102 カルシウム結晶病：ピロリン酸カルシウム二水和物と塩基性リン酸カルシウム Calcium Crystal Disease: Calcium Pyrophosphate Dihydrate and Basic Calcium Phosphate
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・無機ピロリン酸（PP i ） 代謝の異常は、軟骨細胞の分化や細胞外マトリックス組成の変化と密接に関連しており、ピロリン酸カルシウム（CPP）二水和物結晶沈着症（CPPD）の病態の中心となっている。
・常染色体優性家族性CPPDは、複数の血統において、PP iトランスポーターを コードする遺伝子である ANKHの 特定の変異と関連している。
・NLRP3（クリオピリン）インフラマソームの活性化、それに伴うカスパーゼ-1の活性化、IL-1βのプロセシングと分泌は、CPPやBCP結晶に対する炎症反応を促進する。
・CPPDによる退行性（変形性）関節症は、中手指節関節、手関節、肘関節など、一次性変形性関節症（OA）にはあまり罹患しない関節を侵すことが多い。
・55歳未満の患者においてCPPDと診断された場合、特にCPP結晶沈着が多関節性におよぶ場合には、一次代謝性疾患または家族性疾患との鑑別診断を考慮すべきである。このような疾患もまた、55歳以上の患者においてCPPDの臨床症状とともに最初に現れることがある。
・高分解能超音波検査はCPPDの診断に有用であるが、その理由のひとつは、X線撮影による軟骨石灰化症がこの疾患に罹患したすべての関節で検出できないためである。
・関節軟骨におけるCPPおよび塩基性リン酸カルシウム（BCP）結晶沈着は、原発性OA、特に進行したOAでは非常によく見られる。
・CPPとBCPの結晶は、原発性OAの症状再燃を促進する可能性があるが、OAの進行を促進する実際の役割はよくわかっていない。
・BCP結晶は（尿酸一ナトリウムやCPP結晶とは異なり）複屈折を示さないため、関節から採取した検体中のBCP結晶を同定するには特殊な方法が必要となる
はじめに
・ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症（CPPD）の診断は1つ以上の方法によるCPP結晶の検出に基づいている。これらの方法には、臨床的に適用される標準的なX線撮影だけでなく、CPP結晶沈着に特徴的なヒアリン関節軟骨および/または線維軟骨石灰化（ 軟骨石灰沈着症と呼ばれる）を検出するための超音波検査も含まれる。とはいえ、関節感染や他の関節炎の原因がない場合、滑液の偏光顕微鏡分析によるCPP結晶の同定は、CPPDの診断、特に急性CPP結晶関連関節炎（古典的には 偽痛風と呼ばれる）の診断のためのゴールドスタンダードであり続けている。
・関節BCP結晶沈着障害の臨床診断基準については、コンセンサスが得られていない。重要なことは、塩基性リン酸カルシウム結晶の凝集粒子は端部複屈折を示すが、BCP結晶は（尿酸一ナトリウムやCPPとは異なり）全体的な複屈折を示さないことである。したがって、診断は、(1)BCP結晶に特徴的な石灰化のX線写真による検出、または(2)透過型電子顕微鏡検査または特殊な結晶分析法によって確認されたBCP結晶の検出が前提となる。
疫学 キーポイント
・CPPDと病理学的関節BCP結晶沈着の真の有病率は、X線写真による検出の限界と、一般集団における関節組織の大規模病理学的研究の欠如のため、わかっていない。
・無症候性疾患を含むCPPDの有病率は加齢とともに増加する。
・特発性/散発性のCPPDは、55歳未満の患者ではまれであり、関節外傷や膝半月板切除の既往がない場合には、55歳未満でもみられることはある。
・CPPDの疫学は集団によって一様ではない（はっきりしていない）。
・CPPDの有病率は先進国で増加している可能性があり、その背景には長寿化と低マグネシウム血症を促進する先進国の医原性因子の両方がある。
・多くのCPPD患者において、膝はX線石灰化を認めない可能性がある。
Pearl：CPPDと病的な関節BCP結晶沈着の真の有病率は不明である
comment：As such, the true prevalence of both CPPD and pathologic articular BCP crystal deposition is not known
・過去において、CPPDと様々な形態の関節BCP結晶沈着症の有病率に関する研究は、主に限られた数の関節における疾患の特徴的な単純X線像の特徴に基づいていた。これは感度と特異性が不完全なアプローチである。その他の研究は滑液分析の結果に基づいているが、関節軟骨の検査における病理学的所見や、単純X線撮影よりも優れた画像診断のアプローチに基づく決定的な研究は行われていない。
Myth：多くのCPPD患者においてX線石灰化が検出されやすい関節は、膝である
reality：Knees are spared of radiographically detected chondrocalcinosis in many with CPPD and should not be the sole joints screened for research or clinical studies.
・膝の半月板線維軟骨石灰化のみでは、80〜89歳の約15％、89歳以上の約30％で検出されている。 X線写真に基づく研究では、手、手首、骨盤、膝を調査した場合、CPPDの有病率が高いと推定されている。
・膝は、多くのCPPD患者においてX線石灰化症が検出されないため、研究や臨床研究において唯一の関節としてスクリーニングされるべきではない
Pearl：CPPDの有病率は先進国で増加しているが、その背景には長寿化と医原性の低マグネシウム血症がある
commet：CPPD prevalence may be increasing in developed countries, mediated both by increased longevity and iatrogenic factors in such countries that promote hypomagnesemia.
・このような医原性因子には、ループ利尿薬、プロトンポンプ阻害薬、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン、タクロリムス）、手術後の短腸症候群などがある。その他のCPPDの危険因子としては、理由は不明であるが皮質骨密度が低いことが考えられる。
・膝CPPDのリスクは、幼少期における膝のアライメント不良（主に臼 蓋弯曲）によって増加するようである。
・CPPDの新たな関連として、低体格指数（BMI）と低皮質骨密度が報告されている。急性エピソード性CPP結晶性関節炎のリスクは、ループ利尿薬を服用している人、副甲状腺機能亢進症や末期腎疾患のある人で増加する。
遺伝学 キーポイント
・CPPDの大部分は特発性/散発性であるが、早期発症の家族性疾患もある。
・家族性CPPDと染色体5p上の ANKH 遺伝子（PP i 輸送などの機能を持つ膜貫通タンパク質をコードする）との関連はよく知られている。
病因と病態 キーポイント
・関節ヒアリン軟骨、線維軟骨性半月板、および特定の靭帯および腱の緩い無血管結合組織マトリックスは、特に病的石灰化を起こしやすい。
・関節軟骨の病理学的石灰化は、P i（無機リン酸）と PP i（無機ピロリン酸）の代謝と 輸送に関する有機および無機の生化学、調節不全に陥った軟骨細胞成長因子応答性と分化、およびその他の因子の複雑な相互作用を反映している。
・ほとんどの患者において、CPPDは全身性の関節および軟部組織の代謝障害であり、おそらくミトコンドリア機能の低下から生じるATPおよびPP i代謝の 調節障害によって引き起こされ、関節組織の老化やOAと関連している。
・CPPDを促進する環境因子には、食事のミネラル含有量や鉄、カルシウム、リン酸、マグネシウムの体内貯蔵量を調節する因子が含まれ、副甲状腺ホルモンレベルの調節やPP i代謝に 関与する酵素の触媒活性など、下流への影響があると考えられる。
病的関節軟骨石灰化におけるPP i代謝異常
・PPiの代謝異常は、軟骨細胞の分化、機能、細胞外マトリックスのホメオスタシスの変化と密接に関連しており、特発性CPPDやその他のCPPDにおける結晶沈着の中心となっている
Pearl：PPi（無機ピロリン酸）は、BCP結晶の核形成と伝播を強力に阻害する
comment：PPi is a potent inhibitor of the nucleation and propagation of BCP crystals.
・PP iはBCP結晶の核形成と伝播を強力に阻害する。 同時に、軟骨細胞や他のある種の細胞による生理的な細胞外PP iレベルの維持は、HA（ハイドロキシアパタイト）による石灰化を抑制するのに役立っている。
・軟骨細胞が細胞外PP iを大量に産生するという比較的ユニークな能力は、軟骨細胞外マトリックスのPP iによる過飽和がCPP結晶沈着を促進する主要な因子であるため、諸刃の刃である
・過剰なPP iの生成は、外酵素である組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）によるPP iの加水分解を介した細胞外P iの生成増加の供給源となるため、BCP結晶の沈着を促進する可能性がある
・軟骨のATPとPP i濃度、およびP iを生成するATPアーゼとTNAPの活性の程度によっては、軟骨においてCPPとBCPの結晶形成（例えば、ハイドロキシアパタイトを伴う）が共同で促進される可能性があり、これはOAにおいて臨床的によく起こる現象である。
・エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ1[ENPP1]
・ピロホスファターゼ組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）
・軟骨中間層タンパク質-1（CILP-1）
・インスリン様成長因子-I（IGF-I）
軟骨石灰化症におけるPP i代謝における ENPP1とANKHの役割
・加齢やOAによって関節腔でPP iの発生を増加させる因子は様々であるが、その多くは関節軟骨や半月板軟骨のエクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼ（ENPP1）や多通過膜貫通タンパク質ANKHを増加させることに集約される
・加齢に伴うCPPDは、過剰な軟骨細胞PP i生成ENPP活性と、軟骨細胞によるPP i生成の増大と一貫して関連している。
・ENPP1とENPP3は、ATPを含むヌクレオシド三リン酸の加水分解によってPP iを積極的に生成する
・軟骨細胞が細胞外PP iを生成するために使用するATPの大部分は、ミトコンドリアから供給される
・in vivoおよびin vitroにおけるENPP1の完全欠損状態は、血漿および細胞外PP iの顕著な枯渇と関連している。対照的に、特発性CPPDでは、軟骨のNPP活性とPP iレベルは、健常人の約2倍である。
・ANKHは、PP iのチャネリング、おそらくATP放出、およびIII型ナトリウム依存性P i共輸送体Pit-1によるP i代謝と取り込みの制御に機能する多重通過膜貫通タンパク質をコードしている。
・ANKHはin vitroで細胞膜におけるPP iの双方向移動を促進する。
・ENPP1によって細胞内で生成されたPP iのANKH輸送は、細胞外のPP iレベルを制御する主要な手段であると考えられる。
・ANKHのPP iチャネリング機能のモデリングにより、ANKHには10個または12個の膜貫通ドメインがあり、内側と外側に交互に配置され、中央にPP iを通すチャネルがあることが提唱されている
ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症における軟骨細胞成長因子応答の不均衡はPPi代謝に影響する
・軟骨異化成長因子TGF-βは、軟骨細胞によるATP放出を刺激し、ENPP1の発現と細胞膜へのENPP1の細胞内移動を促進し、細胞外PP iの上昇を促す。
・IL-1βは、軟骨細胞におけるENPP1の発現と細胞外PP iの両方を抑制し、PP iに対するTGF-βの作用を阻害する。
・軟骨細胞のPP iを上昇させるTGF-βの能力は、TGF-β刺激 NPP活性と同様に加齢とともに増加するが、TGF-βの（軟骨）成長促進作用は、関節軟骨細胞では加齢とともに減少する。
・IGF-Iもまた、同化性軟骨細胞増殖因子であり、通常、軟骨細胞 の細胞外PP i（およびATP放出）を抑制する。重要なことに、軟骨細胞のIGF-I抵抗性は、OAや老化軟骨に特徴的である。
・CPPDに関連する機序の一つは、IGF-Iが軟骨中間層タンパク質（CILP）を誘導することであり、CILPの発現は加齢やOAで増加し、CPPDが最も多い関節軟骨の中間層に最も多く存在する
原発性の代謝障害に続発するピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症：PPi代謝と軟骨細胞分化との関係
・低ホスファターゼ症、低マグネシウム血症（Bartter症候群のGitelman変種を含む）、ヘモクロマトーシス、および副甲状腺機能亢進症は、二次性CPPDに関連する最も特徴的な代謝疾患である。
・高カルシウム血症は、ENPP1触媒活性の補因子としてのカルシウム機能、カルシウム輸送およびカルシウム感知受容体によって媒介される軟骨細胞活性化作用など、イオン化カルシウムによる軟骨マトリックスの過飽和を超える作用によって、副甲状腺機能亢進症（および家族性低カルシウム血症）におけるCPP結晶沈着を促進する可能性がある。
・さらに、正常な関節軟骨細胞は副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTH/PTHrP）受容体を発現しており、PTHに対する軟骨細胞の機能的応答は、増殖、変化したマトリックス合成、および無機化を促進する。
・低ホスファターゼ症はTNAPの活性欠損の結果であり、PP iを生成するための加水分解PP iの制限などの影響がある。TNAPは、ENPP1が介在する細胞外PP iの上昇の主要な生理的拮抗物質である。
Pearl：マグネシウムはピロホスファターゼ（ピロリン酸を2分子のリン酸に加水分解する酵素）活性の補因子であり、鉄過剰はピロホスファターゼ活性を抑制する
comment：Magnesium is a cofactor for pyrophosphatase activity, and iron excess can suppress pyrophosphatase activity.
・低Mg血症、ヘモクロマトーシスがCPPDのリスクになるというのは、こういった理由のようです。
Pearl：症候性BCP結晶沈着の影響を受ける最も多い関節は肩である
comment：Significantly, the shoulder is the most common articular region affected by symptomatic BCP crystal deposition, in part reflecting unique shoulder structure-function.
・病的なBCP結晶の沈着は、関節周囲だけでなく、多くの臓器や軟部組織にも起こる可能性がある。重要なことは、肩が症候性BCP結晶沈着の影響を受ける最も一般的な関節部位であるということであり、これは肩特有の構造-機能を一部反映している。
・生体力学的ストレスによって促進される退行性変化は、腱板本体における石灰沈着性腱炎を促進する。このような腱石灰化は無症状のままであることもあり、また最終的に吸収されることもあるが、退行性変化は腱断裂の素因となる。
Myth：ヒトの変形性関節症の進行を促進させることについて、CPPとBCP結晶の役割は確立している
Reality：Nevertheless, the net role of CPP and BCP crystals in promoting human OA progression is not well characterized.
・軟骨に沈着した結晶の一部は、不顕性 に関節液や滑膜に移行し、結晶は軟骨細胞、滑膜 内層細胞、関節内白血球を直接刺激する。CPPやBCP結晶によって引き起こされる炎症は、OA の急性増悪の一因となり、滑膜炎や軟骨の劣化を助長し、OAを悪化 させる可能性がある。
・それにもかかわらず、ヒトのOA進行を促進するCPPとBCP結晶の正味の役割は、よく分かっていない。
Pearl：BCP結晶が関節腔に集める好中球の量は、一般にCPP結晶よりもはるかに少ない
comment：BCP crystals, however, generally trigger much less neutrophil influx into the joint space than CPP crystals.
・関節周囲のBCP結晶は、急性肩峰下滑液包炎のように、顕著な炎症性を示す。しかし、BCP結晶が関節腔に流入する好中球の量は、一般にCPP結晶よりもはるかに少ない。
・また、OCP結晶（リン酸八カルシウム？）はハイドロキシアパタイト結晶よりも炎症性が高い可能性があるが、BCP結晶の関節腔内遊離型は、CPP結晶や尿酸一ナトリウム結晶よりも炎症性サイトカインの発現を誘導しない可能性が高い。
臨床的特徴 キーポイント
・高齢者では、痛風、感染性関節炎、一次性変形性関節症、関節リウマチ（RA）、リウマチ性多発筋痛症などの症状を模倣することがある。
・CPPDは原因不明の発熱として現れることがあり、特に高齢者では神経障害や有痛性頸部腫瘤を伴う患者の鑑別診断の一因となる。
・急性CPP関節炎（ 偽痛風とも 呼ばれる）は、高齢者における急性の単関節または小関節関節炎の主な原因である。発作は典型的には大きな関節、多くは膝、あまり多くはないが手首や足首を侵し、痛風とは異なり第1中足趾節関節を侵すことはまれである。
・CPPDの慢性退行性関節症は、一般的に原発性OAでは温存される特定の関節（MCP関節、手首、肘、肩甲上腕関節など）によく発症する。
・米国におけるCPPDを有する高齢者の大多数は、原発性(特発性/散発性)CPPDまたはOAに続発するCPPDである。
・特発性CPPDは、一般的に60歳以降に発症する。しかし、反復性関節外傷の既往（場合によっては過去の膝半月板切除）のある患者では、55歳以前に非全身の（単関節性の）CPPDがみられることがある。
・理由は不明であるが、ヘモクロマトーシスはCPPDを主症状とすることもあれば、OAとして現れることもある。
・対照研究によるエビデンスの重みから、甲状腺機能低下症（おそらく粘液水腫性甲状腺機能低下症を除く）はCPPDの有病率の有意な増加とは関連がないことが示唆されるが、両疾患とも加齢に伴って明らかに増加している。
Pearl：偽痛風の誘因として、サイロキシン補充療法の開始が示唆されている
comnent：Initiation of thyroxine supplementation therapy has been suggested as a trigger of pseudogout.
・甲状腺機能低下症は、最近はCPPDとの関連は以前ほど言われなくなっていますが、サイロキシン補充が関係しているかもしれない、ということです。
・CPPDの臨床症状は様々である。ごく一般的に、CPPDは無症状である。あるいは、OA（偽性骨関節炎）、痛風（偽性痛風）、急性発症または 潜伏性RA（偽性関節リウマチ）を模倣したり、 破壊的で変形性の 偽性神経因性関節症（偽性シャルコー関節症）としてみられたり する。また、CPPD患者には、しばしば外傷後や膝関節の血節症がみられる。
・全体として、CPPDの患者には、長期にわたる多関節炎を繰り返す患者はほとんどいない。進行性の退行性関節症の方が一般的である。
・偽痛風は、高齢者における急性単関節あるいは乏突起関節炎の主な原因である。痛風発作は典型的には1つ以上の大きな関節、多くは膝関節で、手関節や足関節を侵すことは少なく、痛風とは異なり第1中足趾節関節を侵すことはまれである。偽痛風発作における関節炎は、移動性であったり、相加性、多関節性、両側性であったりする。
・多関節性の偽痛風は、家族性CPPDや副甲状腺機能亢進症でよくみられる。
Pearl：CPPDに罹患した関節の人工関節全置換術後、早期から、あるいは何年も経ってから発症することがある
comment；Multiple case reports indicate that CPP inflammatory arthritis, often acute and sometimes mimicking a septic joint, can develop early or even many years after total joint arthroplasty of a joint affected by CPPD.
・複数の症例報告によると、CPP 炎症性関節炎は、しばしば急性で、時に敗血症性関節炎に 似た症状を示すが、CPPDに罹患した関節の人工関節全置換術 後、早期から、あるいは何年も経ってから発症することがあ る。
・急性CPP炎症性関節炎は、軽微な外傷や、肺炎、心筋梗塞、脳血管障害、妊娠などの内科的・外科的疾患の併発によっても誘発される。
・副甲状腺機能亢進症に対する副甲状腺手術は、しばしば偽痛風発作を誘発する。さらに、膝の偽痛風は関節鏡検査やヒアルロン酸の関節内投与によって誘発されることがあり、これはヒアルロン酸レセプターCD44を介して誘発される炎症性機序を反映している可能性がある。
・顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)とビスフォスフォネートの非経口投与も偽痛風の引き金になる。前者はくすぶり続けている不顕性関節内炎症に火をつけるためと考えられ、後者はビスフォスフォネートがPP iの非加水分解性類似体であるため、理論的にはピロフォスファターゼ阻害を介している。
・発作は通常7〜10日間続くが、群発性で数週間から数ヵ月続くこともある。時に、偽痛風における関節の白血球数は50,000/mm 3を超えることがある（偽性化膿性関節炎）。
慢性変形性・炎症性関節症
・CPPDにおける慢性退行性関節症は、一般的に原発性OAでは温存される特定の関節（例えば、中手指節関節、手首、肘、および肩甲上腕関節）を侵す。
・散発性CPPDに伴う変性軟骨疾患は、特に高齢女性において、膝、腰、肩の破壊性関節症として認められることがある
・原発性OAとCPP結晶を有する患者は、結晶を有しない原発性OA患者よりも、人工膝関節置換術を必要とする頻度が高い。
・別の研究では、人工関節置換術を受ける患者の60％が、膝関節滑液中にCPP結晶またはBCP結晶（一般的には両方）を有しており、X線写真の平均スコアが高いほどカルシウム含有結晶の存在と相関していた。
ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症の他の臨床型
・腱、靭帯、膝および股関節周囲の滑液包、側頭骨、肩鎖関節、顎関節、肘関節、および小手関節を含む関節周囲構造において、CPP結晶の集中的（腫瘍性または偽性）沈着が起こりうる。
・まれに、膝周囲の腫瘍性CPP結晶沈着が骨壊死に似ることがある。腫瘍性偽性CPP結晶沈着は、典型的には組織の軟骨異形成と関連し、しばしば良性だが局所的に侵攻性の軟骨腫瘍のようにふるまう。
・軸性骨格CPPDは、時に椎間板、仙腸関節、腰椎椎間関節を侵し、線状石灰化や脊椎強直などのX線所見が現れることがある。 また、CPPDは、特に高齢者において、神経障害や有痛性頸部腫瘤を有する患者の鑑別診断の一因となることがある
・CPP結晶の沈着は、加齢に伴い、環軸椎（頚椎C1~C2）に特に多くみられる
・環軸椎の石灰化によって、軸椎の歯突起骨折が生じることがある
関節塩基性リン酸カルシウム結晶病（BCP） キーポイント
・尿酸塩やCPP結晶沈着とは異なり、BCP結晶沈着による急性関節滑膜炎はまれである。しかし、滑液包、腱、靭帯、軟部組織におけるBCP結晶沈着に関連して、肩峰下滑液包炎や若い女性に報告されている偽足関節炎などの急性関節周囲炎症症候群が起こることがある。
・症候性関節および関節周囲BCP結晶沈着は、破壊的で軸骨格（椎体など軸関節）を侵すことがあり、進行した慢性腎不全患者、特に透析患者で発症することがある。これらはCPPDに類似しているか、またはCPPDと関連している可能性がある。
・BCP結晶沈着は特に肩に好発し、腱板の石灰沈着性腱炎として、あるいは高齢者に多く女性に多い腱板断裂に伴う破壊過程として現れる。 腱板断裂と著明な軟骨変性という特徴的な非炎症性症候群、 MSS（ミルウォーキーショルダー症候群）、腱板断裂関節症、または アパタイト関連破壊性関節炎と呼ばれる疾患では、一般的に関節内に豊富なBCP結晶が存在する。
・これらの患者の多くでは、腱板断裂による肩の 機械的不安定性が原動力となり、その結果、骨片か らBCP結晶が関節腔に放出され、二次的な滑膜 炎と結合組織の破壊を促進する。この過程は両側性であることもあるが、一般に患者の利き手側に悪化する。
・滑液はしばしば血液で染まるが、単核白血球の数は比較的少ない。
・軟骨や滑液のBCP結晶は、しばしばCPP結晶とともに、OAに対する人工関節全置換術の際に、進行した膝関節病変で一般的に検出される。
MSSも石灰沈着性腱炎も、どちらもBCPが原因のはずだが、臨床像が違いすぎないか？
という疑問に関して、
・UpToDateでは、「塩基性リン酸カルシウム（BCP）関連筋骨格系症候群は、BCP結晶に伴う関節炎と石灰沈着性関節周囲炎の2つのカテゴリーに整理できる。BCP結晶に関連した変形性関節症（OA）は、これらの結晶に関連した関節炎の最も一般的な形態であり、ミルウォーキーショルダー症候群（MSS）は、BCP結晶が顕著な役割を果たす特徴的な症候群である。」という記載です。
・Current Opinion Rheumatologyなどをみても、大きな違いは、BCPの沈着する部位の違い、というものに留まります。CPPDもそうですが、臨床像の派手さの違いについては、やっぱりよく分かっていないようです
UpToDate
Curr Opin Rheumatol. 2018 March ; 30(2): 168–172
診断と診断テスト
・軟骨石灰化症のX線所見は高齢者によくみられる所見であり、必ずしも患者の症候性関節障害がCPPDの結果であることを示すものではなく、無症状であることも多い。
・正複屈折CPP結晶の存在を確認するためには、補償偏光顕微鏡の使用が不可欠であるが、中には複屈折しないCPP結晶もあることに留意すべきである。
・患部関節の高分解能超音波検査は、CPPDのスクリーニングにおいて有用であり、ほとんどの関節部位において、単純X線検査よりも感度が高い。
CPPDの診断・治療アルゴリズム
・軟骨石灰化症のX線所見は高齢者に よくみられる所見であり、必ずしも患者の症状性関節障害がCPPDの結果であることを示す ものではないことに注意することが重要であ る。
Pearl：関節内の感染に伴う炎症によって結晶が "酵素的に剥ぎ取られる "ことがあり、従って、感染した関節の滑液中では、CPP（他の結晶と同様に）が細胞外および細胞内で観察されることがある。
comment：Significantly, crystal deposits can be “enzymatically strip-mined” by inflammation associated with joint sepsis. Hence, CPP (as well as other crystals) may be observed extracellularly and intracellularly in the synovial fluid of an infected joint.
・偽痛風が敗血症性関節炎（偽性敗血症性関節炎）を模倣する能力、あるいはその逆は、適切な滑液結晶分析を伴う関節穿刺の診断的重要性、そして多くの場合、関節感染症の除外を同時に行うことの重要性を強調している。
・重要なことは、関節敗血症に伴う炎症によって結晶が "酵素的に剥ぎ取られる "ことである。従って、感染した関節の滑液中では、CPP（他の結晶と同様に）が細胞外および細胞内で観察されることがある。
ミルウォーキーショルダーとOAの鑑別
・単純X線写真上、骨棘（いわゆる 萎縮性変性関節炎）が相対的に少ないこと、およびMSS（ミルウォーキーショルダー）に伴う豊富な滑液BCP結晶物質を伴う大きめの肩甲上腕関節液貯留が、MSSと肩甲上腕関節の原発性OAとの鑑別に役立つ。
・それにもかかわらず、脊髄空洞症やアルコール中毒に起因する破壊的神経障害性肩関節症（偽性シャルコー関節症）は、MSSの鑑別診断において考慮されることがある
Pearl：CPPDを疑ったときのX線の撮像部位は、両膝の前後像（AP）、骨盤の前後像（恥骨結合の病変を検出するため）、両手首を含む両手の前後像（PA）である
comment：The diagnosis of CPPD in one joint may warrant a search for CPPD at other sites, to assess whether the CPPD is monoarticular or part of polyarticular disease. In this circumstance, the yield is substantial for an anteroposterior (AP) view of each knee, an AP view of the pelvis (to detect symphysis pubis involvement), and posteroanterior (PA) views of both hands that include visualization of both wrists.
・CPPDが鑑別診断に含まれる関節炎患者は、通常、まず単純X線撮影によってスクリーニングされる。膝はX線石灰化症の最も一般的な部位であるが、ある研究のCPPD症例の42％では、単純X線写真で膝の病変は検出されなかった。したがって、膝以外の部位のCPPDの診断を試みるために膝のX線写真を使用するのではなく、CPPDについては関節特異的なスクリーニングを行うことが望ましい。
・ある関節でCPPDと診断された場合、他の部位のCPPDを検索し、CPPDが単関節性であるか、多関節性疾患の一部であるかを評価する必要がある。
・このような場合、両膝の前後像（AP）、骨盤の前後像（恥骨結合の病変を検出するため）、両手首を含む両手の前後像（PA）が必要である
・CPPDと新たに診断された患者については、血清中のカルシウム、リン、マグネシウム、アルカリホスファターゼ、フェリチン、鉄、総鉄結合能の値を検査室で徹底的に評価することが日常的に行われている
治療 キーポイント
・CPPDの治療には、急性の関節炎発作の緩和と予防が含まれるが、結晶沈着の慢性的で解剖学的に進行性の後遺症を軽減する治療は、CPPDではあまり開発されていない。
・偽痛風の治療法は、急性痛風の治療法と似ている。
CPPD治療
Myth：CPPDの背景疾患として、ヘモクロマトーシス、副甲状腺機能亢進症、低マグネシウム血症がある場合、それらの適切な治療は、CPP結晶沈着とそれに伴う炎症および軟骨変性を予防または抑制することができる
reality：Moreover, it is not clear that appropriate treatment of hemochromatosis, hyperparathyroidism, and hypomagnesemia prevent or limit CPP crystal deposition and associated inflammation and cartilage degeneration, likely because the ability to detect chondrocalcinosis by radiography is usually indicative of advanced crystal deposition disease.
・非ステロイド性抗炎症薬（シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を含む）は、急性偽痛風に用いることができるが、これらの薬剤は高齢者では毒性リスクが高く、痛風よりも効き目が遅いことが多いという注意点がある。
・通常、急性痛風の場合と同様に投与されるグルココルチコステロイドまたは副腎皮質刺激ホルモンの全身投与は、急性偽痛風のほとんどの症例に有効である
・コルヒチンに対する反応は、通常急性痛風でみられる反応よりも安定しない。それにもかかわらず、偽痛風発作は、痛風性関節炎の場合と同様に、低用量のコルヒチン連日予防投与によって頻度を減少させることができる。
・総じて、現時点では、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、IL-1拮抗薬は、CPP結晶性炎症性関節炎の難治性炎症に対する標準治療として十分なエビデンスがなく、抗TNF療法を推奨することはできない。
BCP関節症の治療
予後 キーポイント
・CPPやBCPの結晶は、人工関節全置換術の際に膝関節組織で頻繁に発見されるにもかかわらず、原発性膝関節症におけるCPPやBCPの結晶の存在が、疾患の進行や人工膝関節置換術の頻度の増加に正味の役割を果たしているかどうかは明らかではない。
・石灰化の程度と原発性CPPD関節症の進行との間には明確な相関関係はない。
・人工膝関節全置換術の転帰は、CPPDの既往によって大きく変化することはないようである。
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