも乱す。以上のことから、腸内細菌叢の異常がAhRシグナルの活性化を介してBBBの機能を障害し、ADの病態を悪化させる可能性は十分にあると思われる。

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謝辞
原稿の言語チェックを行ったEwen MacDonald博士に感謝する。

資金提供
クオピオ大学病院を含むUniversity of Eastern Finland (UEF)よりオープンアクセス資金を提供された。

著者情報
著者および所属
Department of Neurology, Institute of Clinical Medicine, University of Eastern Finland, P.O. Box 1627, Kuopio, 70211, Finland（東フィンランド大学臨床医学研究所神経科

Antero Salminen

寄稿
本論文は著者が単独で執筆したものである。

共著者
Antero Salminen 宛てにご連絡ください。

倫理的宣言
倫理承認
該当なし

参加同意書
該当なし

論文発表の同意
該当なし

利害関係
著者は、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社からのコメント
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権利と許可
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この記事の引用
Salminen, A. Activation of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in Alzheimer's disease: role of tryptophan metabolites generated by gut host-microbiota. J Mol Med (2023)。https://doi.org/10.1007/s00109-023-02289-5。

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受付終了
2022年9月16日

改訂版
2022年12月19日

受理
2023年1月17日

発行
2023年2月9日

DOI
https://doi.org/10.1007/s00109-023-02289-5

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