最期は輸液絞っていいのでは？ 末期がん患者における人工水分補給量と死の質との関連性 臨終の過程を解明するための東アジア共同国際文化研究 Cancer2022
Association between the amount of artificial hydration and quality of dying among terminally ill patients with cancer: The East Asian Collaborative Cross-Cultural Study to Elucidate the Dying Process
Chien-Yi Wu MD, MSc,Ping-Jen Chen MD,Shao-Yi Cheng MD, MSc, DrPH,Sang-Yeon Suh MD, MPH, PhD,Hsien-Liang Huang MD, MS,Wen-Yuan Lin MD, PhD,Yusuke Hiratsuka MD, PhD,Sun-Hyun Kim MD, PhD,Takashi Yamaguchi MD, PhD,Tatsuya Morita MD,Satoru Tsuneto MD, PhD,Masanori Mori MD,EASED Investigators
First published: 01 February 2022
https://doi.org/10.1002/cncr.34108
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.34108
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.34108
April 15, 2022
Pages 1699-1708
概要
背景
人工水分補給（AH）は、患者の症状コントロール、QOL、QODに影響を及ぼすため、末期がん患者にとって難しい問題である。現在までのところ、死期が迫っている患者に対してどの程度のAH供給が適切であるかは明らかでない。本研究では、AHの供給量とQODの関連について検討することを目的とした。
研究方法
本研究は、2017年1月から2018年9月まで日本、韓国、台湾で実施された「East Asian Collaborative Cross-Cultural Study to Elucidate the Dying Process（EASED）」の一部である。患者の人口統計学、症状、緩和ケア病棟（PCU）入院時および死亡前の管理について記録した。AH量は250mL間隔で異なるグループに分類し、その差を比較した。QODの測定にはGood Death Scale（GDS）を用い、GDS＝12をカットオフ点として患者をQOD高値群、低値群に分類した。ロジスティック回帰分析を用いて、AH量とQODの関連を評価した。
結果
合計で1530人の患者が解析に含まれた。国、宗教、精神的健康、疲労、せん妄、呼吸困難、AH、死亡前の抗生物質使用はQODと有意に関連していた。回帰分析の結果、250～499 mLのAHを投与された患者は、AHを投与されていない患者よりもQODが有意に良好であった（オッズ比、2.251；95％信頼区間、1.072-4.730；P = 0.032）。
結論
AHの使用はPCUに入院している末期がん患者のQODに影響を与える。適切なAHの使用に関する患者およびその家族とのコミュニケーションは、QODにプラスの効果をもたらす。
まとめ
我々の前向き異文化間多施設研究は、末期がん患者における人工水分補給（AH）量と死の質との関係を調査することを目的としている。
その結果、国、宗教、精神的幸福、疲労、せん妄、呼吸困難、AH、生前の抗生物質の使用が死の質（QOD）と有意に関連していることが明らかとなった。
多変量ロジスティック回帰の結果、AH量250～499mLを投与された患者は、AHを投与されなかった患者に比べ、QODが有意に良好だった（オッズ比、2.251；95％信頼区間、1.072～4.730；P = 0.032）。
患者やその家族とのAHに関するコミュニケーションは、終末期への準備を整え、良い死を迎えるための一助となる可能性があるため、推奨される。
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多くの研究は、終末期がん患者の生活の質（QOL）と臨床症状に対するAHの影響に焦点を当てており、適切なAHが脱水症状を緩和し、QOLを改善すると報告している3,4。しかし、ある無作為化比較試験では、1日1Lまたは100mLの輸液を受ける群間で脱水症状、QOL、生存率に顕著な差は見られなかった5。他の研究では、AHはAHアクセスルートの負担や排尿補助の必要性と共に、水分過多関連症状（例えば、気管支分泌、浮腫、腹水、胸水）、低アルブミン血症、電解質不均衡6-8を引き起こす可能性があると考えられている9。これらの条件は末期がん患者の身体的快適性に影響を与え、QOL の低下を招く。AH は一般的に終末期ケアにおけるルーチン管理とは考えられていないが、患者や家族の中には AH を有意義なものと考え、患者の QOL、尊厳、良い死の質（QOD）の向上に貢献すると考える者もいる10, 11 。 アメリカの研究では、約半数の患者（48％）とその介護者（56％）がAHを食品として、または食品と医薬品の両方として捉えていることが報告されています14。患者、家族、医療従事者の間で様々な見解があるため、AH の使用に関する議論はしばしば心理的苦痛をもたらし、患者の QOD に対する知覚に影響を与える可能性がある14,15。「良い死」を意味する良い QOD は緩和ケアにおける主要目標の一つであるが、異なる文化背景において 様々な定義がある16。現在までに多くの研究が、十分な症状コントロール、オープンマインドで死と向き合い理解すること、死の受容、自律性と決定権の尊重、逝くための準備、一人の人間として見られること、最期まで望む場所で選択すること、睡眠中に逝くことなど、QODの側面を探求してきた17-。21 末期がん患者の QOD を調査した研究のほとんどは患者と家族の視点からのものであり、医療が QOD に及ぼす影響を評価した研究はごくわずかで、適切な管理が良好な QOD に不可欠であることが示唆された19,22。 AHの使用量とQODの関係については、異文化・多国間の研究を通じてほとんど知られていない。AH量とQODの関係を探るため、我々は台湾で予備調査を行い、適切なAHがQODに正の影響を与えることを示した13。これは、家族や医療スタッフの気持ちがQODの結果に関係することを暗示している。 そこで我々は、終末期がん患者におけるAH量のQODへの影響を調査するために、多施設共同、異文化間の前向きコホート研究を実施した。緩和ケア病棟（PCU）で死期が迫ったがん患者において、生前の適切なAH量がより良いQODの転帰と関連するという仮説が立てられた。
38のPCU（日本23、韓国11、台湾4）で再治療を受ける患者を対象にスクリーニングを実施した。対象基準は以下の通りである。 1）年齢が日本と韓国では18歳以上、台湾では20歳以上、2）局所進行がんまたは転移性がんの既往（組織学的、細胞学的、臨床的診断）、3）38のPCUのうち1施設に入院していること。除外基準は以下の通りである。1）1週間以内に退院予定、2）患者またはその家族が参加を拒否している。参加者は、2017年1月から2018年9月まで在籍した
倫理性
日本では、厚生労働省の「ヒト研究に関する倫理指針」に基づき、観察研究であることから、患者さんからのインフォームドコンセントは免除されました。韓国と台湾では、患者さんまたはご家族（患者さんに判断能力がない場合）からインフォームドコンセントを取得しました。本研究は、高雄医学大学病院の機関審査委員会（KMUHIRB- SV(I)- 20160050）および参加全施設の承認を得ている。 本研究は、EASEDデータベースから派生した二次解析研究である。
曝露測定と共変量
1日の水分補給量は、非経口製剤のAHと、抗生物質、アルブミン、輸血などの医療目的の水分とした。5，13経鼻胃管または空腸瘻栄養と全非経口栄養は人工栄養とし、AHに含まれない。9，24 先行研究に基づいて25、AH量を250mLずつに分け、臨床的な区分の違いを比較した。入院中の参加者の人口統計学的情報を収集し、年齢、性別、がん診断、Charlson Comorbidity Index、26教育、結婚、宗教、機能状態（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status、Karnofsky Performance Status Scale）などを調べた。また、患者が牧師の訪問やその他の特別な臨床管理を受けたかどうかも確認した27。死の 3 日前の臨床症状として、霊的健康状態、疲労、眠気、口渇、ミオクローヌス、せん妄、幻覚を伴う知覚障害、呼吸困難、気道分泌、下腿浮腫、下腿浮腫腹水が集計された。 疲労感、眠気、口渇、精神状態などの症状の重症度は Integrated Palliative Care Outcome Scale（IPOS）を用いて測定した（0：全くない、1：ややある、2：中程度、3：ひどい、4：圧倒的、5：意識なし）。 28,29 ミオクローヌスの変数は、患者が安静にしているときの最悪の状態を0から4の範囲で評価した。30 脱リリアムレベルは、メモリアルデリリアム評価尺度の項目9、精神運動活動の低下または増加で評価した31。呼吸困難は、呼吸器系の分泌物を 0～3 段階で評価した32。下肢浮腫は、浮腫の少ない方の脚を観察して測定し、0をなし、1を軽度（5mm未満）、2を中等度（5～10mm）、3を高度（10mm以上）とした。7 腹水は臨床検査または画像診断で評価し、0をなし、1を身体的に検出できるが無症状、2を有病とした7。
Good Death Scale
Good Death Scale（GDS）は、QOD34-36 の 5 つの領域（死期が迫っていることの認識、安らかな死の受容、患者 の意思の尊重、死のタイミング、死の 3 日前の身体の快適さ）を 4 段階のリッカート尺度（詳細は補遺に示す）で評価 するアウトカム評価として使用された。GDS スコアは 0 点から 15 点の範囲で、患者さんの死後に評価された。各項目のスコアは、台湾では学際的なチームによって議論され、合意された。日本と韓国では、GDS スコアは主治医によって評価された。総スコアが高いほど、その患者の良好な死亡状態である。国立台湾大学病院が設定した質指標と先行研究によると、GDS≧12はより良い死の質を示す13。したがって、カットオフ値を12とし、患者を「良い死群」（GDS≧12）と「悪い死群」（GDS＜12）に分類した。
統計解析
人口動態的特徴については記述分析を用い、カテゴリーデータについては頻度と割合を、連続データについては平均と標準偏差を示して2群間の差とした。 カテゴリーデータについてはχ2検定、連続データについてはindependent-ent t検定を用い、群間差を求めた。Kruskal-Wallis検定は，GDSの各項目で死亡前のAHの異なる群を分析するために使用された。 ロジスティック回帰は、良好な死亡とAH量との関連を評価するために使用された。データ解析にはSPSS 20.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois) を用い、P値<.05は統計的有意性を示した。
結果
患者登録
EASED試験には2638人の患者が登録された（日本1896人、韓国335人、台湾407人）。本研究では、死亡前のAH量とQODとの関連に焦点を当てたため、退院時に生存していた患者、AH量データまたはGDSスケールのいずれかのドメインに欠損または不明な値があった患者を除外した（図1参照）。
患者背景、 臨床管理、臨床症状
患者背景を表1に示すが、国と宗教は2群間で統計的に有意な差があった（P< 0.001）。 表2は、死亡前の臨床管理について示したもので、良好死亡群では平均AH量が有意に低く（239.33 vs 345.87）、抗生物質の使用割合が低かった（9.9 vs 15.1%）。2群間のAH量は，250mL間隔で分割し，カテゴリー変数として検討しても有意差は認められなかった．その他の臨床的管理は2群間で同様であった。死亡前の臨床症状（表3）では、霊的健康状態、疲労、せん妄、呼吸困難のみが統計的に有意な差を示した（P< 0.05）。 調整前のモデルでは、250～499 mL群はAHなし群よりもQODが良好であった（オッズ比［OR］、2.041；95％信頼区間［CI］、1.126-3.703；P= .019）が、500～749 mL群および>1250 mL群はより悪いQODだった（P< 0.05）。表1、2、3の有意差のある変数で調整したところ、250〜499mL群のみがQODを改善した（OR、2.251；95％CI、1.072〜4.730；P= .032）(図2)。 表1は、各AH量群とGDS項目の各ドメインとの関連性を示す補助表である。
考察
末期がん患者を対象としたこの国際的な多施設共同前向きコホート研究では、死亡前に1日当たり250～499ccのAHを投与された患者は、AHを投与されていない患者と比較してQODにプラスの影響を与えることが分かった。私たちの知る限り、これは明確な範囲を持つAH量のQODへの影響を示した、大きなサンプルサイズを持つ最初の国際的観察研究であり、その結果は私たちの予備研究の結果と一致するものである。
250から499mLの範囲のAHは、GDSのすべての領域で有益な効果を発揮する。 おそらく、臨床医が最適な症状コントロール、患者や家族の死に対する受容、患者の良好な心理状態のために、少量のAHを指示することができるためと思われる。 アジアの研究によると、約60％から75％のEOL患者と家族がAHを使用して症状を改善し、患者が餓死するのを防ぐことを希望している12,37。 さらに、National Institute for Health and Care Excellence のガイドラインでは、経口または非経口による水分補給が行われないことは、その人が食べたり飲んだりする能力や欲求がないことよりも、死にゆく患者やその家族の苦痛になることを示し、人生の最後の3日間にAHを維持することの重要性を強調している38。実際、本研究で確認したように、医学的にも文化的にもAHの維持は適切であると考えられている。
Bruera ら5 の二重盲検プラセボ対照無作為化試験は、対象者数が 129 名と多いが、重篤な患者を除外しており、進行がん患者の実態を表しているとは言い難い。 本研究では、重症度に関係なく進行がん患者を対象としたため、より実臨床に近いエビデンスが得られる可能性があります。さらに、AH の使用と QOD レベルとの関連に注目した。GDS の項目には、症状のコントロール、認識、受容、配置、患者 の死のタイミング、死の配置とタイミングにおける家族の認識などが含まれる34,36 。本研究では、過剰なAH（1日1250mL以上）はGDSのアレンジメント、受容、死のタイミング、状態の各ドメインのスコアが低いことを明らかにした。我々は、AHの過剰な使用は、患者とその家族が患者の予後について非現実的な期待を持ち、差し迫った死に対して低い受容性を持つ原因となると推測している。 また、過負荷に関連する症状を誘発し、死亡時刻を妨害してQODに影響を与える可能性がある。1日250mL未満またはAHを投与しなかった群では、患者は少量のAH注入のみ、または身体的慰安ケアと心理社会的サポートのみを受け、患者は高揚感を得られず、家族はサポートされていると感じられない。1日500mL以上のAH使用群は、より積極的に医療に取り組んでいるように見え、患者や家族に患者の延命を前向きにさせている可能性がある。 興味深いことに、日本では200mL、台湾では250mLが基本的な輸液製剤であるが、韓国では公式な統一容量はなく、病院や医師に依存している。 緩和医が患者の状態や家族の希望に応じてAH量を調整する。したがって、我々の研究によると、AHの総量は250～499 mLで、調合されたAHの基本ボトル約1本（～200～250 mL）と、50～100 mLのブドウ糖または普通食塩水を混合した薬剤を使用するとQODが良好になる可能性があるとされている
長所と短所
我々の研究は、我々の知る限り、AHボリュームとQODの関連を調査した最初で最大の異文化間、多施設間研究である。サンプルサイズが大きく、異なる国からの症例があるため、結果はより信頼性が高く、臨床現場でAHを受けている末期がん患者のより良い姿を示している可能性がある。しかしながら、本研究にはいくつかの限界がある。まず、GDSは台湾で作成・検証されたものであり、日本や韓国では検証されていない。 しかし、本研究では、バイアスを減らすために国別の変数を調整しているため、AHとGDSの関連は依然として臨床的な意義と重要性を持っている。第二に，AH 使用の定義は，静脈内または皮下経路で投与された水分補給量であった．経口摂取や経管栄養による水分補給量は算出していないため、投与された水分量が過小評価された可能性がある。しかし、死期が近づくと、意識レベルや嚥下機能の低下により、ほとんどの患者は経口での水分摂取が非常に乏しくなる。 一方、臨終間近の患者の症状を改善するために、医療チームが栄養チューブから一口ずつ水分を与えることがある40。したがって、経口経路や栄養チューブから投与される水分の量はごくわずかであるため、その影響は最小限にとどまる可能性がある。 第三に、我々はAHの種類（例えば、電解質、ブドウ糖、ビタミン豊富な水を調合したもの）を記録しなかったので、AHの種類とQODとの関連性を判断することはできない。 第四に、本研究では医療従事者がQODインストルメントを評価したが、遺族の影響により、患者のQODレベルを過大評価または過小評価する可能性がある。 第五に、研究デザインが前向き観察研究である（RCTではない）ため、AHの量とQODの間の因果関係を結論づけることができなかったことである。また、群によって生前のAHの症例数に大きな差があり、サンプルサイズにばらつきがある。しかしながら、本研究結果は、AH の役割と臨床現場での適切な量を理解する上で、非常に興味深く価値のあるものである。
結論として、250～499mLの適切なAH量はQOD、特にPCUの終末期がん患者の受容性、配置、適時性、快適性の各領域においてポジティブな影響を与える。しかし、終末期がん患者の日常臨床において、特にアジアではAHは倫理的ジレンマとして残っている。AH の利点と副作用について患者やその家族とコミュニケーションをとることは、患者が EOL 時期に備え、良い死を迎えることにつながる可能性があるため、推奨される。今後、AH 量と QOD の関係を明らかにするため、より詳細で厳密なランダム化比較試験が必要である。