33 全身性エリテマトーデスと心血管系
Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, Tenth Edition
はじめに
・全身性エリテマトーデス（SLE）にはさまざまな心血管症状がみられる。 SLEに伴う免疫異常は、無症候性から生命を脅かす臓器不全に至るまで、幅広い心血管病変を引き起こす。 SLEは心膜、心筋、心内膜、弁、伝導系、冠動脈など心臓のどの部位でも侵される可能性がある。 SLEの心臓病変は患者の50％以上にみられ、これらの患者の死亡の主な原因となっている。
・1976年、トロントを拠点とするグループは、SLEの死亡率が二峰性のパターンで増加し、病気の初期にはSLE自体に関連した死亡が、数年後には心血管に関連した死亡があることを発見した。
・SLEは米国では若い女性の重要な死亡原因であり、現在では民族的、地理的な違いによるSLEの死亡率に影響を及ぼす格差が認識されるようになってきている。
・治療の進歩にもかかわらず、SLEの心血管疾患（CVD）による二次的な原因別死亡率は、一般集団や他の慢性炎症性疾患患者の死亡率の約3倍である。
Pearl：心外膜炎はこれまでのSLE分類基準に一貫して含まれる唯一の心症状である
comment：Pericarditis is the most common cardiac manifestation of SLE. Indeed, it is the only cardiac manifestation included in the 1997 update of the 1982 American College of Rheumatology (ACR) SLE classification criteria, the 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) classification criteria and the 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/ACR classification criteria
・心膜炎は1982年米国リウマチ学会（ACR）SLE分類基準の1997年改訂版、2012年SLE国際共同臨床（SLICC）分類基準、2019年欧州リウマチ学会（EULAR）/ACR分類基準に含まれる唯一の心症状である。 研究で報告されている症候性心膜炎の発症率は約25％であるが、心電図（ECG）、心エコー、その他の画像診断による無症候性心膜炎がSLE患者の50％以上で発症している証拠がある。
Myth：心外膜炎では必ず心エコーで心嚢水を認める
reality：Echocardiography may show a pericardial effusion, but normal studies are
also common because inflammation of the pericardium is not always associated with a detectable effusion.
・心エコーは心嚢液貯留を示すことがあるが、心膜の炎症が常に検出可能な心嚢液貯留を伴うとは限らないため、正常な検査も一般的である。
・全体として、胸痛、びまん性ST上昇、心膜摩擦音、心嚢液貯留のうち2つの所見があれば診断に十分である。
・2013年のInvestigation on Colchicine for Acute Pericarditis（急性心膜炎に対するコルヒチンに関する調査：ICAP）研究において急性心膜炎症例の68.3％に認められたように、心膜炎は心嚢液貯留を合併することがある。
・ということで、心膜炎は心嚢水貯留は必ずしもなくてもよい、ということです。
Pearl：コルヒチンはSLEの心膜炎にも有効である
comment：Colchicine also has been shown to be effective specifically in lupus pericarditis
・急性心膜炎に対しては、米国心臓病学会と2015年欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインは、コルヒチンに加えてアスピリンまたはイブプロフェンを推奨している。
・コルヒチンは古い薬で、現在も広く使用されている。 急性心膜炎の管理について検討されたいくつかの試験では、コルヒチンが再発を減少させるという結論が出ている。また、コルヒチンは特にループス心膜炎に有効であることが示されている。
・グルココルチコイドとヒドロキシクロロキン（HCQ）は、急性心膜炎が非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）に抵抗性である場合、Muangchanらによって発表された治療アルゴリズム案に従って考慮される。
・NEJM2013年のICAP試験では急性心膜炎に対してコルヒチンの有効性を見ています。有症状期間の短縮や再発抑制効果が確認され、240名の被験者のうち4名がSLEによる心膜炎でした（N Engl J Med. 2013;369:1522-1528.）
・2015年のLupusでは、10名のSLE心膜炎に対してコルヒチンが投与され、有効性（ステロイド増量を避けられ、再発も避けられる）が報告されています（Lupus. 2015;24:1479-1485.）
・ディスカッションの中で、鈴木先生が、SLE患者の心膜炎は同じ漿膜炎なのにコルヒチンが有効（胸膜炎や腹膜炎には通常無効なのに）である点や、通常コルヒチンが有効な疾患は結晶性関節炎や自己炎症疾患の一部といった自然免疫系の疾患であるのに、SLE心膜炎には効く点など、不思議ですねって言われていて、確かにちょっと独特だなと思いました。
・心膜（心外膜）は絶えず心臓の動きによって摩擦・物理的刺激がかかり続けているので、そこには自然免疫が関与しやすい環境があるのか？など、気になるところではあります。
Myth：ステロイド使用は心外膜炎再発予防に有効である
reality：Steroids have been linked to recurrence of pericarditis so it is prudent to minimize glucocorticoid use as much as possible
・ステロイドは心膜炎の再発に関係しているため、グルココルチコイドの使用をできるだけ少なくすることが賢明である。
・ステロイド、特に高用量（PSL 1mg/kg）は心外膜炎の再発を増やすことが報告されています（Circulation . 2008 Aug 5;118(6):667-71.）。またコルヒチンの有効性も落とすことも知られており、基本的には使用しません（Eur Heart J . 2005 Apr;26(7):723-7.）
・コルヒチンやNSAIDsに抵抗性の心外膜炎にはやむを得ずステロイドを使用することはありますが、極力低用量（PSL 〜0.5mg/kg）にしておくほうが良さそうです。
Pearl：抗Ro/SS-A抗体と抗RNP抗体は、SLEの心筋炎のリスクである
comment：antibodies to Ro/SSA and anti-RNP are reportedly higher (69% and 62%, respectively) in patients with lupus myocarditis than in those without myocarditis (25%–40%).
・心筋炎の病態生理学は不明であるが、より高い疾患活動性に関連した免疫複合体を介する血管障害による直接的な筋細胞傷害の結果として起こると考えられている。心筋炎は一般的にSLEの既往のある患者で発症するが、SLEの初発症状となることもある。
・SLEDAI（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index：全身性エリテマトーデス疾患活動性指数）で示される高い疾患活動性は、心筋炎の独立した危険因子である、 そして、Ro/SSA抗体と抗RNP抗体は、心筋炎のない患者（25％〜40％）よりも心筋炎のある患者の方が高い（それぞれ69％と62％）ことが報告されている。
・心筋炎の病理組織学的所見は非特異的で、ループスとウイルス性心筋炎の鑑別には役立たない。 生検では、心筋変性や線維化に加えて、リンパ球、形質細胞、マクロファージからなる炎症性間質浸潤や血管周囲浸潤が典型的に認められる。
Pearl：SLE患者の心筋症ではヒドロキシクロロキンによるものを除外する
comment：it may be necessary to optimize disease control if cardiomyopathy is secondary to lupus myocarditis, or to discontinue antimalarials if antimalarial-induced cardiomyopathy is suspected.
・心筋症はループス心筋炎から発症することもあるが、SLE患者では虚血やウイルス感染から心筋症を発症することが多い。 その他の原因としては、アルコール、薬物（コカイン、ステロイド、HCQ、スタチン、コルヒチン）、冠動脈疾患（CAD）、冠血管炎、弁膜症、肺高血圧症、アミロイドーシス、血栓症、肥大症、石灰沈着症などがある。ループスの心筋症が拡張型心筋症（DCM）に進行することはまれである。
・抗マラリア薬誘発性心筋症が疑われる場合は抗マラリア薬を中止する必要がある。
・ 長期にわたるHCQ曝露は、心筋細胞および伝導系に影響を及ぼすリソソーム貯蔵病を誘発し、伝導異常（例えば、徐脈、第3度房室ブロックに進行する束枝ブロック）、両心房肥大、両心室肥大、心筋線維症、および拡張型または拘束型心筋症を引き起こす。
・抗マラリア薬誘発性心筋症はまれであり、有病率は不明であるが、HCQとクロロキンの両方で報告されている。
・抗マラリア誘発性心筋症を発症したToronto Lupus Cohortの患者8人のケースシリーズでは、薬剤使用期間の中央値は22年で、累積投与量はクロロキンが2055g、HCQが2419gであった（J Rheumatol . 2019 Apr;46(4):391-396）。
・抗マラリア薬による心筋症の診断には、心内膜生検が必要であり、光学顕微鏡で細胞質空胞化の典型的な所見を示す。 空胞はリポフスチン顆粒を含むことがあり、炎症はないはずである。 電子顕微鏡で詳しく観察すると、曲線状小体や骨髄小体が存在することがある
・個人的にHCQによる骨格筋のmyopathyは経験したことがあります。中止したところ、数週間で症状とMRI所見が改善しました。
Pearl：ヒドロキシクロロキンで治療をしている患者では定期的な心電図検査を行う
comment：Routine ECGs for patients on HCQ therapy has been suggested as a possible screening tool for cardiotoxicity, with abnormal results triggering a more extensive cardiac workup
・HCQ治療を受けている患者に対する定期的な心電図検査は、心毒性のスクリーニング・ツールとして可能性が示唆されており、異常な結果が出た場合には、より広範な心臓の検査が行われる。
・スクリーニングの間隔は特に決まったものはないと思います。半年〜1年に1回くらいが現実的でしょうか？
Pearl：Libman-Sacks心内膜炎は、感染性心内膜炎と同様、僧帽弁がおかされやすい
comment：Although they may involve any valve, they have a predilection for the left-sided valves, most commonly the mitral valve.
・心内膜は心臓の内壁と弁を構成している。 心内膜炎における弁病変には2つのタイプがあり、重複することもある：弁尖の疣贅または肥厚である。 Libman-Sacks病変として知られる無菌性の疣贅状弁膜病変は1920年代に初めて報告され、1980年代に抗リン脂質症候群と初めて関連した。Libman-Sacks病変は剖検されたSLE患者の13％から74％にみられた。
・どの弁にも発生する可能性があるが、左側の弁、特に僧帽弁に好発する。 疣贅は弁の表面を巻き込み、弁膜下装置および壁側心内膜にまで及ぶことがある。 疣贅は破砕性で、小〜中程度の大きさ（直径10mm）のものが多く、弁尖の両側に発生する。心内膜病変はしばしばSLEの重症度や罹病期間の増加と関連しているが、特に抗リン脂質症候群が同時に存在する場合は、患者のSLEの最初の症状であることもある
・剖検研究では、Libman-Sacks心内膜炎は一般集団で見られるよりも高い割合で感染性心内膜炎を合併することが証明されており、おそらく弁膜の変形や機能不全のリスク上昇に関連している。
・心エコーは弁膜症病変を評価するのに適した画像診断法である。 心内膜炎のスクリーニングにはTTEが一般的である。
・感染性心内膜炎も、僧帽弁が一番多く、ついで大動脈弁、三尖弁の順です。肺動脈弁は非常に稀のようです。こちらは日本の聖隷浜松病院からの報告です（J Cardiol 2006 Feb; 47: 73– 81）
Myth：Libman-Sacks心内膜炎患者においても、抜歯の際は抗生剤の予防投与が必要である
reality：The 2015 ESC Guidelines for Infective Endocarditis recommended antibiotic prophylaxis in patients with a prosthetic valve, previous infective endocarditis, or cyanotic congenital heart disease, but this recommendation does not apply to patients with other forms of valvular disease,
including Libman–Sacks endocarditis.
・2015年のESC感染性心内膜炎ガイドラインでは、人工弁を有する患者における抗生物質の予防投与を推奨している、 感染性心内膜炎の既往のある患者、チアノーゼ型先天性心疾患のある患者には抗生物質の予防投与を推奨しているが、この推奨はリブマン・サックス心内膜炎を含む他の形態の弁膜症の患者には適用されない。
・以下が2015年ESC感染性心内膜炎ガイドラインにおける、抗生剤予防投与が必要な患者群と、必要とする処置についてです。（Eur Heart J . 2015 Nov 21;36(44):3075-3128.）
Pearl：母体の抗Ro/SSA抗体は、胎盤を通過し、発育中の胎児の心筋と房室伝導系に炎症を引き起こし、線維化と不可逆的な損傷を引き起こす
comment：Maternal anti-Ro/SSA antibodies are thought to cause inflammation of the developing fetal myocardium and atrioventricular conduction system, causing fibrosis and irreversible damage
・SLEやシェーグレンの女性では、抗Ro/SSA抗体や抗La/SSB抗体が血清中に存在し、FcγRnを介した輸送によって胎盤を通過する可能性があり、その結果、発育中の胎児に受動的、後天的に自己抗体関連の先天性心ブロック：CHB（Congenital heart block）が生じる。
・母体の抗Ro/SSA抗体は、発育中の胎児の心筋と房室伝導系に炎症を引き起こし、線維化と不可逆的な損傷を引き起こすと考えられている。
・抗Ro/SSA抗体が陽性であることが分かっている女性に起こる胎児CHBの有病率は1％〜2％であるが、抗La/SSB抗体や甲状腺機能低下症がある場合には増加する。 心臓性または皮膚性の新生児ループスの子供を持つと、その後の妊娠におけるCHBのリスクはほぼ18％に増加する。
Myth：先天性心ブロックは緩徐に発症する
reality ：Pathology can rapidly escalate; fetuses can progress from normal echocardiograms to CHB with cardiomyopathy in less than 1 week. In one observational study by Cuneo and colleagues, this transition occurred in less than 24 hours.
・CHBの初期症状は胎児心エコー検査での胎児徐脈であり、診断の大部分は妊娠18週から24週の間に起こる
・ 病態は急速にエスカレートする可能性があり、胎児は正常な心エコーから1週間未満で心筋症を伴うCHBに進行する可能性がある。 Cuneoらによるある観察研究では、この移行は24時間以内に起こった。
・出生前スクリーニングに関して、2016年のEULARによるSLE妊婦への推奨は、妊娠第1期（11-14週）にルーチンの超音波画像診断を行い、妊娠第2期（20-24週）に胎児ドップラー超音波検査を行うことである。 抗Ro/SSAおよび/または抗La/SSB陽性の場合は、16週から26週の間に週1回の胎児心エコー検査も行うべきである。胎児心電図は伝導異常をモニターするために出生時に取得することができ、フォローアップ心電図検査は生後9ヵ月まで行われる。
Pearl：ヒドロキシクロロキンは先天性心ブロックの予防効果が期待される
comment：Antimalarial medications have been evaluated as potential preventive agents for CHB.
・抗マラリア薬はCHBの潜在的な予防薬として評価されている。 HCQ（妊娠10週目から200mg/日以上）は新生児心臓ループスの減少をもたらし、予防効果があった。
2・020年の臨床試験、 Preventive Approach to Congenital Heart Block with Hydroxychloroquine（PATCH）では、妊娠10週目までにHCQ 400mg/日を開始した、過去にCHBの罹患児がいる、抗SSA/Ro抗体陽性の母親から生まれた胎児において、CHBの再発率が50％減少することが示された（J Am Coll Cardiol . 2020 Jul 21;76(3):292-302.）
・薬物有害作用のリスクと有効性に関する説得力のあるデータがないことから、ステロイドはCHB予防には推奨されない。
・ヒロドキシクロロキンはQT延長を稀に起こすことがあり、特にQT延長を来たしうる他の薬剤（抗不整脈薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗菌薬etc）を併用してる状況では、心電図モニタリングを検討します。
Pearl：SLE患者は心房細動リスクが2倍ある
comment：he risk of AF was noted across all age groups, most commonly in patients with underlying hypertension, CVD, and to a lesser extent, valvular and renal disease.In another large-scale study conducted in Korea, SLE was associated with a 2.84-fold higher hazard
ratio for AF compared with controls (95% confidence interval [CI] 2.50–3.23). HCQ use is reported to decrease the incident AF risk in SLE by 88%.
・米国メディケイド患者の大規模解析では、SLEは年齢・性別をマッチさせた非SLE対照群と比較して、心房細動による入院率が2倍であった。 心房細動のリスクはすべての年齢層で認められ、高血圧、CVDの基礎疾患のある患者で最も多く、弁膜症や腎疾患はより少なかった。韓国で行われた別の大規模研究では、SLEは対照群と比較して心房細動のハザード比が2.84倍高い（95％信頼区間[CI] 2.50-3.23）。
・HCQの使用はSLEにおける心房細動の発症リスクを88％減少させると報告されている。
・SLEではとにかくHCQですね。
Pearl：SLEそのものが心血管疾患のリスク因子である
comment：The increased risk of premature CVD and myocardial infarction in SLE compared with the general population is well established.In 2011, the American Heart Association (AHA) acknowledged SLE as a unique CVD risk factor and recommended that these patients be
screened and treated for CVD prevention.
・SLEにおける早発性CVDや心筋梗塞のリスクが一般集団に比べて高いことはよく知られている。2011年、アメリカ心臓協会（AHA）はSLEをユニークなCVD危険因子として認め、これらの患者にCVD予防のためのスクリーニングと治療を行うことを推奨した。
・SLEにおける動脈硬化の早期化・加速化は、従来のCVD危険因子とは無関係に早期に起こる。
・ループスにおけるアテローム性動脈硬化と早発性CVDの病態は、SLEに関連した免疫異常が重要な役割を果たしていることに加え、従来の危険因子の組み合わせによって引き起こされている可能性が高い。
・SLEの疾患活動性と障害、腎疾患、抗dsDNA抗体、抗リン脂質抗体がSLEのCVDリスクを増加させるという裏付けがある。 グルココルチコイドの使用も動脈硬化とCVDリスクを促進することが知られている。