胃癌の化学療法前に必須の分子病理 （HER2, PD-L1, MSI, CLDN18.2, FGFR2を中心に）

要旨

本コラムでは、胃癌治療における「個別化医療」の鍵となる五つの主要バイオマーカー（HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2、FGFR2）に焦点を当て、その基礎知識と最新の研究動向を包括的に紹介します。各バイオマーカーがどのように治療選択や予後に影響を与えるのか、またそれぞれの検査方法や臨床的意義について詳しく解説します。さらに、国内外の臨床試験結果や診療ガイドラインの改訂内容を踏まえ、今後の治療戦略や検査の標準化の重要性についても論じます。初期研修医を主な対象とし、実臨床での活用方法や多職種連携の必要性についても触れることで、読者が最新の知見を実践に活かすための第一歩を踏み出せる内容となっています。個別化医療の進展がもたらす胃癌治療の未来に興味を持つ方々にとって、必見の内容です。詳細は本編をご覧ください。

1. はじめに

近年の胃癌治療では、分子病理学的な情報に基づく「個別化医療」が大きな注目を集めています[1]。従来の標準的化学療法だけではなく、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬が多くの臨床試験を経て登場し、実臨床でも適用されるようになりました[2]。その結果、患者さん一人ひとりの腫瘍特性に応じて治療法を選択する必要性がさらに高まってきています。

具体的には、胃癌の治療開始前に下記のような分子病理検査を行うことがガイドラインでも推奨されるケースが増えており、治療方針を決める上で欠かせない要素となっています[1,2]。

• HER2（Human Epidermal growth factor Receptor 2）

• PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）

• MSI（Microsatellite Instability）

• CLDN18.2（Claudin 18.2）

• FGFR2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2）

上記のバイオマーカーはいずれも腫瘍の生物学的特性や治療反応性を大きく左右し、特定の分子標的薬あるいは免疫療法の選択根拠となりえます[1]。海外を含めた多数の臨床試験結果や、国内の診療ガイドラインの改訂内容を踏まえると、今後これらの検査の標準化や適切な活用はますます重要になっていくと予想されます[2]。本稿では、初期研修医の皆さんを主な対象として、これら5つの主要バイオマーカーに関する基礎知識と最新の知見を包括的にまとめます。また、提示された英語文献[1-10]の内容を盛り込みつつ、日本における治療指針との関連や今後の展望にも言及していきます。

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2. HER2（Human Epidermal growth factor Receptor 2）

2.1 基礎知識

HER2は受容体型チロシンキナーゼであり、がん細胞の増殖や転移を促進するシグナルに深く関わる分子です[1]。乳癌におけるHER2過剰発現検査が広く知られていますが、胃癌でも10〜20%程度の症例にHER2の過剰発現または遺伝子増幅が認められます[1,2]。HER2陽性胃癌は通常の化学療法に加えて分子標的薬を併用することで治療成績の向上が期待されます。実際、日本を含む多くの国で実施された臨床試験でも、HER2陽性患者にトラスツズマブを併用することで有意な生存期間延長が示されました[2,8]。

近年の研究では、HER2陽性胃癌は比較的予後不良とされる一方で、HER2を標的とする薬剤が著効を示す例も存在し、腫瘍学的には独特の特徴を有していると考えられています[1,8]。

2.2 検査方法

• 免疫組織化学染色（IHC）: HER2タンパク発現を0, 1+, 2+, 3+のスコアで評価します。2+（境界領域）の場合はFISHやDISHなどの遺伝子検査を追加してHER2増幅の有無を確認するのが一般的です。

• FISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）/ DISH（デジタル in situ ハイブリダイゼーション）: HER2遺伝子の増幅を直接的に確認する方法です。IHC 2+の症例で追加されることが多いです。

2.3 臨床的意義

HER2陽性胃癌に対しては、抗HER2療法（トラスツズマブ、ペルツズマブなど）の併用により治療効果が期待できます[2,8]。特に進行再発胃癌における一次治療として、トラスツズマブを化学療法に組み合わせた治療が標準的な選択肢となっています。これにより、標準化学療法単独よりも有意な生存期間延長や腫瘍縮小効果が得られることが示されています[2]。

2.4 最新の知見

• 抗HER2抗体薬物複合体（ADC）の進展: 乳癌で注目されているトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の適応が胃癌にも広がりつつあり、治療選択肢のさらなる拡大が期待されています[1]。

• 診断精度向上の課題: HER2のIHCスコア判定には施設間でばらつきがあることや、再発・転移時にHER2ステータスが変化する場合があるといった問題が残されており、各施設での評価手順の標準化が求められています[8]。

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3. PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）

3.1 基礎知識

PD-L1は腫瘍細胞や免疫細胞の表面に発現し、免疫チェックポイント分子PD-1と結合することで免疫逃避を引き起こします[1,6,10]。胃癌におけるPD-L1発現率は、検査法や腫瘍の状態によって大きく変化すると報告されています。一般にPD-L1高発現（CPSが一定値以上）は免疫チェックポイント阻害薬の奏効率向上に関連するとされ、治療選択の一助となっています[6,10]。

3.2 検査方法

• 免疫組織化学染色（IHC）: PD-L1の発現を**CPS（combined positive score）**という指標で評価します。具体的には「（腫瘍細胞＋免疫細胞でPD-L1陽性の細胞数）÷（腫瘍細胞数）×100」で算出されます[6,10]。

• 抗体クローン・カットオフ値の違い: PD-L1の検出に用いる抗体クローンや、CPS ≥1, 5, 10などのカットオフ値は臨床試験や薬事承認の状況によって異なり、適応を判断する際には最新のガイドラインを確認する必要があります[1,8]。

3.3 臨床的意義

• 免疫チェックポイント阻害薬の適応判断: PD-L1高発現（例：CPS≥5またはCPS≥10など）例では、ニボルマブやペンブロリズマブなど免疫チェックポイント阻害薬の効果が高まる可能性があると報告されています[1,6,8,10]。

• 陰性例でも効果が得られる可能性: PD-L1陰性でも奏効する症例があるため、PD-L1はあくまで参考指標の一つと考えられています[6]。

3.4 最新の知見

• カットオフ値に関する議論: PD-L1の評価基準としてCPS≥1, 5, 10など様々な閾値が臨床試験ごとに用いられており、保険適用やガイドラインでの位置づけも流動的です[10]。

• 他バイオマーカーとの併用評価: MSIやTMB（Tumor Mutational Burden）などを併せて評価することで、免疫療法の奏効率をより正確に予測できる可能性が指摘されています[1,10]。

さらに、近年の韓国や日本における実臨床データを踏まえると、一次治療としてPD-1阻害薬と化学療法を併用するレジメンの有用性がリアルワールドエビデンスでも示唆されつつあり、HER2陰性進行胃癌患者における選択肢が広がっています[6]。

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4. MSI（Microsatellite Instability）

4.1 基礎知識

MSIはDNAミスマッチ修復（MMR）機構の異常により、マイクロサテライト領域（反復配列）の長さが不安定化する現象を指します[1,10]。MSI-High（MSI-H）を示す腫瘍はゲノム変異量が多く、免疫系により排除されやすい特徴があります。したがってMSI-H胃癌は免疫チェックポイント阻害薬による効果が高いことが知られています[10]。

4.2 検査方法

• PCRを用いたマイクロサテライト解析: BAT25などの特定マーカー領域での反復配列を解析し、正常細胞との比較で不安定性を評価します。

• IHC（免疫組織化学染色）: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2といったMMR関連タンパク質の発現を確認し、その欠損パターンからMSI-Hを推定する方法です[1,10]。

4.3 臨床的意義

MSI-Hを示す胃癌は免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が高いとされ、治療選択の重要な根拠となります[10]。さらにMSI-H症例の一部では病変が限局していることがあり、早期病変の場合、外科的切除や内視鏡的治療（ESDなど）での根治が望めるケースもあります[1]。

4.4 最新の知見

• 早期胃癌におけるMSI-Hの頻度: その頻度や臨床的意義については、今後さらに研究が進められています[10]。

• EBV（Epstein-Barr Virus）陽性胃癌との関連: EBV陽性胃癌も免疫関連の遺伝子変化を多く含む場合があり、MSIとの相関が注目されています。EBV陽性胃癌におけるPD-L1発現上昇など、複数のバイオマーカーを組み合わせた治療戦略が検討されています[10]。

MSI-Hであれば免疫療法への反応性が高いとされることから、術後化学療法や進行再発例における治療戦略でMSIステータスを確認する意義は大きいとされています。特に日本では免疫チェックポイント阻害薬が胃癌の領域でも続々と承認されており、今後ますます重要性を増すバイオマーカーとなるでしょう[1,10]。

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5. CLDN18.2（Claudin 18.2）

5.1 基礎知識

CLDN18.2はタイトジャンクションを構成するクローディンファミリーの一種で、胃粘膜由来の上皮細胞に特異的に発現する傾向が強いとされています[3,4,7,9]。近年、胃癌細胞でのCLDN18.2発現を標的とする新規抗体薬が開発・研究されており、特にZolbetuximabというモノクローナル抗体が注目を集めています[3,9]。

5.2 検査方法

• 免疫組織化学染色（IHC）: CLDN18.2の発現を特異的抗体を用いて評価する方法が一般的です。しかしながら、どの抗体クローンを用いるか、どの程度の染色強度や細胞陽性率をカットオフに設定するかなど、現時点ではまだ標準化が進行中です[3,4]。施設間の評価差を最小化するための試薬やプロトコールの統一が課題とされています[4]。

5.3 臨床的意義

• Zolbetuximabの登場: CLDN18.2陽性胃癌に対して、Zolbetuximabを化学療法と併用することで有望な治療効果が示唆されています[9]。一部の第III相試験では無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）の延長が報告されており、今後の標準治療への導入が期待されます[9]。

• 陽性率: CLDN18.2陽性率はおおよそ30〜40%とも報告されますが、カットオフの設定や組織型によって変動しうるため、追加研究が必要です[3,4,7]。

5.4 最新の知見

• SPOTLIGHT試験やGLOW試験: すでに海外を中心に進められた臨床試験（SPOTLIGHT, GLOWなど）でZolbetuximab＋化学療法群の有用性が報告されており、国内でも大きな関心が寄せられています[9]。結果次第ではガイドラインでの推奨度が高まる可能性があります。

• その他のがん種での応用: CLDN18.2は胃粘膜由来以外の腫瘍でも一部発現が確認されており、膵癌や食道胃接合部癌など、今後適応拡大が検討されることが期待されています[3,7]。

また、CLDN18.2のmRNAを用いた超高感度検出法に関する研究も進んでいます。例えば循環腫瘍細胞（CTC）からCLDN18.2遺伝子を検出する技術が開発されており、これが実用化されれば、低侵襲で患者選別が可能になると期待されています[5]。

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6. FGFR2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2）

6.1 基礎知識

FGFR（線維芽細胞増殖因子受容体）は、腫瘍細胞増殖や血管新生を促進する経路であり、胃癌ではFGFR2の増幅や融合遺伝子が一定割合で認められています[1,2]。特に進行胃癌においてその発現や遺伝子変化が高頻度と報告されており、分子標的薬の開発が進められています。

6.2 検査方法

• FISH: FGFR2の遺伝子増幅を視覚的に検出するオーソドックスな方法です。

• NGS（次世代シーケンス）: 遺伝子パネルを用いて増幅や融合遺伝子の有無を包括的に解析します。近年、保険収載されたがん遺伝子パネル検査を通じてFGFR2異常を拾い上げるケースも増加しています[2]。

6.3 臨床的意義

• 抗FGFR2抗体（Bemarituzumab）: 現在、海外や国内で治験が行われているFGFR2を標的とする薬剤で、特にFGFR2bスプライスバリアントに特異的に結合して抗腫瘍効果を示すといわれています[1,2]。

• 治験段階: FGFR2陽性例を対象とした臨床試験では有望な結果が報告されており、今後は他の分子標的薬や免疫療法との併用、また耐性機序解明が大きなテーマとなっています[1,2]。

6.4 最新の知見

• 臨床試験の進捗: 一部の試験で、FGFR2増幅陽性胃癌に対する分子標的薬の有効性が示されており、標準治療に組み込まれる日も遠くないと考えられます[2]。

• ガイドライン採用の可能性: 今後、より大規模な第III相試験等で有用性と安全性が確立されれば、日本の治療ガイドラインにも盛り込まれる可能性があります[1,2]。

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7. 分子病理検査に基づく抗がん薬選択と展望

7.1 総括

胃癌治療において、HER2, PD-L1, MSI, CLDN18.2, FGFR2といった分子病理検査の実施は、個別化医療の基礎となります[1-5]。化学療法を始める段階でこれらの検査をスクリーニング的に行うことで、適切な分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬を早期に選択可能になり、患者さんに合わせた最適化治療を提供しやすくなります[6-10]。

特に日本では、これまでS-1やカペシタビン、オキサリプラチンを中心とした化学療法レジメンが標準治療として確立していましたが、近年はHER2陽性例に対するトラスツズマブ併用や、PD-L1高発現例に対するニボルマブ・ペンブロリズマブなどの免疫療法併用が保険適用として認められ、治療選択肢が飛躍的に拡大しています[1,6,8,10]。これに加え、CLDN18.2やFGFR2といった新規バイオマーカーを標的とする治療も開発が進み、臨床試験で一定の有効性が示されはじめています[3,4,9]。

7.2 今後の課題

1. 検査の標準化・精度向上

   • IHCやFISH、NGSなど複数の検査方法が存在し、評価基準やキットの違いが施設間でばらつきを生んでいます。特にHER2やCLDN18.2、PD-L1などは染色手法による検出感度や特異度の差が顕著であり、一定の基準を確立することが急務です[3,4,8]。

   • FGFR2やその他稀少バイオマーカーに関しても、広域がん遺伝子パネル検査の適切な活用を含め、精度管理が求められます[2]。

2. 複合的バイオマーカーの活用

   • PD-L1やMSIなど、単一バイオマーカーの評価では限界があるとされ、複数のバイオマーカーの組み合わせやTMBなどの総合的情報が予後予測や治療効果判定に有用であると示唆されています[1,10]。

   • EBV陽性胃癌など、特殊な分子形態を示す病型との相関も研究が進められており、複合的な分子分類に基づく治療戦略の最適化が期待されます[10]。

3. 新規分子標的薬・免疫療法との併用研究

   • CLDN18.2やFGFR2など、新たなターゲットを狙った薬剤の単独効果だけでなく、既存の抗HER2薬や免疫チェックポイント阻害薬との併用療法によって相乗効果が得られるかどうか、多くの臨床試験で検証が進んでいます[3,9]。

   • 耐性機序の解明も重要な課題であり、たとえばFGFR2阻害薬に対して腫瘍がどのように耐性を獲得するのかを明らかにする研究が待たれています[1,2]。

7.3 展望

• 分子標的薬・免疫療法のさらなる開発: 今後、胃癌領域でも乳癌や肺癌と同様に、複数のバイオマーカーを同時に評価して治療法を最適化する「プレシジョン・メディシン」が加速するでしょう[1,7]。

• コンパニオン診断技術の進歩: 血中バイオマーカーや液体生検技術の発展により、組織生検よりも低侵襲に患者選択が可能になる可能性があります[5]。CTCやcfDNA（cell-free DNA）解析はすでに乳癌や大腸癌で実用化が進んでおり、胃癌でも今後の臨床応用が期待されます[5]。

• 多職種連携の重要性: 分子病理検査や検体採取の手順は複雑化しており、病理医、臨床検査技師、消化器内視鏡医、外科医、薬剤師、がんゲノム医療連携チームとの連携が不可欠です。初期研修医のうちからこうした連携を意識し、最新の研究動向を追いかける習慣を身につけることが、将来的に患者さんに最適な治療を提供する上で重要となります[1]。

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8. まとめ

本稿では、胃癌の化学療法前に施行されることが増えてきたHER2, PD-L1, MSI, CLDN18.2, FGFR2の主要5バイオマーカーに関する基礎と最新動向を紹介しました。HER2やPD-L1は既に臨床現場で幅広く利用されていますが、MSIも免疫チェックポイント阻害薬適応の観点から非常に重要性が高まっています[1,6,10]。さらに、新たに台頭しているCLDN18.2とFGFR2については、まだ標準治療として確立している段階ではないものの、第III相臨床試験で良好な成績が示されている薬剤も登場し、近い将来ガイドラインに組み込まれる可能性があります[3,9]。

今後は、検査の標準化や複数バイオマーカーを組み合わせた複合的アプローチが進展し、より精密な個別化医療が可能になると期待されます[1,10]。初期研修医のみなさんにとっては、これらの分子病理検査が胃癌診療の現場でどのように活かされるかを理解するとともに、学際的なチーム医療の一員として多職種と協力し、患者さん一人ひとりに最適な治療を提供することが重要な課題となるでしょう。

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引用文献

1. Sato, Y., et al. “Novel Biomarkers of Gastric Cancer: Current Research and Future Perspectives.” Journal of Clinical Medicine, 2023.

2. Yoshikawa, T., et al. “Comprehensive Biomarker Analyses Identifies HER2, EGFR, MET RNA Expression and Thymidylate Synthase 5'UTR SNP as Predictors of Benefit from S-1 Adjuvant Chemotherapy in Japanese Patients with Stage II/III Gastric Cancer.” Journal of Cancer, 2019.

3. Clements, Miranda E., et al. “CLDN18/CLDN18.2 IHC Assay Comparison (SP455, 43-14A, EPR19202) and Co-Prevalence Expression with Other Biomarkers in Gastric Carcinoma.” Journal of Clinical Oncology, 2024.

4. Kwak, Y., et al. “Clinicopathologic and Molecular Characterization of Stages II-IV Gastric Cancer with Claudin 18.2 Expression.” The Oncologist, 2024.

5. Fan, Linyang, et al. “Ultrasensitive Gastric Cancer Circulating Tumor Cellular CLDN18.2 RNA Detection Based on a Molecular Beacon.” Analytical Chemistry, 2020.

6. Shim, Joosung Gabriel, et al. “First-Line (1L) Anti-PD-1 plus Chemotherapy in HER2-Negative Advanced Gastric Cancer: Real-World Evidence from a Single Korean Center.” Journal of Clinical Oncology, 2024.

7. Hur, Joon Young, et al. “CLDN18: Clinical, Pathological, and Genetic Signatures with Drug Screening in Gastric Adenocarcinoma.” Current Medicinal Chemistry, 2024.

8. Yun, Tian, et al. “Significance of Detection of the HER2 Gene and PD-1/PD-L1 in Gastric Cancer.” Journal of Oncology, 2020.

9. Xu, R., et al. “Zolbetuximab + CAPOX in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− Locally Advanced (LA) or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (mG/GEJ) Adenocarcinoma: Primary Phase 3 Results from GLOW.” Journal of Clinical Oncology, 2023.

10. Yang, Na, et al. “Microsatellite Instability and Epstein-Barr Virus Combined with PD-L1 Could Serve as a Potential Strategy for Predicting the Prognosis and Efficacy of Postoperative Chemotherapy in Gastric Cancer.” PeerJ, 2021.

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