マイクロプラスティックに心を奪われる：マイクロプラスティックによる腸の破壊と腸脳軸への影響を探る（論文の翻訳）
https://doi.org/10.3390/cimb46050256シャーロット・E・ソフィールド、ライアン・S・アンダートン、アナスタジャ・M・ゴレッキ
編集者：マリオ・ディアス
PMCID: PMC11120006 PMID: 38785524
【要旨】
環境プラスチック廃棄物が劣化するにつれて、多様なマイクロプラスチック粒子が豊富に生成されます。その結果、マイクロプラスチックは飲料水と多くの主食食品を汚染します。つまり、マイクロプラスチックの経口摂取は、人口にとって重要な曝露経路です。マイクロプラスチックは長い間不活性と考えられてきましたが、細菌の異生物症、腸の炎症、機能障害を促進する能力は、最初に考えられていたよりも有害であることを示唆しています。さらに憂慮すべきことは、マイクロプラスチックが腸から体全体に浸透し、免疫系や神経系に悪影響を及ぼすという証拠があります。神経変性における腸脳軸の役割と相まって、これらの発見は、このユビキタスな環境汚染物質がアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の発生率の増加に寄与しているという仮説を支持します。この包括的なナラティブレビューは、胃腸の取り込みと破壊、免疫活性化、体全体の転座、および神経学的影響に関する現在の証拠を考慮して、口腔マイクロプラスチック曝露が腸脳軸に及ぼす影響を調査します。マイクロプラスチックは現在、地球環境の永続的な特徴であるため、腸、脳、および全身への影響を理解することは、重要なさらなる研究を促進し、悪影響を減らすことを目的とした政策変更に情報を提供します。
キーワード：マイクロプラスチック、腸、脳、マイクロバイオーム、神経変性
1.はじめに
プラスチックは、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニルの普及にとらわれて、1950年代から生活に革命をもたらし、その耐久性と汎用性は比類のないものになりました。プラスチックは長寿命であるにもかかわらず、使い捨てアイテムや使い捨てアイテムに使用される主要な材料であり、膨大な量のプラスチック廃棄物につながります[1]。2050年までに、プラスチックの生産は年間11億トンに達すると予測されており、埋め立て地に120億トンのプラスチック廃棄物が蓄積されると予想されています。大きなプラスチック（一次プラスチック）は風化して分解され、サイズ、形状、質感が異なる数百万の二次マイクロプラスチック（直径< 1 mm）が形成されます。このようなマイクロプラスチックは、深海の塹壕、高地の山の水システム、さらには蜂の巣を含む環境全体で発見されています[2,3,4]。環境汚染は、食品や飲料水にマイクロプラスチックがユビキタスに存在することにつながります。つまり、経口摂取は人口にとって主要な曝露経路です。驚くべきことに、環境調査では、人間は週に最大5gのマイクロプラスチックを摂取していると推定されています[5]、しかし、この曝露が人間に及ぼす影響に関する研究はまだ初期段階です[6,7]。経口マイクロプラスチック曝露が腸内細菌叢の異生物症、胃腸吸収、免疫活性化、および脳を含むさまざまな組織への沈着、神経機能障害と損傷につながることを示唆する研究が増えています[8,9,10,11,12]。これらの厄介な観察は、集団全体の慢性マイクロプラスチック曝露、およびそれに伴う全身性炎症が、神経変性疾患の発生率の増加に寄与する要因であるという仮説を支持します[13]。この包括的なナラティブレビューでは、腸内腔から脳へのさまざまなモデル、組織、および条件の証拠を考慮して、口腔マイクロプラスチックが腸脳軸にどのように影響するかに関する現在の知識を探ります。
2.腸-脳-軸の紹介
腸（直接）と腸内細菌叢（間接）は神経系と双方向に通信し、腸脳軸（GBA）を形成します。腸内細菌叢とともに、腸は栄養を促進し、免疫系を調節し、さまざまな身体システムに影響を与える重要なホルモンを産生するため、全身の健康に不可欠です。重要なのは、内腔の内容物は、吸収性上皮細胞の単層によって宿主の内部生物学から分離される[14,15]。この動的で選択的に半透過性腸管バリアは、クラウジン（クラウジン1、クラウジン-2、クラウジン-15）、オクルジン、ゾウラオクルーデンス-1、および接合接着分子などの緊密な結合タンパク質の可変性発現によって証明され、腸の透過性の変化につながる腸環境によって制御されます[16]。内腔内の病原体との密接な接触により、腸内には病原体、細菌毒素、および共生生物によって区別的に活性化される免疫細胞の大規模な集団が収容されています[17,18]。腸は迷走神経を介して脳と通信し、代謝物、ホルモン、免疫因子の全身循環を介してGBAを形成します。「通常」条件下では、脳は循環毒素、病原体、および不適切な免疫活動から血液脳バリア（BBB）によって保護されます。BBは、緊密な接合部で接続された内皮細胞の別の選択的半透過性ネットワークです[19]。重要なのは、腸内プロバイオティクスからの代謝物がBBBを保護し、サポートし、腸と脳の接続を強化します。
3.腸へのマイクロプラスチック損傷のメカニズム
腸の複雑さと回復力にもかかわらず、さまざまな環境要因とストレス要因は、腸と免疫システムの機能不全を引き起こす可能性があります。順番に、動的GBAは摂動する可能性があります。例えば、腸に由来する慢性全身性炎症、または「漏れ腸の状態」は、BBBの透過性を高め、脳内の有害な細胞およびタンパク質の変化を引き起こします[19,22,23]。このような腸主導の炎症は、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患の病因に関与しており、環境汚染物質（農薬など）への曝露は、この炎症誘発サイクル[18,23,24,25]の重要なトリガーです。経口摂取されたマイクロプラスチックの影響は広範囲に調査されていませんが。汚染された食べ物や飲料[26]を通じて人間が慢性的に摂取するマイクロプラスチックは、腸内環境の破壊者であり、常に存在する可能性があります。重要なことに、恒常性腸マイクロバイオームは、管腔環境の変化によって乱される可能性がある[27]、つまり、マイクロプラスチックは腸内の微生物生態学に実質的な脅威をもたらす。同様に、腸内免疫系は、口腔マイクロプラスチック曝露に起因する腸の損傷とジスバイオ症によって活性化されます[28]。このように、口腔マイクロプラスチック曝露を調査する研究では、食事中のマイクロプラスチックが組織蓄積、マイクロプラスチック誘発毒性、免疫活性化、組織学的損傷、およびマイクロバイオームの変化を介して腸と相互作用することが示されています。マイクロプラスチックによる腸の変化は、脳と体に影響を与える可能性があります[29,30,31];しかし、腸[32,33,34]およびGBAの破壊に起因する機能的変化と比較して、細胞や組織内のマイクロプラスチックの蓄積によって直接引き起こされる損傷の程度は不明です。
3.1。腸内細菌叢
腸内細菌叢は健康の重要なメディエーターであり、したがってGBAに関連する病気の重要な調節因子です。例えば、腸内細菌障害は、IBDの病因、ならびにメンタルヘルスおよび神経変性疾患と広く相関しています[24,35]。環境要因は腸内細菌異化の一因となり、マイクロプラスチックが細菌群集の間で選択的要因であることを示す新しい証拠があります。例えば、微生物学の研究は、マイクロプラスチックが特定の種、特に病原体と日和見病原体の拡大を促進することを示している[36,37]。マイクロプラスチックはまた、ユニークな微生物バイオフィルムの形成を促進し、さらに微生物とマイクロプラスチックの相互作用が種特異的であることを示しています[36]。細菌に対するこの直接的な影響により、マイクロプラスチックによる腸内細菌叢への群集の変化を調査する研究が増えています。
証拠は現在、マイクロプラスチックが腸内細菌叢を著しく乱すことを示している。ヒト腸内細菌叢の4つの優勢な門は、Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobocteria、Proteobacteria [38]です。マウスとゼブラフィッシュでは、いくつかの研究で4つの主要な門すべてが胃腸のマイクロプラスチック曝露によって繰り返し影響を受けます（図1）。バクテロイデテスの相対的な豊富さは、マイクロプラスチック曝露によって一貫して減少しますが、他の3つの主要な門の傾向はより変動します。重要なのは、バクテロイデテス門は腸に抗炎症作用があり、IBDと嚢胞性線維症でも減少します[39,40]。ほとんどの研究では、マイクロプラスチックへの曝露が種の豊かさと多様性を低下させたことを示しています[41,42,43,44,45]、マイクロプラスチックの高用量が種の豊かさが向上したと報告されています[46,47]。微生物の多様性が大きくなると、腸の安定性と健康が付与されますが、多様性の喪失は、IBDと再発性クロストリジウム・ディフィシル感染に関連する不健康な腸状態の特徴であることがよくあります[27]。ポリエチレンマイクロプラスチックに3週間さらされたマウスは、対照群よりも大きな種内差異を示し、これらのマウスでは、最高のマイクロプラスチック用量が多様性に最大の変化を引き起こしました[46]。これは、場合によってはマイクロバイオームの構造が改善されているにもかかわらず、全体的にマイクロプラスチックへの曝露が腸内の微生物生態学を不安定にすることを意味します。
さらに、マイクロプラスチック形状（断片化または球形）は、マイクロプラスチックとマイクロバイオームの相互作用を変調します。ゼブラフィッシュを使用して、Guo et al. [42]は、球状マイクロプラスチックが断片化されたマイクロプラスチックよりも大きな微生物破壊を引き起こすことを発見しました。一方、Qiao et al. [48]は、同じモデルを使用したにもかかわらず、同等の用量（1 μg/L-1 mg/L）と曝露期間（それぞれ4週間と3週間）で反対の効果を報告しました。興味深いことに、コンピュータ制御の消化器系動的in vitroモデルからの知見は、微生物が結腸のセグメント間でマイクロプラスチックによって異なる影響を受けることを示しました[49]。さらに、人間の参加者（n = 30）による準実験研究では、門レベルでの有意なマイクロバイオームの変化（対照群と比較して、n = 30）は、高マイクロプラスチック曝露期間が停止してから1か月後にのみ発生することがわかりました[50]。糞便の微小プラスチック濃度は、高い曝露期間と停止の間に半分以上減少しましたが、1か月後、微生物の多様性は、主要な門の豊富さと同様に大幅に減少しました：FirmicutesとBacteroidetes [50]。これは、腸内に保持されたマイクロプラスチックが最初の摂取後も効果を発揮し続け、マイクロバイオーム組成が再安定化するのに時間がかかることを示唆しています[50]。マイクロプラスチックの消費によるこのような遅延後遺症は、動物は通常、曝露期間の終了時にすぐに犠牲にされるため、十分に研究されていません。これは、将来の研究にとって重要な考慮事項です。コミュニティインデックスと分類群の傾向の違いにもかかわらず、全体として、マイクロプラスチックへの曝露が腸内細菌叢の構造を有意に変化させることを示す一貫した証拠があります。
腸内細菌叢：機能効果
腸内細菌叢の安定性が破壊されると、代謝、免疫、および神経系が損なわれます。一連の研究では、マイクロプラスチック誘発性腸の異生物症は、脂質、核酸、ホルモン代謝、タンパク質分泌、神経毒性、炎症、老化、代謝疾患、および癌に関与する遺伝子とゲノムの京都百科事典（KEGG）経路の変化に変換された差分発現遺伝子と代謝産物を修飾しました[41,42,43,44,48,50]。腸内透過性の増加は、マイクロプラスチック曝露に続発する微生物ジビオ症に関連する別の機能変化です[33,44,45,51,52]。末梢疾患の2つの異なるマウスモデル（血管石灰化と腎臓病）では、微小プラスチックによる腸の透過性および異性症の両方が、全身性炎症を引き起こす腸内細菌由来の病原体関連分子パターン（PAMP）であるリポ多糖類（LPS）の血清レベルが上昇しました[33,53]。興味深いことに、マウスでの抗生物質と糞便微生物叢移植は、それぞれマイクロプラスチックによる腸管バリア損傷とマイクロバイオームの破壊を逆転させ[33,52]、異性生物症がマイクロプラスチックによる腸の機能不全と炎症を支えていることを示しました。マイクロプラスチックの摂取は、Dybiosisおよび腸の損傷と関連しており、これはGBAと体の他の部分の機能的変化の配列に変換されるという証拠が増えています。
3.2。腸内腔からのマイクロプラスチックの取り込み
健康な腸管は、微生物や異物が腸内腔から循環に通過するのを防ぐ必要があります。しかし、マウスとゼブラフィッシュで蛍光マイクロプラスチックを使用した研究では、腸内腔からのマイクロプラスチックの移動が示されており、サイズと形状に依存する方法で腸細胞と組織に蓄積されます[34,48,54,55,56]。特に、より小さなマイクロプラスチック（<5 μm）は、より大きなマイクロプラスチック（≥5 μm）よりも高い速度で腸上皮によって取り上げられました[56,57,58,59]。環境マイクロプラスチックのサイズはかなり異なりますが、飲料水中のマイクロプラスチックの大部分（最大95%）は10μm未満であるため、これは臨床的に重要です[60,61,62]。マイクロプラスチック形状の影響を調査した研究では、手付かずの球形マイクロプラスチックと比較して、鋭く不規則なエッジを持つマイクロプラスチックは、より深刻な膜損傷を引き起こし、より高い割合で蓄積することがわかりました[63]。重要なのは、食品や飲料水に含まれるマイクロプラスチック汚染物質が風化され、不規則な破片や繊維に断片化され、さらに消化プロセスによって変化しています[64,65]。その結果、現在の研究の大部分で球状マイクロプラスチックの使用は、臨床的に関連性がない可能性があり[64,65]、人間の真の組織蓄積を過小評価している可能性があります。
3.2.1。マイクロプラスチック取り込みのメカニズム
マイクロプラスチックが腸管腔から組織へ、そして体の周りに運ばれるメカニズムは明確ではありません。腸のトランスウェルモデルでは、マイクロプラスチックが上皮絨毛と相互作用し、内面化せずに単層を横切ることが報告されています[66,67]。これは、マイクロプラスチックが傍細胞輸送を介して腸管バリアをナビゲートすることを示しています。吸収は腸の主要な機能の1つであり、したがって、腸上皮細胞による微小プラスチックの内在化は、別の可能な取り込み経路として調査されています[56,59,67,68]。共焦点顕微鏡は、細胞内のマイクロプラスチックの位置の3次元ビューを提供するため、in vitroでのマイクロプラスチックの内部化を評価するための好ましい技術です。このイメージングは、マイクロプラスチックがin vitroで細胞の表面に容易に付着し、わずか12時間の曝露で最大10μmのマイクロプラスチックが腸細胞によって内在化できることを示しました[56,58,69]。いくつかの証拠は、より小さな範囲のマイクロプラスチックがリソソームで細胞を介して輸送できることを示しています[59]が、これはまだ複製されていません。同様に、Caco-2細胞におけるATP結合カセット（ABC）トランスポーターの阻害は、0.1μmのマイクロプラスチックの細胞内蓄積を増加させ、この流出ポンプが細胞から小さなマイクロプラスチックを除去するのに役立つ可能性があることを示しています[59]。しかし、これらの研究で内在化されたマイクロプラスチックの部分的な量に基づいて、細胞内輸送がマイクロプラスチックが腸内腔から末梢循環に移動する主な経路である可能性は低いです。むしろ、以前に議論したように、既存の腸管バリアの崩壊（食事、マイクロプラスチックなどによって誘発される）は、パラセル経路を介して取り込みを促進する可能性があります。したがって、マイクロプラスチック輸送のin vitroモデルは、最終的に腸の透過性を決定する動的腸環境の複雑さを再現できないため、制限されています。
3.2.2。環境要因と光法的要因が腸内の微小プラスチックの蓄積に影響を与える
また、in vitro研究では、環境および胃腸要因との接触がマイクロプラスチック効果をどのように変化させるかを要約することができません。例えば、マイクロプラスチックは環境や腸内腔内で見つかった要因と相互作用し、塩、タンパク質、脂質、重金属、抗生物質、微生物、および環境や生物流体に存在するその他の分子を含むマイクロプラスチックの表面にコロナ（バイオコロナ、エココロナなど）の形成が報告されている研究で報告されています[69,70,71,72,73]。このようなコロナが胃腸の取り込みに及ぼす影響は不明ですが、これはマイクロプラスチックが環境から消化器系への毒素の「キャリア」として機能するメカニズムであると仮説化されています[74,75]。さらに、マウス研究では、ヘリコバクターピロリ菌が消化されたポリエチレンマイクロプラスチック断片の表面にバイオフィルムを形成し、マイクロプラスチックの組織蓄積と胃および腸上皮のピロリ菌のコロニー形成の両方を相乗的に強化することが発見されました[76]。興味深いことに、マウスの4週間の高脂肪食と経口マイクロプラスチック曝露を組み合わせると、通常の食事を与えられたマイクロプラスチック曝露マウスと比較して、腸壁のマイクロプラスチックの蓄積、腸の透過性、粘液層の薄化、および腸の炎症を悪化させました[68]。食事は腸内の胃腸機能の重要な調節因子であり、マイクロプラスチック誘発性炎症やジスバイオシスを保護または素因とする可能性がある[68,77]。したがって、この研究は、周囲の物質のマイクロプラスチック吸収がマイクロプラスチックの体全体の振る舞いに影響を与えるという仮説を支持しますが、腸、脳、および末梢循環におけるマイクロプラスチックコロナの組成とメカニズムに関するより大きな調査は依然として必要です。
3.3。マイクロプラスチック毒性
さまざまなサイズ、形状、および曝露期間を使用して、マイクロプラスチックは腸内細胞や組織の死を引き起こさないと研究が結論付けています[56,58,59,63,78,79,80]。腸細胞の死は、in vitroで高用量のマイクロプラスチックにさらされた後に明らかでしたが[56,63,79,80]、これらの濃度は環境的に関連していませんでした。この研究は、食事中のマイクロプラスチックが細胞死を誘発する以外の方法で腸に影響を与えることを示唆しています。例えば、マイクロプラスチック曝露は活性酸素種（ROS）のレベルを上昇させ、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性を増加させ、腸内の酸化ストレスに関与する遺伝子の発現をアップレギュレートした[48,58,59,80]。マイクロプラスチックは腸上皮の細胞に致死性はありませんが、マイクロプラスチック曝露が誘発する細胞ストレスは、腸全体の健康を脅かす構造的および機能的結果をもたらします。
3.4。腸の組織学的変化
腸内腔内のマイクロプラスチックの存在は、腸上皮と粘膜の構造的変化を引き起こします（図1）。組織学的分析は、浮腫、液胞化、緩い組織腺、地下室の深さの増加、絨毛割れ、腸細胞分裂、繊毛欠陥、および十二指腸から結腸への小血管増殖を特徴とするマイクロプラスチック誘発性炎症が示されています[44,47,48,57,65]。しかし、いくつかの研究は、断片化されたまたは繊維状のマイクロプラスチックのみが腸上皮に有意な組織学的変化を誘発し、球状マイクロプラスチックからの影響はなかったと報告しています[48,57,81]。影響を受けた細胞集団を調査する場合、マウスの6週間のマイクロプラスチック曝露は、吸収性上皮細胞と腸内分泌細胞マーカー[65]をダウンレギュレートし、それぞれ栄養吸収と腸内ホルモン産生を損ないます。マイクロプラスチックへの曝露はまた、腸全体の粘液産生細胞と粘液量の豊富さを変化させた[48,65,68,82]。いくつかの研究では、マイクロプラスチック曝露により、ムシン2の発現（MUC2;ムチン分泌細胞のマーカーをコードする遺伝子）、ゴブレット細胞のカバー率、および粘液量が低下することが示されましたが[48,68]、他の研究では、マイクロプラスチック曝露後にムシン-2タンパク質と粘液量の転写レベルが増加したことが示されました[65,82]。これらの異なる結果は、上記のように、異なる用量、サイズ、および形状の使用による可能性があります。それにもかかわらず、制御された粘液分泌は、腸の免疫機能と腸管壁の維持に不可欠です。腸内細胞集団の悪化と粘液分泌の中断は、腸内腔から全身循環に渡る栄養素、毒素、およびその他の分子を調節する腸の能力を損ないます。興味深いことに、このマイクロプラスチック誘発の「漏れ腸」状態は、BBBの破壊によるPDやADなどの疾患の末梢および神経炎症にも関連しています。
図1。
口腔マイクロプラスチック曝露の腸内および末梢への影響を要約した代表的な概略図。(A) 前臨床証拠は、腸管腔において、マイクロプラスチックが3つの主要な効果を有することが示されていることを示している：（1）多様性の低下と組成の不安定性を特徴とする微生物の異菌症[41,42,43,44,45]、および（2）腸細胞損傷（すなわち腸細胞）による腸透過性の増加[44,47,48,57,65]。これらのマイクロプラスチックによるマイクロバイオームと腸バリアの破壊は、胃腸の炎症に寄与し（3）、炎症誘発性サイトカイン、細菌毒素（リポ多糖類、LPS）、および粘膜免疫細胞が腸から末梢循環マイクロプラスチックに転座することにつながります[31,33,56,63]。経口マイクロプラスチック曝露後、研究では、マイクロプラスチック循環、末梢臓器のマイクロプラスチック沈着、血清LPSの上昇、および全身性炎症などの周辺効果も報告されています[33,45]。(B) 特に、ヒト生検サンプルと死後サンプルを使用した臨床証拠、マイクロプラスチックは、心臓、伏在静脈、肝臓、脾臓、腎臓、腸、下肢関節、生殖器官（緑地帯で表される）から分離されています[8,10,53,83,84,85,86,87,88]。Biorender.comで作成された図。
3.5。腸内免疫活性化
腸内免疫システムは、胃腸管腔を通過する病原体や毒素に対する最初の防御線です。腸内の先天性免疫活性化は、局所的な腸の炎症を促進し、循環器系を介して全身効果を発揮する炎症誘発性サイトカインを生成します。したがって、腸内のマイクロプラスチックに対する免疫応答は、それらが全身の健康とGBAに与える影響を理解するための鍵です。マウスとゼブラフィッシュの口腔マイクロプラスチック曝露モデルでは、腸の構造変化は、リンパ球（T細胞と自然殺細胞）、形質細胞、および肥満細胞が腸粘膜に浸潤することを伴い、一方、抗炎症性粘膜マクロファージは豊富さが低くなります（図1）[47,48,65,68]。その結果、マイクロプラスチックへの曝露は、in vitroおよびin vivoの両方で、腫瘍壊死因子（TNF）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、インターロイキン6（IL-6）、およびインターロイキン-1ベータ（IL-1β）を含む炎症誘発性サイトカインの産生を促進します[59,65,68]。同様に、マウスの腸内でのマイクロプラスチックに長時間曝露（5週間以上）した後、先天性免疫受容体タンパク質Toll様受容体4（TLR-4）とインターフェロン調節因子5（IRF5）のアップレギュレーションが明らかになります[47,76]。炎症性免疫細胞、炎症誘発性化学物質、および受容体のこの活性化は、胃腸のマイクロプラスチック曝露が先天性免疫系を活性化することを示しています。これらの知見は、糞便の微小プラスチック濃度とIBDの状態と重症度との間に正の相関関係を示す臨床証拠によって支持されています[12]。この興味深い観察は、食事のマイクロプラスチックが腸内の病気を引き起こし、それが体の周りの炎症や機能不全につながる可能性を強調しています。
4.マイクロプラスチックは腸から遠ざかって末梢疾患を誘発する
4.1。マイクロプラスチックが体の周りに分散する
体全体の人間の組織からマイクロプラスチックを分類する新しい研究が最近文書化され、広く議論されています。臨床的証拠によると、血液中のマイクロプラスチックは循環器系[88]に汲み上げられ、心臓と血管に沈着する[53,86,87,88]。マイクロプラスチックの循環は、肝臓、腎臓、脾臓、関節、生殖器官などの周辺部にも蓄積します（図1）[8,10,83,84,85]。さらに、人間の胎盤と羊水中のマイクロプラスチック粒子の発見は、人間の胚または胎児の発達に対するマイクロプラスチックの影響が不明であるため、特に憂慮すべきものです[10,83,84]。これらのヒト組織から抽出されたマイクロプラスチックの破片は、サイズ、ポリマーの種類、および密度が多様でした。例えば、下肢関節で見つかったマイクロプラスチックは比較的大きく（平均で≈50μm）、平均豊富さは≈5粒子/gの組織[85]でしたが、尿サンプルは糸球体ろ過による4～15μmのはるかに小さなサイズ範囲を持っていました[89]。これらの臨床研究では、手術とサンプル採取中の背景汚染を考慮して、末梢組織におけるマイクロプラスチックの発生源として摂取を特定しました。
人間の組織のマイクロプラスチック汚染は、マウスモデルでよく再現されており、蛍光マイクロプラスチックが飲み込まれて消化管に入り、その後、腸内障を通過して周辺に分散します[31,32,34,54,76,90,91,92,93]。わずか7日間（最大1か月）の曝露後、これらの蛍光マイクロプラスチックは、曝露マウスの脳、肝臓、肺、心臓、腎臓、脾臓で検出されました[78,90,92]。しかし、組織内のマイクロプラスチックの寿命はよく理解されていません。ある研究では、直径5μmと20μmの経口投与されたマイクロプラスチック粒子の場合、14日間の曝露後、さまざまな組織でレベルが横ばいになり、30日目に停止するまで安定しており、曝露が停止してから1週間も存在していることがわかりました[34]。腎臓と腸では、小さな（直径5μm）マイクロプラスチックが最も蓄積しました。一方、肝臓では、大きなマイクロプラスチックがより濃縮され、マイクロプラスチックの生物学的蓄積は臓器と組織によって異なることを繰り返しました。臨床およびin vivo研究の憂慮すべきポイントは、経口摂取されたマイクロプラスチックが、すべての身体システムではないにしても、ほとんどの身体システムに入り、そこでは独自の効果を発揮し、機能不全を引き起こすということです。
4.2。マイクロプラスチックは末梢疾患を引き起こす
マイクロプラスチック誘発性疾患の可能性は多面的です。まず、末梢組織内のマイクロプラスチックは細胞と相互作用して細胞に入り、そこで一次細胞損傷、機能変化、および免疫活性化を誘発します。末梢血単核細胞（PBMC）は、特に断片化されたマイクロプラスチックに反応して、炎症誘発性サイトカイン（IL-6およびTNF-αなど）を放出する一方で、血液中の末梢マクロファージは微小プラスチックを容易に飲み込みます[56,63]。自発性ループス・プロン（MRL/lpr）と健康なマウスの両方を使用した研究では、マイクロプラスチック曝露に対する炎症反応が、両方のグループで全身性エリテマトーデスを示す血清自己抗体の上昇を伴うことがわかりました[94]。マイクロプラスチックはまた、糞便マイクロプラスチック濃度が血管石灰化スコアと正の相関関係にあるため（血管石灰化のある患者とない47人）に関連しているため、心血管系を損ないが、ラットでは、マイクロプラスチックへの曝露は既存の血管石灰化を悪化させ、新しい軽度の血管石灰化を誘発した[45]。マウスの口腔マイクロプラスチック曝露は、病理学的腎臓および肝臓組織学を引き起こし、慢性腎臓病および肝臓損傷のバイオマーカーを変化させました[31,33]。さらに、機械的、in vitro研究では、マイクロプラスチック曝露後の肝臓および腎臓細胞の炎症、アポトーシス、および細胞毒性が観察されました[95,96]。げっ歯類では、この病気は、微小プラスチック誘発性腸内細菌叢による腸管-肝軸および腸管-腎臓軸の破壊と関連しており、その結果、腸肝および腸管腎機能に関連する主要な腸代謝物および経路の変化[31,32,33,45,94,97]。代謝バランスは健康なシステムを維持するために不可欠であるため、代謝の変化はマイクロプラスチックが末梢疾患を悪化させる別のメカニズムです。さらに、その結果、血液中のLPSと炎症誘発性サイトカインレベルの上昇は、末梢器官とBBBを強力な炎症誘発剤にさらします。マイクロプラスチック誘発性末梢炎症、腸からのLPS漏れ、循環中の代謝物の変化への長期暴露は、BBBの完全性を破壊し、脳に危険な環境を作り出します。
5.口腔マイクロプラスチック曝露による神経毒性および神経変性影響
5.1。マイクロプラスチックはBBBを横切る
血液中を循環するマイクロプラスチックは、環境汚染物質による直接的な破壊と関連する慢性炎症の影響を受けやすいBBBに必然的に遭遇します（図2）。Shan et al. [93]は、in vitro BBBモデルにおけるマイクロプラスチック曝露が、タイトジャンクションタンパク質ゾヌリンとオクルジンの発現をダウンレギュレートすることを発見しました。これは、マイクロプラスチック曝露が海馬、視床下部、およびマウスの皮質におけるBBBの透過性を増加させる生体内に反映されています[78,91,93]。最大10μmのマイクロプラスチックは、わずか24時間の曝露後に用量依存的な方法でマウスの皮質、海馬、小脳に入ります[78,90,91]。この証拠は主に動物モデルから導き出されたものですが、脳組織へのマイクロプラスチックの浸潤もその場で観察されています。野生の河口シーバスの脳に見つかったマイクロプラスチックは、発見された最大の粒子が96μmであったが、ほとんど50μmより小さい断片であった[98]。胎盤と尿（内皮バリアを越えた）[10,83,99]にマイクロプラスチックが存在するにもかかわらず、マイクロプラスチックが人間の脳に蓄積するかどうかを示すデータは収集されていません。脳組織は異物に非常に敏感であるため、BBBを横切るマイクロプラスチック輸送は、脳の神経炎症と細胞変化に重大なリスクをもたらします。
図2。
マイクロプラスチックによる神経炎症を表す回路図。血液脳バリアは、微小血管内皮細胞（ピンク）、星状細胞（緑）、および細胞周囲（オレンジ）で構成されており、血液中の毒素や末梢免疫系からの不必要な損傷から脳を保護します[19]。マイクロプラスチックによる血液脳バリア（BBB）の破壊は、血液中のマイクロプラスチックへの直接暴露[88]、またはジスや腸管バリアの悪化による持続的な末梢炎症によって発生します[78,91,93,100]。BBBの破壊後、マイクロプラスチックは炎症、ミクログリア活性化[92,93]、神経毒性[90,92,93,101,102]、および神経変性[103,104,105]に寄与し、ニューロンとシナプスの機能障害も報告されています。Biorender.comで作成された図。
5.2。神経免疫活性化
体の周りには、微小プラスチック組織の蓄積が炎症を活性化し、免疫細胞の浸潤を引き付けます。脳も同様に反応するようです。ミクログリアは脳のマクロファージであり、BBBを回避した可能性のある異物への最初の応答者です[106]。マイクログリアは、マイクロプラスチックが脳組織に存在すると、マイクロプラスチックを食細胞にし、炎症を引き起こすことが観察されています（図2）[92,93]。口腔のマイクロプラスチック曝露により、微小膠が活性化され、偏光され、肥大した形態（細胞体の拡大、分岐の減少）とM1およびM2マーカータンパク質の発現の増加を特徴とする[78,92,93,103]。この炎症誘発性表現型への移行は、炎症誘発性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6）とケモカイン（CXCL10およびMCP-1 [52,78,90,91,92,107,108]のより高いレベルを伴った。さらに、主要な免疫シグナル伝達経路の関与は、マイクロプラスチック曝露後のマウスでより高いタンパク質レベルとTLR4、ERK、NFκβ、およびMYD88のリン酸化によって示されました[78,92,93,108]。研究では、ミクログリアが脳内のマイクロプラスチックに対して強い機能応答を発揮することが観察されていますが、この曝露は最終的にピロプトーシスとアポトーシスを介してミクログリア細胞死を引き起こしました[92,101]。重要なのは、マイクログリアの活性化とそれに続く免疫の変化も、マイクロプラスチック誘発性腸の異生物症に続発する。前に述べたように、腸の混乱は末梢炎症とLPSの血清レベルの上昇を引き起こし、どちらもBBB透過性を変化させ、神経炎症を誘発する[29,100,109]。神経免疫経路の中で、ミクログリアは、脳内のマイクロプラスチックを検出して消費するだけでなく、マイクロプラスチックが体内に存在するときに炎症性免疫応答を開始する上で重要な役割を果たします。神経炎症は、長期にわたる神経炎症が脳の構造と機能に全体的な変化を引き起こすため、マイクロプラスチック摂取の懸念される副作用です。
5.3。神経学的影響と神経変性
マイクロプラスチックへの曝露はニューロンに有害であり、したがって脳機能に影響を与えることが示されています。例えば、生体内のマイクロプラスチックは、シナプスの構造と機能を変えることによって神経伝達を妨害することが報告されています。マウスでは、マイクロプラスチックへの曝露はシナプトジェニックタンパク質の発現をダウンレギュレートし、シナプスの総数を減少させます[98,101]。同様に、マイクロプラスチックは、ドーパミン、グルタミン酸、セロトニン、ガンマアミノ酪酸（GABA）、アセチルコリン[9,93,101,102,110]などの主要な神経伝達物質の発現と活性を大幅に変化させた。さらに、マイクロプラスチック曝露は、アセチルコリンエステラーゼとアセチルコリントランスフェラーゼの酵素活性に有意な変化を引き起こしました。どちらもコリン作動性神経伝達に重要です[98,101]。それにもかかわらず、移動の変化は線虫[9,104,110]のマイクロプラスチック曝露にのみ関連しており、マウス[78]ではまだ関連していません。驚くべきことに、マイクロプラスチックは、慢性外傷性脳炎、PD、ADなどの慢性変性脳病理を反映した脳組織の変化を引き起こします[111,112,113]。総体レベルでは、曝露されたマウスの脳係数（脳対体質量比）は、マイクロプラスチック用量[91]と負の相関があり、AD[114]や外傷性脳損傷[115]などの条件で明らかです。さらに、鶏の口腔マイクロプラスチック曝露は、顆粒層内の脳内出血を引き起こし、出血の重症度はマイクロプラスチックの用量と正の相関関係がありました[108]。構造的変化は、不規則な細胞配置、細胞質空胞化、縮小した細胞体、樹状紡錘体の変性、神経細胞集団におけるミトコンドリア破裂などの組織学的変化にも反映されています（図2）[91,93,101,103]。ニューロン細胞におけるこの細胞損傷は、活性酸素種（ROS）とROS関連遺伝子のアップレギュレーションである酸化ストレスの兆候と関連していた[9,93,101,102,113]。皮質スフェロイドモデルでは、6日間のマイクロプラスチック曝露はニューロン細胞に有意な影響を与えなかった[102]が、他のマウスおよびin vitroモデルでは、マイクロプラスチック曝露（マウスで21日から、in vitroで24時間）がニューロンとグリア細胞の間で繰り返し細胞死を引き起こした[90,92,93,101,102]。経口曝露マウスの脳における微小可塑性細胞毒性は、壊死、より多くのアポトーシス細胞、アップレギュレーションされたプロアポトーシスタンパク質（例えば、バックスとカスパーゼ3）、およびダウンレギュレートされた抗アポトーシスタンパク質[91,92,93,103]によって示されました。生き残った細胞の中で、神経変性はコリン作動性ニューロン、GABA作動性ニューロン[113]、ドーパミン作動性ニューロン、およびグルタミン作動性ニューロン[9]の全体的な損傷または損失をもたらしました。曝露されたマウスにおける広範囲の神経変性は、神経変性疾患に関与する増幅された経路によっても示された[103]。
神経変性疾患におけるマイクロプラスチック曝露の影響は、ADとPDのin vivoモデルを使用して調査されています。APP/PS1二重トランスジェニックADマウスでは、マイクロプラスチック曝露は、曝露されていないADマウスと比較して、神経炎症とミクログリア熱球増加を促進しました[107]。さらに、PDの線虫モデルにおけるマイクロプラスチック曝露は、ドーパミン作動性ニューロンの変性を加速させた[104]。最近、マイクロプラスチックは、プロテオパシーと神経変性疾患の重要なプレーヤーであるα-シヌクレイン凝集を誘発することもわかっています。マイクロプラスチックはin vitroで直接α-シヌクレインと相互作用し、フィブリルの形成を播種し、フィブリルの成長を促進した[105]。同様に、マイクロプラスチックは、PDモデル[104]で、細胞あたりのα-シヌクレイン凝集体の数と、ドーパミン作動性ニューロンの凝集体の総面積の両方を増加させました。懸念されることに、α-シヌクレインフィブリルと同射したマイクロプラスチックは、培養されたニューロンで有意に大きな分散を示した[105]。さらに、ナノプラスチックはアミロイドβサブタイプ（主要なADの特徴）の核形成速度を高め、神経膜損傷に関連するフィブリルではなくタンパク質オリゴマーの形成を促進しました[116]。まとめると、これらの神経変性疾患モデルは、マイクロプラスチックがADおよびPD病理に寄与することを示しています。
6.現在の方法と制限
細胞や動物モデルを使用した研究が増えているため、マイクロプラスチックは腸、脳、および体の周りに炎症や機能不全を引き起こすことが示され始めています。しかし、これらの研究で採用された方法論は多様であり、マイクロプラスチックが人間の健康に及ぼす真の効果を測定するには、より現実的な曝露モデルが必要です。人間は平均して73.4年間マイクロプラスチックにさらされますが[117]、実験的な曝露時間は24時間[56,58,63,79,80]から4週間[47,56,65,68,78,81]までです。これは、慢性的または生涯にわたる曝露がうまく再現されていないことを意味します。細胞と動物の研究では、原始（一次）と人工的に風化したマイクロプラスチックの混合物が使用されています。風化技術は、機械的断片化や長時間の紫外線曝露から、水生生態系や消化液でのインキュベーションまで多岐にわたります[9,49,69,118]。蛍光マイクロプラスチックは、マイクロプラスチックの輸送と堆積を簡単に追跡および定量化するために使用されてきましたが、環境曝露や胃腸消化を模倣するように操作されることはあまりありません[58]。これは将来の研究にとって貴重なツールです。全体として、断片化および風化したマイクロプラスチックは、より一般的に使用される球面マイクロプラスチックよりも細胞および動物でより生物活性である[48,57,81,119];環境的に現実的な曝露モデルのさらなる開発と特性評価の必要性を強調しています。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンの世界的な需要により、海洋、飲料水、主食を汚染するマイクロプラスチック形成ポリマーのトップ3にランクインしています[64,120]。しかし、ほとんどの研究では、ポリスチレンマイクロプラスチックが商業的に入手可能であるため、他の一般的なポリマーの健康への影響はさらなる研究が必要であることを意味します。in vitro、in vivo、および臨床研究からの細胞と組織には、ポリ塩化ビニル手袋やポリプロピレンピペットチップなどの実験装置からの背景マイクロプラスチック汚染、またはその場での曝露が含まれていることに注意することが重要です。これは通常測定または考慮されません。つまり、ほとんどの研究には真のネガティブコントロールが欠けています。体中からの細胞と組織サンプルでは、共焦点顕微鏡[31,56,58,59,96,104]、ラマン分光法[8,10,54,87,98,121]、フローサイトメトリー[96,102]などの技術を使用して、マイクロプラスチックを定量化および分析します。しかし、これらのツールは高価で時間がかかり、高度なスキルを必要とし、マイクロプラスチックのマイクロメータースケールによって制限されます。これらはすべて、マイクロプラスチックが健康と病気に及ぼす影響を研究するための障壁です。研究方法間の標準化はほとんどありませんが、マイクロプラスチック医学研究の分野は革新的で急速に拡大しています。