亜鉛栄養改善のための亜鉛吸収メカニズムの概要
概要
亜鉛は、生理機能に多様な役割を果たす必須微量元素であり、タンパク質の構造、触媒、およびシグナル伝達成分として機能します。その広範な役割のため、亜鉛欠乏症は味覚障害、皮膚炎、脱毛、食欲減退、成長障害、生殖腺機能障害などのさまざまな症状を引き起こします。世界における亜鉛欠乏症の有病率は約25%と推定されており、その予防は人間の健康にとって重要です。成人の体内には約2～3gの亜鉛が存在しています。
全身の亜鉛の恒常性は、亜鉛輸送体ZIP4およびZNT1によって調節されており、これらは主に十二指腸と空腸での食物由来の亜鉛吸収を調節する上で重要な役割を果たします。
ZIP4は腸上皮細胞のアピカル膜に発現しており、腸管内腔から二価亜鉛イオンを細胞内に取り込みます。腸上皮細胞内の亜鉛は、続いて基底膜に存在するZNT1によって門脈へと輸送され、そこでアルブミンやα2-マクログロブリンと結合します。さらに、亜鉛はZIP4およびZNT1の発現を調節します。
本レビューでは、食品中の亜鉛と腸管における亜鉛吸収に関与する輸送体に焦点を当て、食事性亜鉛吸収のメカニズムを簡潔に説明します。さらに、腸管での亜鉛輸送体を介して亜鉛吸収の効率を向上させ、亜鉛栄養状態を改善するための食事成分の可能性についても議論します。
1. はじめに
亜鉛は、体内に約2～3g存在する、2番目に多く分布する必須微量元素です。体内の総亜鉛の約60%は骨格筋に、約30%は骨に、約5%は肝臓や皮膚に貯蔵されており、残りは脳や腎臓を含む全身に広く分布しています。バイオインフォマティクス研究によれば、約2,800種類のヒトタンパク質が体内で亜鉛結合タンパク質である可能性があります。亜鉛は、アルコール脱水素酵素、炭酸脱水酵素、スーパーオキシドジスムターゼを含む約300種類の亜鉛含有酵素の重要な補因子として機能します。亜鉛酵素は、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リアーゼ、異性化酵素、リガーゼの6つの主要な酵素クラスすべてに存在しています。
さらに、亜鉛は、亜鉛フィンガー転写因子やインスリンヘキサマーなどの特定のタンパク質構造に必要不可欠です。また、亜鉛は、さまざまな刺激に応じた細胞内外の亜鉛イオン濃度の変化を介して、シグナル伝達媒介因子としても機能します。このように、亜鉛は多岐にわたる機能を持つため、亜鉛欠乏症は味覚障害、皮膚炎、脱毛、成長遅延、食欲不振、生殖腺機能障害、免疫力低下、創傷治癒の遅延など、多様な症状を引き起こす可能性があります。
近年、亜鉛欠乏症は、発展途上国だけでなく日本を含む先進国でも報告されています。日本では、推定20～30%の人々が亜鉛不足であると考えられています。こうした状況下で、2017年3月に日本で初めて低亜鉛血症の治療薬が承認され、日本臨床栄養学会は2018年に「日本亜鉛欠乏症診療ガイドライン」を発行しました。
亜鉛欠乏症の効率的な予防に関心が高まる中で、本レビューでは、食品中の亜鉛含有量、腸管での亜鉛吸収メカニズム、亜鉛吸収に影響を与える要因、亜鉛吸収を促進し亜鉛欠乏を予防する食品について議論します。
2. 日本における亜鉛の栄養状況
2.1. 日本における亜鉛の摂取状況
日本では亜鉛欠乏が一般的であり、アメリカやカナダの摂取基準に基づく成人男性と女性の亜鉛の推奨摂取量（RDA）は、それぞれ11 mgと8 mgです。妊娠中および授乳中の女性には、妊娠期間が進むにつれて血清亜鉛濃度が低下するため、それぞれ2 mgおよび4 mgの追加摂取が推奨されています。しかし、実際の亜鉛摂取量は、20代から70代の成人男性で約9 mgであり、女性では多くの年齢層で推奨量に達していません。特に20代から30代の女性の摂取量は約7～7.5 mgに過ぎません。さらに、日本では20歳以上の男女の約60～70%が推奨量未満の亜鉛しか摂取していないと報告されています。
妊婦や授乳中の母親もそれぞれ7.4 mgおよび8.0 mgしか亜鉛を摂取しておらず、不十分な亜鉛摂取と欠乏が懸念されています。母乳、特に初乳には血清よりもはるかに高い濃度の亜鉛が含まれているため、新生児には亜鉛の需要が高いと考えられています。そのため、授乳中の母親が十分な亜鉛を摂取することが重要です。
2.2. 日本における亜鉛欠乏
日本人の血清亜鉛濃度データの分析によると、血清亜鉛濃度は加齢とともに低下し、60歳以上の低血清亜鉛濃度の割合は約40%に達すると報告されています。また、日本人の毛髪中の亜鉛濃度を測定して亜鉛栄養状態を評価した研究では、特に0～4歳の子供において亜鉛欠乏のリスクが高く、約40%が亜鉛欠乏であることが示唆されています。亜鉛欠乏率は加齢とともに高まる傾向がある一方で、男性では80歳以上、女性では90歳以上で低下することが報告されており、長寿の人々は亜鉛が十分である可能性があると考えられています。これは、亜鉛が長く健康な人生を達成するために必要不可欠な栄養素であることを示唆しています。
血清亜鉛濃度は亜鉛栄養状態の指標として一般的に用いられますが、血清中の亜鉛は体内総量の約0.1%に過ぎず、日内変動を示すことが知られています。朝に高く、午後に低くなる傾向があり、ストレスやホルモン状態の影響も受けやすいです。そのため、測定は早朝の空腹時に行う必要があります。
さらに、血清亜鉛濃度以外にも、毛髪や尿中の亜鉛濃度、血漿アルカリホスファターゼ活性など、他の亜鉛のバイオマーカーが報告されています。将来的には、非侵襲的で、より簡便で感度の高い亜鉛栄養状態のバイオインジケーターの開発が期待されています。
2.3 亜鉛欠乏の原因
亜鉛欠乏は、不十分な亜鉛摂取、フィチン酸やポリリン酸などの亜鉛吸収を妨げる要因、亜鉛吸収を阻害または排泄を増加させる薬物の摂取、あるいは先天性の亜鉛欠乏が原因で発生する可能性があります。先天性の亜鉛欠乏には、腸管での亜鉛吸収が低下することによって引き起こされる腸性肢端皮膚炎（acrodermatitis enteropathica, AE）や、母乳中の亜鉛濃度が低いことによる一過性新生児亜鉛欠乏症が知られています。
日本の超高齢社会（65歳以上の人口が20%以上）では、多くの人が慢性疾患を抱え、複数の薬剤を服用しています。亜鉛欠乏は、味覚障害や食欲不振による栄養不足のリスクを高め、褥瘡（じょくそう）の治癒を遅らせる可能性があるため、亜鉛欠乏の予防が重要です。
3. 食品中の亜鉛
3.1 亜鉛含有量の多い食品
消化管における亜鉛の吸収率は摂取量によって異なります。亜鉛不足の食事では吸収率が約90%に達する一方、通常の条件下では約30%です。そのため、十分な亜鉛摂取と吸収効率の向上は、良好な亜鉛栄養を維持するために重要です。亜鉛は主に動物性食品に多く含まれており、植物性食品よりも生物学的利用能が高いことが知られています。特に牡蠣は亜鉛が豊富で、1食分（牡蠣3個）で約8.4mgの亜鉛を含み、成人の推奨量の大部分を補えます。また、肉類、特にレバーも亜鉛を多く含んでいます（表1参照）。植物性食品では、大豆や種子類が比較的亜鉛含有量が高いです。日本人は主食である穀物、特に米からの亜鉛摂取量が多い傾向があります。
3.2 亜鉛吸収を妨げる要因
植物性食品は亜鉛の主要な供給源の一つですが、穀物の胚乳や胚芽、豆類の種子の子葉などにはフィチン酸（ミオイノシトールヘキサリン酸）が多く含まれ、これが亜鉛吸収を妨げるため、生物学的利用能が低い場合があります。フィチン酸は生理条件下で負の電荷を帯び、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウムなどの正に帯電した多価カチオンと複合体を形成します。この複合体は胃の酸性条件下では可溶性ですが、腸内の中性pHでは沈殿し、吸収されにくく、便として排出されます。
フィチン酸を減少させることはミネラルの吸収を改善すると期待されており、フィチン酸を加水分解するフィターゼは小腸に存在しますが、ヒトの腸内での活性は羊や豚などの腸内フィターゼに比べて低いです。さらに、植物由来または微生物由来のフィターゼは、食品の加工や調理過程（浸漬、発芽、発酵、パン製造など）でフィチン酸含量を減少させ、ミネラルや微量元素の生物学的利用能を向上させるために広く利用されています。そのため、納豆、味噌、発芽玄米などの発酵食品の利用は、ミネラル栄養の面で効率的と考えられます。
また、SPDT遺伝子（SULTR様リン分布輸送体）をノックアウトした米の品種では、玄米中のリンとフィチン酸が20～30%減少し、収量や発芽率、幼苗の生育には影響がありませんでした。これは穀物中のミネラルの生物学的利用能を改善すると期待されています。
食品添加物中の亜鉛吸収を阻害する要因もいくつかあります。上述のフィチン酸は、金属キレート効果により食品の変色防止や酸化防止、pH調整に使用されます。さらに、結合剤や乳化剤として使用されるポリリン酸塩や、酸化防止剤として使用されるエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（EDTA）には亜鉛キレート効果があります。バランスの良い多様な食品の摂取はこれらの要因の影響を軽減すると考えられますが、極端に偏った食事は亜鉛欠乏を引き起こす可能性があるため注意が必要です。
3.3 亜鉛を含む食品添加物
日本では、グルコン酸亜鉛および硫酸亜鉛が食品添加物として指定されています。1983年、グルコン酸亜鉛の栄養強化目的での使用は「母乳代替食品」に限定されていましたが、その後「特定保健用食品」や「栄養機能食品」での使用が認可され、1日の推奨摂取量に含まれる亜鉛量が15mgを超えない範囲で使用可能となりました。また、「病者用食品」に該当する「特別用途食品」としての許可や認可を得た場合にも使用できるため、亜鉛欠乏のリスクがある病者用の総合栄養食品にも使用されています。
硫酸亜鉛は、栄養強化のため「母乳代替食品」での使用、およびビールなどの「発泡性酒類」製造時の製造助剤としてのみ承認されています。硫酸亜鉛を発泡性酒類に添加することで、発酵プロセス中の酵母栄養が維持されますが、製造後の製品中の亜鉛量にはほとんど影響しません。これは亜鉛イオンの大部分が酵母に消費されるためです。
アメリカでは、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化亜鉛、酸化亜鉛が一般に安全と認識される物質（GRAS）とみなされており、EUでも食品添加物として認められています。これらはサプリメント、キャンディ、飲料などにも添加されています。
表1. 食品中の亜鉛含有量
※2 1食あたりの食品標準量をもとに算出しています。
4. 腸内での亜鉛吸収メカニズム
食物から摂取された亜鉛は主に十二指腸および空腸で吸収され、ポータル血管でアルブミンおよびα2-マクログロブリンと結合し、肝臓に吸収された後、末梢組織に分布します。腸管で吸収されなかった亜鉛や消化管分泌物や剥がれ落ちた粘膜細胞に含まれる亜鉛は便中に排泄されます。亜鉛の尿中排泄はわずかであるが、亜鉛欠乏症の際には排泄量が減少し、いくつかの疾患では排泄量が増加することがあります。
亜鉛の恒常性は、亜鉛輸送体やメタロチオネインなど、いくつかのタンパク質によって調節されます。亜鉛輸送体には、ZRT、IRT様タンパク質（ZIP）およびZn輸送体（ZNT）ファミリーがあります。ヒトにはZIPファミリーのメンバーが14種類、ZNTファミリーのメンバーが10種類識別されていますが、ZNT9は亜鉛輸送機能を持たないと考えられています。一般的に、ZIPタンパク質は細胞外空間または細胞内区画から細胞質内に二価の亜鉛イオンを取り込み、一方、ZNTタンパク質は細胞質から外部空間または細胞内区画に二価の亜鉛イオンを輸送します。
亜鉛輸送体ZIP4は腸上皮細胞の上皮膜に発現しており、ZNT1は腸上皮細胞の基底膜に発現しており、両者は腸内での亜鉛吸収において重要な役割を果たします。ZIP4は腸管腔から腸細胞内に亜鉛を輸送し、ZNT1は亜鉛を門脈血に輸送します。これらの輸送体は、消化管での食物由来の亜鉛の吸収を調節します（図1）。2002年にZIP4は亜鉛欠乏症の希少な常染色体劣性遺伝疾患であるAEの原因遺伝子として特定され、このことがZIP4の重要性を示しています。ZIP4の変異や未分類の変異が30件以上報告されています。腸特異的ノックアウトマウスの解析により、ZIP4が哺乳類の腸内で亜鉛吸収に必須であることが確認されました。ZIP4の発現は亜鉛レベルによって転写後および翻訳後に調節されます。亜鉛欠乏症の際にはZIP4 mRNAが安定化し、ZIP4タンパク質は細胞表面に蓄積し、食物由来の亜鉛の取り込みに機能します。亜鉛が十分な場合、ZIP4は内因性に取り込まれ、リソソームおよびプロテアソーム経路で速やかに分解されます（図2）。ZIP4内でZIP4の内因性取り込みに関与する可能性のある亜鉛感知要素や特定のモチーフが提案されています。
ZNT1はさまざまな組織に発現しており、腸管では基底膜に発現しており、腸上皮層から血流へ亜鉛を輸送する役割を果たすと考えられています。ZIP4とは異なり、ZNT1の転写は亜鉛十分な状態で金属応答要素結合転写因子MTF-1によって誘導されます。亜鉛欠乏症の際、ZNT1の発現も亜鉛レベルによって調節されますが、表面ZNT1は内因性に取り込まれて分解されます（図2）。したがって、ZIP4とZNT1は腸内での亜鉛吸収において協力的に機能します。
さらに、ZIP5およびZIP14は腸上皮細胞の基底膜に発現しており、血液から腸上皮細胞への亜鉛輸送に関与していると考えられています。ZIP4とは異なり、ZIP5 mRNAレベルは亜鉛治療に反応して変化しません。しかし、ZIP5の翻訳は亜鉛に反応します。亜鉛が欠乏していると、ZIP5 mRNAの翻訳は停止しますが、亜鉛が十分な場合、ZIP5 mRNAは翻訳され、タンパク質は基底膜に蓄積します。いくつかの亜鉛輸送体は生体内で亜鉛の恒常性の調節に関与している可能性がありますが、その具体的な役割は解明されていません。さらに、鉄負荷に応答して生成され、鉄の恒常性を調節する系統的ホルモンであるヘプシジンがZNT1の発現を抑制し、小腸上皮細胞からの亜鉛輸出に影響を与えるようです。
亜鉛は二価イオンとして存在するため、消化管での吸収メカニズムは鉄や銅とは異なります。鉄および銅のイオンは、それぞれの還元酵素によって還元され、その後、各々の輸送体DMT1およびCTR1を介して腸上皮細胞に取り込まれます。したがって、鉄および銅の吸収は還元酵素の活動によって大きく影響を受けます。一方、亜鉛は酸化還元反応を経ず、二価カチオンの形で吸収されます。したがって、亜鉛輸送体の存在が消化管で吸収される亜鉛の量を決定する重要な要素であると考えられます。
食事性亜鉛は主に十二指腸と小腸で吸収されます。食物から放出された二価亜鉛イオンは、腸管上皮細胞の内腔側に蓄積する ZIP4 を介して細胞内に取り込まれます。亜鉛は、基底外側膜に存在する ZNT1 を介して血液中に輸送されます。血漿中の亜鉛はアルブミンと α2-マクログロブリンと結合し、全身に運ばれます。消化管で吸収されなかった亜鉛や、剥離した腸細胞、膵液、胆汁に含まれる亜鉛は、便として排泄されます。亜鉛は尿や汗からも排泄されます。
ZIP4 発現は、転写後および翻訳後に食事性亜鉛によって調節されます。亜鉛欠乏状態では、ZIP4 は mRNA 安定化およびタンパク質分解阻害を介して頂端膜に蓄積します。十分な亜鉛がある場合、ZIP4 は急速にエンドサイトーシスされ、ユビキチン媒介分解を受けます。対照的に、ZNT1 は亜鉛欠乏時にエンドサイトーシスおよび細胞内分解を受けますが、亜鉛が十分な状態では、金属応答エレメント結合転写因子 1 (MTF-1) によって調節され、基底外側膜に蓄積します。MTF-1 は腸管上皮細胞の細胞質亜鉛濃度を感知し、ZNT1 発現を調節します。
5.亜鉛輸送体を標的にした食物因子による亜鉛吸収効率の向上
亜鉛の吸収率は約30％であり、亜鉛摂取量が増えると吸収率は低下します。腸内での亜鉛吸収を改善することは、亜鉛欠乏症を予防する効果的な戦略となり得ます。ZIP4の発現を増加させる食物因子が亜鉛吸収に良い影響を与えるという仮説に基づき、ZIP4の発現および細胞内亜鉛レベルを増加させる食事成分を特定するためのスクリーニング方法を確立しました。400種類以上の食物抽出物を調べた結果、いくつかの大豆抽出物がZIP4の発現を促進することがわかりました。これらの抽出物によるZIP4発現増加のメカニズムを詳細に分析したところ、ZIP4の内因性取り込みを抑制し、結果として細胞表面に存在するZIP4の量が増加し、細胞内亜鉛レベルが増加することが示唆されました。さらに、これらの効果を引き起こす活性因子は大豆サポニンBbであることが判明しました。また、最近の報告によれば、オタネニン抽出物がZIP4のmRNA発現を誘導し、亜鉛の細胞内取り込みを促進することが示されています。
腸内での亜鉛吸収メカニズム、特にZIP4およびZNT1を標的にした亜鉛吸収を促進する食物由来の因子が特定されれば、これらの因子は日常的な食事を通じて亜鉛欠乏症の予防に効果的である可能性があります（図3）。
腸での亜鉛吸収の効率を高めることは、亜鉛欠乏症を予防し、毎日の食事を通じて亜鉛の栄養を改善する効果的な戦略となり得ます。ZIP4 または ZNT1 トランスポーターを増加させる能力を持つ食品由来因子は、腸での亜鉛吸収を増加させる可能性があります。大豆サポニン Bb と朝鮮人参抽出物は、ZIP4 の発現と細胞内の亜鉛レベルを増加させる食品因子です。大豆サポニン Bb は ZIP4 エンドサイトーシスを阻害し、表面の ZIP4 存在量を増加させます。朝鮮人参抽出物は ZIP4 mRNA レベルを増加させます。ZNT1 を増加させる食品因子はまだ報告されていませんが、ZIP4 や ZNT1 などの他の亜鉛トランスポーターは亜鉛の吸収を促進します。
結論
本稿では、食品中の亜鉛、その腸内での吸収メカニズム、吸収に影響を与える因子、そして効率的な吸収に寄与する食物因子についてレビューしました。亜鉛吸収を制御する分子メカニズムは依然として不明であり、亜鉛レベルによって発現が調節される亜鉛輸送体の調節メカニズムを解明する必要があります。さらに、腸上皮細胞における亜鉛の輸送過程や、腸内での亜鉛と他のミネラルとのクロストークについても調査が必要です。これらの点を明確にすることは、亜鉛栄養の改善に新たな洞察を提供し、人間の健康の維持・向上に貢献することになります。
source
https://www.jstage.jst.go.jp/article/metallomicsresearch/2/1/2_MR202115/_pdf/-char/en