貧血と炎症：鉄剤の使用が間違った治療法となる理由
貧血に鉄分を使用するのは間違ったアプローチである可能性があり、場合によっては危険ですらあります。炎症や免疫シグナル伝達の間、体の鉄分利用は建設的プロセスから破壊的プロセスへと移行する可能性があります。急性期や炎症によって貧血が引き起こされる場合、鉄分活動の正常化を達成するために体の治癒力の回復を目標とすべきです。
鉄分はフェントン反応によってヒドロキシルラジカル形成を促進するため、炎症プロセスが起こっているときに鉄分を与えることは有害で医原性であると見なされる可能性があります。さらに、経口および静脈内鉄分投与は、いくつかの臨床研究で、NTBI（非トランスフェリン結合鉄）と呼ばれる非常に有毒な鉄分を増加させることが示されています。
この鉄分は細胞内活性酸素種を生成する原因であり、細胞小器官や分子に損傷を与え、さまざまな病状で組織や臓器に損傷を与えます。鉄は生物学的に複雑であり、破壊的な炎症プロセスに関与する傾向があるため、古くからある貧血の問題に対して、より繊細で洗練されたアプローチを開発することが重要です。
異常な鉄代謝と貧血は、鉄を使用せずに治療できることが現在ではわかっています。直接的および間接的な治療プロトコルの両方を使用することで、炎症および免疫学的シグナル伝達によって引き起こされる貧血に対して、より効果的で安全なアプローチが提供されます。
鉄欠乏性貧血：見た目以上の問題
鉄と銅の研究者、Morely Robbins氏は、「鉄分が36%の惑星で、どうして貧血が起こり得るのか」という疑問を投げかけています。この疑問は、他の要因が貧血を引き起こす可能性があること、そして鉄欠乏症の問題が見た目よりもはるかに複雑であることを示唆しているため、挑発的です。実際、炎症状態の間、体は鉄を移動させて隔離し、病原体や炎症プロセスによって鉄が取り込まれるのを防ぎます。これらの保存メカニズムが進行しているときに鉄を与えることは逆効果であり、有害でさえあります。
鉄は、異なる原子価状態で存在する複雑な元素です。生物では、これは Fe2+ (第一鉄) と Fe3+ (第三鉄) です。鉄の異なる原子価状態は、その酸化還元特性を付与します。Fe2+ は電子供与体として機能し、Fe3+ は電子受容体として存在します。鉄の第一鉄形態 (Fe2+) は、酸化バーストに参加し、フェントン反応によってヒドロキシルラジカルを形成する能力があるため、より毒性が強くなる傾向があります。炎症時に鉄分を多く摂取することは逆効果になるだけでなく、有害となる可能性もあります。
鉄と炎症：急性期タンパク質
炎症時の鉄の輸送と隔離のメカニズムは、進化の過程で古くから存在しています。これらは、鉄を利用するさまざまな病原体による鉄の利用を阻止する能力に由来しています。これらの複雑な隔離メカニズムの良い例は、遺伝性疾患であるβ-サラセミア、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球貧血に見られます。
サラセミアでは、ヘプシジン誘発性の低鉄血症が、病原体による鉄の摂取を阻止する防御メカニズムであることが確認されています。フェリチンおよびNTBI（非トランスフェリン結合鉄）の上昇を特徴とする疾患であるヘモクロマトーシスは、実際にはマクロファージの鉄欠乏を特徴としています。このマクロファージの鉄欠乏は、この白血球型内での細胞内細菌の増殖を防ぐための生存戦略です（Reuben ら、2017 年）。鎌状赤血球貧血の場合、この遺伝子型の保因者は赤血球の変形と異常なヘモグロビンに悩まされますが、マラリアを引き起こす寄生虫であるマラリア原虫に対する免疫を持っているという生存上の利点があります。このメカニズムには、重合中にヘモグロビンを隔離し、寄生虫がヘモゾインを生成するのを防ぐ宿主の能力が関係しています (Uzoigwe、2010)。明らかに、鉄隔離を伴う獲得および遺伝的戦略は複雑であり、感染および炎症シグナル伝達中の恒常性を維持するために必要です。
急性期は、炎症シグナルが血液中のさまざまな輸送タンパク質をどのように変化させるかに関係しています。鉄調節性の急性期タンパク質は6種類あります。つまり、これらのタンパク質は炎症状態の間に増加または減少します。急性期タンパク質には、陽性 (炎症中に増加する傾向) と陰性 (炎症中に減少する傾向) の2種類があります。急性期はサイトカインなどの免疫シグナル分子によって媒介され、この点で最も影響力のある4つは、IL-6、TNF-a、IFN-g、IL-1 です。
トランスフェリンは血漿中に最も多く含まれる鉄結合タンパク質で、Fe2+よりも Fe3+鉄に対する親和性がはるかに高いです。重要なのは、トランスフェリンが急性期の陰性タンパク質であるということです。つまり、特定の炎症状態では減少する傾向があります。炎症状態では TIBC (総鉄結合能) が低くなることが多いのは、このためです。TIBCは主にトランスフェリンで構成されているからです。
フェリチンは、多量のFe3+鉄を貯蔵または隔離するタンパク質であり、急性期陽性タンパク質でもあります。炎症シグナルによって増加します。フェリチンによって貯蔵されたFe3+鉄は保存され、酸化還元反応には関与しません。ただし、フェリチンの分解の結果として、ヘモジデリンと呼ばれる別の鉄関連生成物が形成されます。ヘモジデリンに含まれる鉄の形態は酸化還元反応性があり、ヒドロキシルラジカルを生成する可能性があります (Ozakiら、1988年)。急性期のIL-1によるフェリチンの誘導は、造血 (赤血球の合成) を防ぐためのトラップとして提案されています。また、ネオプテリン (BH2) がフェリチンレベルを上昇させる働きをする可能性があると提案されています (Means、2004年)。
ヘプシジンは、細胞への鉄の流入を制御する調節タンパク質です。また、陽性急性期タンパク質でもあり、特定の炎症状態で増加する傾向があります。ヘプシジン活性の制御は、貧血、およびヘモクロマトーシスなどの鉄過剰状態を矯正するための鍵です。ヘプシジンがデフェンシン抗菌ペプチドとして特徴付けられていることは重要です。炎症中、ヘプシジンレベルはサイトカインIL-1およびIL-6に反応して上昇し、これが細胞鉄輸出体であるフェロポーチンの結合および活性化につながります。最終的な効果は、腸細胞による鉄の取り込み、さまざまな細胞タイプからの鉄の輸出の阻害、および低鉄血症および貧血の誘発です（Deschemin、Vaulont、2013）。現在では、炎症および感染中のヘプシジンおよびフェロポーチンの活性が、これらの状況での鉄貧血の主な駆動メカニズムの1つであることが広く理解されています。
ハプトグロビンは陽性の急性期タンパク質です。炎症時に赤血球が損傷または溶血すると、遊離した自由ヘモグロビンと結合するためにハプトグロビン濃度が上昇します。極度の酸化ストレス状態では、ハプトグロビン濃度が枯渇し、自由ヘムが容易に酸化されて組織損傷を引き起こす可能性があります。
ヘモペキシンは陽性急性期タンパク質です。炎症中、赤血球の損傷によりヘモグロビンと成分の遊離ヘムが放出されることがあります。ヘモペキシンは遊離ヘムに強く結合し、細胞と組織の損傷を防ぎます。さらに、ヘモペキシンは重要な抗炎症特性を持っています。実験的研究では、ヘモペキシンは自己免疫TH17につながる経路を阻止できることが示されています (Rolla ら、2013年)。さらに、ヘモペキシンの発現は、マクロファージからの LPS (リポ多糖類) によって誘発される炎症性サイトカインの発現をダウンレギュレーションします (Liangら、2009年)。
セルロプラスミンは、循環する銅の90%以上を輸送することが知られています。セルロプラスミンは鉄酸化酵素でもあり、反応性があり有害な鉄 (Fe2+) を鉄 Fe3+ に酸化してトランスフェリンに組み込みます。セルロプラスミンは陽性急性期タンパク質で、炎症時に増加する傾向があります。セルロプラスミンは、グルタチオンペルオキシダーゼとスーパーオキシドジスムターゼの両方を含む抗酸化特性を持つという点でも独特です。in vitro研究では、炎症時にセルロプラスミンがラクトフェリンとミエロペルオキシダーゼの両方と複合体を形成することで鉄の有害な影響を防ぐことが確認されています。これらの相互作用の総合的な効果は、セルロプラスミンの鉄酸化酵素特性を維持し、Fe3+のプールを維持し、タンパク質の抗酸化作用を維持するように機能します (Samygina ら、2013)。
生物の酸化還元状態の変化（感染、炎症、免疫活性化、病理などによる）は、Fe2+ と Fe3+ の量と運命、および鉄の行き先と使用方法に直接影響します。酸化ストレスの状態では、鉄の活動は保存、転用、および増強されます。このような状況では、鉄はより多くの炎症を引き起こすために使用されるか、または体は鉄の利用を節約するか、急性期タンパク質を介して鉄の活動を変更します。
鉄分補給は毒性のあるNTBI鉄（非トランスフェリン結合鉄）を増加させる可能性がある。
トランスフェリン非結合鉄 (NTBI) は、鉄毒性、炎症、および疾患プロセスにおいて重要な役割を果たすことが分かっている細胞内鉄の形態です。NTBIは、細胞内ROS (活性酸素種)を生成し、細胞内の器官と反応し、細胞損傷を引き起こす能力があるため、特に有害な鉄の形態です (Brissotら、2012)。NTBI は、通常の臨床検査では直接測定できないため、検出がやや困難です。
NTBIは、トランスフェリンまたはフェリチンに結合していない鉄の形態ですが、トランスフェリンタンパク質が飽和状態に達すると細胞内に蓄積します。NTBI鉄は、クエン酸、ATP、およびその他の有機分子に結合しています。NTBIは、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患、ヘモクロマトーシス、臓器損傷、β-サラセミアなど、さまざまな状態で観察される細胞内および組織損傷の原因です。
重要なのは、鉄サプリメントの経口摂取は、貧血患者と正常者の両方でNTBI鉄の蓄積を増加させる可能性があることがわかっていることです。いくつかの研究では、低用量の鉄でさえNTBI鉄の上昇を引き起こすことが示されています (Dresow、Peterson 他、2007 年)。静脈内鉄注入の使用に関する研究では、毒性NTBIの同様の上昇が見られ、この分野の研究者はNTBI蓄積の分子メカニズムを解明し始めています (Garbowski、Bansal 他、2021 年)。妊娠中の母親と胎児への潜在的な害を認識し、2008年の研究では、妊娠中の鉄サプリメントがNTBIレベルを上昇させることによる固有のリスクが指摘されています (Baron、David、Halak、2008 年)。さらに、妊娠中の鉄サプリメントの経口摂取は、抗酸化物質であるグルタチオンペルオキシダーゼの大幅な減少と関連しています (Khalid他、2018年)。
貧血の原因となる根本的な炎症状態を調整する取り組みは、多くの場合、静脈内または非経口鉄剤を使用するよりも安全で効果的な治療法です。これは、鉄代謝経路の間接的な増強が毒性のあるNTBI鉄の蓄積につながるのではなく、貧血の原因となる炎症メカニズムを軽減し、解消するためです。
鉄の恒常性を調整する間接的なメカニズム：鉄を使用するよりも安全で効果的
初乳とラクトフェリン：初乳は、最初に生産される哺乳類の乳です。臨床的には、初乳は牛または山羊から得られます。新たな証拠により、初乳には炎症と鉄の働きの両方を媒介する多数の特性があることが明らかになっています。初乳タンパク質の構成要素であるラクトフェリンは、鉄結合、抗炎症、免疫調節の多数の特性を持つ、注目すべきトランスフェリンファミリータンパク質です。牛由来のラクトフェリンは、鉄 (Fe3+) と強く結合し、最近の臨床研究では、ラクトフェリンがヘプシジン-フェロポルチン炎症シグナル伝達経路、具体的にはサイトカインIL-6のダウンレギュレーションを介して貧血を軽減することがわかりました (Lepantoら、2018年)。
2022年の研究では、IBDを患う貧血の子供80人が対象となりました (Amrousy ら、2022 年)。小児には、硫酸第一鉄6mg/kg/日 (n=40) またはラクトフェリン100mg/日 (n=40) が3か月間投与されました。両グループとも血清鉄、MCV (平均赤血球容積)、トランスフェリン飽和度、フェリチンが増加しました。しかし、ラクトフェリングループは硫酸第一鉄グループよりも、ヘモグロビンの上昇、トランスフェリン飽和度、血清鉄レベル、フェリチンの上昇が顕著でした。さらに、ヘプシジンのレベルはラクトフェリングループで有意に低下しました。炎症性IL-6 (ヘプシジンを増加させる) は硫酸第一鉄グループでは変化しませんでしたが、ラクトフェリングループでは有意に低下しました。
他の研究では、ラクトフェリンの投与により、妊婦のヘモグロビン合成が増加し、血中鉄レベルが上昇することがわかっています (Paesanoら、2006年)。さらに、ラクトフェリンは、さまざまな病状で貧血を引き起こす炎症メカニズムを軽減および阻害します (Artymら、2021)。
重要なのは、牛の初乳とラクトフェリンには抗ウイルスおよび抗菌特性があることです。初乳は、いくつかの免疫メカニズムを通じて腸の感染を媒介することがよく知られています。これには、腸内細菌の過剰増殖の抑制、IL-8を介した腸の炎症の軽減、細菌エンドトキシンの中和が含まれます (Chaeら、2018)。初乳は、ウイルス、細菌、寄生虫由来の急性下痢の解消に非常に効果的であることが研究されています (Barakat ら、2020)、(Rumpら、1990)。さらに、証拠は、初乳の免疫特性が腸を超えて広がることを示唆しています。たとえば、小児を対象とした研究では、初乳は上気道感染症の症状の発現や入院を防ぐのに効果的な予防薬であることが判明しています (Saad ら、2016)。
一方、ラクトフェリンは病原体の貪食と除去を促進し、免疫反応を長引かせるのではなく、高める働きがあることがわかっています。いくつかのヒト研究で、ラクトフェリンはUTI (尿路感染症)、上気道および下気道感染症を予防し、TH2媒介喘息や好酸球増多症などのアレルギーを軽減し、アトピー性皮膚炎を軽減し、細菌性膣炎を軽減または解消し、慢性および急性疾患を効果的に治療できることがわかっています (Prestiら、2021)。
テストステロン：テストステロンやその他の男性ホルモン性ステロイドホルモンは、1950年代にさかのぼって貧血の有効な治療法として研究されてきました。テストステロンはヘプシジンの顕著な阻害剤であり、それによって赤血球への鉄の取り込みにつながります (Guoら、2013)。さらに、テストステロンは赤血球生成 (新しい赤血球の形成) を誘発し、ヘモグロビン合成を増加させます。さらに、約50年前にさかのぼる文献では、エチオコラノンなどのテストステロン代謝物もヘモグロビン合成を増加させることが示されています (Levere、1974)。
テストステロンには、顕著な抗炎症特性もあります。たとえば、高齢男性を対象とした研究では、テストステロンレベルの低下とサイトカイン IL-6 の上昇の間に逆相関関係があることがわかりました (Maggioら、2006)。 IL-6はヘプシジンの発現を誘導し、それが貧血を引き起こす可能性があることを覚えておいてください。さらに、テストステロンの投与は IL-6、TNF-a、IL-1、CRPを低下させます (Bianchi、2018)。これらはすべて貧血の原因です。
マイケルのコメント: メキシコの田舎の村に住んでいる私は、テストステロン アンドロゲルの投与が女性の高齢患者の重度の貧血を改善する様子を直接見ることができました。テストステロンの効果は、血液循環、体温、認知力、エネルギー、精神力の向上によって証明されているように、即効性 (数時間以内に効き始める) があることが示されました。テストステロンの使用と広範囲にわたる食事療法およびサプリメント介入による根本的な炎症状態の是正により、鉄分や鉄分を多く含む食品を使用せずに血液学的パラメータ (血清鉄、赤血球、ヘモグロビン、MCV) が正常化しました。
アスコルビン酸、ホールフードのアスコルビン酸：ビタミンCは血液学的パラメータを治療的に改善できることが知られています。たとえば、メタ分析研究では、貧血を伴う腎臓透析患者では、ビタミンC療法によりヘモグロビンとトランスフェリン飽和パラメータの両方が上昇することが実証されています (Devedら、2009)。
アスコルビン酸とホールフードのビタミンCは同じではないという議論が続いています。ビタミンCが血液学的パラメータを弱めることは知られていますが、アスコルビン酸はセルロプラスミン値を逆に低下させる可能性があるのに対し、ホールフードのビタミンCはその逆の可能性があることを示唆する臨床的証拠があるようです。セルロプラスミン (血漿中の主要な銅輸送タンパク質) はフェロキシダーゼでもあるため、これは重要な意味を持つ可能性があります。フェロキシダーゼは有害なFe2+をFe3+に変換します。この分野ではさらなる研究が必要です。
マイケルのコメント: 加工されていない生の野菜ジュースは、重度の貧血を患うメキシコの患者に用いられる基本的な食事療法のひとつです。濃縮野菜ジュースは生体利用性が高く、ホールフードのビタミンCだけでなく、銅、ビタミン B、ホールフードの抗酸化物質などのミネラルも含まれています。
銅とセルロプラスミン：銅は鉄の恒常性を維持するために必要ですが、銅の主な輸送タンパク質であるセルロプラスミンはフェロキシダーゼであり、Fe2+をFe3+に変換する原因となります。セルロプラスミンの欠乏は、肝臓や他の臓器に鉄が蓄積することが示されている (Harris, et al; 1995)。銅の欠乏は鉄欠乏状態を引き起こす可能性があり、鉄欠乏性貧血に似た低MCVも引き起こす可能性があります。注目すべきことに、銅はヘプシジンとの親和性が高く、銅とヘプシジンの結合が増加すると、その抗菌効果が高まります (Maisetta, et al; 2010)。これが、急性期にセルロプラスミンと銅のレベルが上昇する傾向がある理由の1つでしょうか。さらなる研究が必要です。
遺伝学と鉄
多数の遺伝子多型が体内の鉄の活動に影響を与える可能性があります。これらの遺伝子多型は、鉄がどのように貯蔵され、使用され、炎症中に影響を受けるかを変化させる可能性があります。これらのいくつかは次のとおりです：
HFE（軽鎖フェリチン）：ヘモクロマトーシスと関連
HMOX（ヘムオキシゲナーゼ）：炎症促進作用と抗炎症作用の両方を持つ
TRFC（トランスフェリン受容体）：トランスフェリンタンパク質の受容体。多型は糖尿病と関連している
HAMP（ヘプシジン）：多型はヘモクロマトーシスの一種と関連している
出典
https://metabolichealing.com/anemia-inflammation-why-using-iron-may-be-the-wrong-treatment/