肝転移を伴う大腸癌の化学療法前に検索しておくべき分子病理・遺伝子検査とは？

要旨

大腸がんは日本人に多く見られるがんの一つであり、なかでも肝臓へ転移がある場合には治療法が多岐にわたるため、特に慎重な対応が求められます。近年は、化学療法に加えて分子標的薬や免疫療法など多彩な選択肢が登場し、それぞれの患者さんの状態に合わせた「個別化医療」がますます注目を集めています。さらに、遺伝子検査や先端的な検査手法の進歩によって、がん細胞の特徴をより正確に把握できるようになり、治療効果や再発リスクを見極めやすくなりつつあるのも大きな変化です。

一方で、検査方法や治療戦略が増えるほど、患者さんやご家族にとっては選択に迷う場面も増えます。検査ごとにかかる費用やメリット・デメリットを理解することはもちろん、医療スタッフとのコミュニケーションも欠かせません。特に肝転移があると、手術や局所療法との組み合わせを検討する場合も多く、一筋縄ではいかない状況がしばしば見受けられます。しかし、それだけに幅広い治療法を上手に組み合わせれば、大きな効果を得られる可能性も秘めています。

本編では、従来の常識を変えつつある先進的な検査技術や、患者さん一人ひとりに合わせた治療方針の立て方など、気になるトピックをわかりやすく解説しています。「自分に合った治療」はどのように見つけるのか、そして今後期待される新しいアプローチとは？　このコラムを読めば、肝転移を伴う大腸がん治療が迎える“新時代”のヒントを、きっとつかめるはずです。ぜひ続きをご覧ください。

1. はじめに

大腸がんは日本人のがん罹患・死亡率において上位を占める疾患であり、日常的にも広く耳にする機会の多い病気です。特に、肝臓に転移を伴う大腸がん（以下、「肝転移大腸がん」とも呼びます）は、治療が複雑で多面的なアプローチを要するケースが多く見られます。化学療法や外科手術、放射線治療、局所療法など、複数の治療法を最適に組み合わせなければならないため、患者さんやご家族にとっては大変な負担がかかることもあるでしょう。

しかし近年の医学研究では、がん細胞の持つ遺伝子や分子レベルの特徴を検査によって把握し、個々の患者さんに合った治療法を選択する「個別化医療（プレシジョン・メディシン）」が大きく進展しています。肝転移大腸がんに対しても、化学療法を開始する前に分子病理学的検査や遺伝子検査を行うことで、治療薬の効果や副作用リスクをより正確に見極めることが可能になりました。

特に、KRAS/NRASやBRAFといった従来から重要視されている遺伝子変異検査に加え、HER2（ヒト上皮成長因子受容体2）の発現・増幅の有無やマイクロサテライト不安定性（MSI）、DNAミスマッチ修復異常、さらには血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の測定など、多岐にわたる検査が注目されています[1-4][5-7][8][9][10][11-16]。

本コラムでは、肝転移大腸がんを対象とした化学療法開始前の分子病理・遺伝子検査の概要とその意義、検査結果を踏まえた治療戦略、そして今後の展望などについて、一般の方にもわかりやすい言葉で解説していきます。さらに新たに得られた知見として、HER2検査の重要性や治療選択への影響についての情報も盛り込みます。治療の羅針盤ともなる検査の数々を理解し、最適な治療を受けるための一助になれば幸いです。

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2. どんな検査があるのか？（概要）

2-1. EGFR経路関連変異（KRAS/NRASなど）[1-4]

大腸がん治療の分子標的薬といえば、抗EGFR抗体が代表的です。しかし、KRASやNRAS（RAS遺伝子）の変異がある場合、EGFRを標的とした分子標的薬は効果が得られにくいことがわかっています。したがって、抗EGFR抗体の投与を検討する場合は、まずKRAS/NRAS変異の有無を確認することが重要です。変異が認められない（野生型）患者さんには抗EGFR抗体療法が奏効する可能性が高くなりますが、変異がある場合には他の治療戦略が望ましいと考えられます。

EGFR経路はKRAS/NRASだけではなく、下流のBRAFなど多くの分子が関連しており、がん細胞の増殖や転移に深く関わっています[1-4]。さらに、HER2やその他の分子異常が併存することで、EGFR標的薬の効果が減弱する可能性も報告されるようになってきました[11-13]。こうした複合的な病態を把握するために、包括的な分子解析の重要性が増しています。

2-2. BRAF変異 [9]

KRAS/NRASと並んで注目される変異がBRAFです。大腸がんにおいてBRAF変異が確認された場合、特にV600E変異を持つ患者さんでは予後が悪くなる傾向が知られています。また、通常の化学療法や一部の分子標的薬に対して抵抗性を示しやすいことも報告されています。しかし、BRAF阻害薬やMEK阻害薬、さらに抗EGFR抗体を組み合わせた併用療法など、BRAF変異陽性大腸がん向けの治療戦略も開発が進んでいます。肝転移大腸がんでもBRAF変異の有無を確認することで、予後や治療の選択肢を検討するうえで重要な指標となるでしょう[9]。

2-3. HER2（ヒト上皮成長因子受容体2）[11-16]

近年、新たに注目されているのがHER2です。HER2は乳がんなどでよく知られた分子標的ですが、大腸がんにおいても、がん細胞の増殖や転移を促進するドライバー遺伝子として働く場合があることがわかってきました。大腸がんにおけるHER2の発現・増幅はそれほど高頻度ではないとされますが、肝転移を伴う場合や、他の標的治療が効きにくい場合には、HER2が治療戦略の要となる可能性があります[14][15]。

2-3-1. HER2検査の重要性

• 原発巣と転移巣での発現差
  研究によると、原発巣（大腸）と肝転移巣などの転移先でHER2の発現に差が生じる「不一致（ディスコーダンス）」が存在する例があります[11][12]。したがって、肝転移が確認された段階で転移巣のHER2ステータスを再評価する意義は大きいと考えられます。

• 抗EGFR抗体への影響
  HER2陽性（あるいはHER2過剰発現・増幅）の大腸がんは、EGFR標的薬（抗EGFR抗体）に対して不応となるケースが報告されています[13]。つまり、KRAS/NRAS野生型であってもHER2陽性である場合には、抗EGFR抗体の効果が期待しにくいというデータが蓄積されつつあります。

• HER2標的療法の可能性
  HER2陽性大腸がんに対しては、トラスツズマブなどのHER2標的薬が有効性を示す可能性があります。さらに、抗HER2薬と他の分子標的薬を組み合わせる治療法が研究段階で優れた結果を示し、既に一部の臨床試験で実用化が進んでいます[14][15][16]。

2-3-2. 検査のタイミング

HER2検査は乳がんなどと同様に免疫組織化学（IHC）やFISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）によって行われることが多いです。大腸がんでは原発巣よりも転移巣におけるHER2陽性率が高い、または異なる場合があるため、肝転移が見つかった段階で検査を行うことが推奨されるケースが増えています[11][12][13][15]。
このように、HER2ステータスは治療の意思決定を左右する要素になり得るため、化学療法前に検査を実施し、必要があればHER2標的薬を併用した治療戦略を検討することが望まれます。

2-4. マイクロサテライト不安定性（MSI）とDNAミスマッチ修復異常 [9]

大腸がんの一部では、MSIと呼ばれるゲノムレベルの不安定性が認められることがあります。MSIハイ（MSI-High）と判定されると、免疫チェックポイント阻害薬が高い効果を示す可能性があり、治療選択肢として積極的に考慮されるようになりました。また、MSIハイの大腸がんはリンチ症候群など遺伝性の要因が絡む場合もあり、若年発症の患者さんや家族歴がある場合には特に注意が必要です[9]。

2-5. 循環腫瘍DNA（ctDNA）の分析 [5-7]

がん細胞が血中に放出するDNA断片（ctDNA）を検出する「リキッドバイオプシー」は、非侵襲的にがんのゲノム情報を得る方法として注目されています。治療前だけでなく、治療中や術後のフォローアップ時にも継続的に測定できる利点があり、再発リスクや治療効果を早期に把握するのに役立ちます[5-7]。肝転移大腸がんに対しても、術後や化学療法中のctDNAレベルを追跡することで、治療戦略を柔軟に変更する根拠が得られる可能性があります。

2-6. Gene Expression Profilingやマルチオミクス解析 [8][10]

従来の検査項目に加え、大規模な遺伝子発現解析（Gene Expression Profiling）や、ゲノム・トランスクリプトーム・プロテオームなど多層的なオミクス情報をAIで解析する「マルチオミクス解析」が進んでいます。これらの手法を組み合わせれば、さらに細やかな分子サブタイプの分類が可能になり、複合的な治療の効果予測や耐性機序の解明にもつながります[8][10]。特に肝転移大腸がんは複雑な病態を示すことが多いため、こうした先端技術が治療最適化の手助けとなることが期待されています。

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3. なぜ化学療法前に検査をするのか？

化学療法や分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬など、多様な治療オプションが存在する大腸がんにおいて、なぜ治療開始前の分子病理・遺伝子検査が重要なのでしょうか。主な理由を以下にまとめます。

1. 最適な治療薬の選択
   KRAS/NRAS変異、HER2陽性、MSIハイなどの情報を踏まえれば、効かない薬を避け、効果が期待できる治療薬に集中できます。たとえば、KRAS変異がある場合は抗EGFR抗体が効きにくいとされますし、HER2陽性ならHER2標的薬の追加を検討できるなど、効率的な治療戦略を立てるうえで必須の情報となります[1-4][11-16]。

2. 副作用や費用の最小化
   効果が期待できない薬を投与することは、患者さんへの副作用リスクを増大させるだけでなく、医療費の無駄にもつながります。遺伝子検査で投与薬の有効性を事前に見極められれば、副作用と費用の両面でメリットを得られます。

3. 治療効果のモニタリング
   ctDNA分析などを組み合わせれば、治療開始前のベースラインを把握するとともに、治療中・治療後の推移を観察することが可能になります[5-7]。こうしたリアルタイムモニタリングは治療効果の早期判断に役立ち、必要に応じて治療方針の微調整を行うエビデンスとなります。

4. 個別化医療の実践
   大腸がんは同じステージでも分子レベルの特徴が異なることが多く、個々の患者さんに合わせた治療こそが高い効果をもたらします。特に肝転移を伴う進行例では、限られた時間の中で最適な治療判断をしなければならない場面が多いため、分子病理・遺伝子検査による個別化が重要度を増しています[8][10]。

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4. 検査を受ける流れと注意点

1. 医師との相談
   治療方針を検討する段階で、主治医や多職種（外科医、放射線科医、病理医、遺伝カウンセラーなど）と相談し、必要となる検査項目を決めます。患者さんの病歴、肝転移の数や大きさ、体力面などが考慮されるほか、「HER2検査は実施すべきか」「RAS/BRAF変異解析はいつ行うか」などについて、患者さん本人もよく理解したうえで検討することが大切です。

2. 組織検体や血液検体の採取
   多くの場合、手術や内視鏡検査で採取した組織を用いて分子病理・遺伝子検査を行います。新たに転移が見つかった場合、可能であれば転移巣からの組織を採取して検査を行うことが推奨されるケースがあります[11][12]。また、リキッドバイオプシーによる血液検体を用いることで、非侵襲的に情報を得ることが可能です[5-7]。

3. 検査の方法・期間
   免疫組織化学（IHC）やFISHを用いたHER2検査をはじめ、PCRやNGS（次世代シーケンサー）を使用したRAS/BRAF/MSI解析など、検査方法は多岐にわたります。検査結果が出るまでの期間も数日から数週間程度とさまざまで、保険適用の範囲や費用に関して事前に確認しておく必要があります。

4. 結果の解釈と治療方針
   検査結果をもとに、「抗EGFR抗体を使うか」「HER2標的薬を検討するか」「免疫チェックポイント阻害薬を適用するか」など、治療選択が大きく変わります。患者さんが結果を理解し納得したうえで治療に臨めるよう、医療者から十分な説明を受けることが重要です。

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5. 検査結果にもとづく治療法

1. 抗EGFR抗体併用療法
   KRAS/NRASが野生型でかつHER2陰性の場合、抗EGFR抗体（セツキシマブやパニツムマブ）を化学療法に併用することで高い奏効率が期待できます[1-4]。ただし、HER2陽性の場合には不応となる可能性が指摘されているため、検査結果をよく踏まえる必要があります[13][14]。

2. BRAF変異陽性へのアプローチ
   BRAF V600E変異がある患者さんには、BRAF阻害薬やMEK阻害薬、抗EGFR抗体を組み合わせた併用療法などが検討されます[9]。標準療法だけでは奏効しにくいとされるBRAF変異陽性大腸がんでも、新たな併用療法により治療成績が改善する可能性が報告されています。

3. HER2陽性大腸がんへの治療
   HER2が陽性、または増幅している肝転移大腸がんの場合、トラスツズマブやラパチニブなどのHER2標的薬が選択肢に入る可能性があります[14][15][16]。また、他の分子標的薬との併用が研究されており、抗EGFR抗体が無効であってもHER2標的療法が奏効する場合があります。HER2陽性は症例数が少ないとされますが、見逃さないためにも検査が欠かせません。

4. 免疫チェックポイント阻害薬
   MSIハイまたはDNAミスマッチ修復欠損が確認された大腸がんでは、免疫チェックポイント阻害薬のペムブロリズマブなどが高い効果を示す可能性があります[9]。肝転移例においても、組織検査でMSIハイと診断された場合には免疫療法を優先的に考慮することがあります。

5. 肝切除や局所療法との組み合わせ
   化学療法や分子標的薬で腫瘍が縮小し、切除可能になるケースでは外科的切除、あるいはラジオ波焼灼療法（RFA）やマイクロ波凝固療法などの局所療法が検討される場合があります。分子レベルの情報を踏まえ、再発リスクに応じてタイミングを決めるのが一般的です。特にHER2陽性の場合は、術前・術後にHER2標的療法をどう組み合わせるかが今後さらに検討されていくでしょう。

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6. 今後の展望

大腸がんの分子病理・遺伝子解析は、日進月歩で技術が向上しており、保険適用範囲も拡大してきています。将来的には包括的ゲノムプロファイリング（CGP）の実施が一般化し、RAS/BRAF/HER2/MSIといった現在の定番検査に加え、希少変異や遺伝子再配列なども含めた多面的な解析が一度に行えるようになるでしょう[8][10]。

さらに、AIを活用したマルチオミクス解析による「バイオマーカー署名（Biomarker Signatures）」の確立も、治療効果の予測や耐性機序の解明に大きく貢献すると考えられています。肝転移大腸がんの治療においては、単一の治療薬だけでなく、複数の薬を組み合わせて最大効果を狙う複合療法が中心となるケースが多く、このような先端的な解析情報が臨床現場を強力に後押しするでしょう。

他方、検査項目が増えると費用や時間的負担、結果の解釈難度が高まるため、患者さんと医療者のコミュニケーションがより重要になります。HER2検査の意義をはじめ、各検査の目的や必要性を正しく理解し、患者さん一人ひとりの事情に合わせた検査・治療選択を行うことが理想です。

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7. まとめ

肝転移を伴う大腸がんは進行度が高く、治療選択肢も多岐にわたります。従来の化学療法だけではなく、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬、さらには外科的切除や局所療法との組み合わせなど、総合的な治療戦略を立てる必要があります。その際、治療方針を左右する重要な情報源となるのが、化学療法開始前の分子病理学的検査・遺伝子検査です。

• KRAS/NRAS変異：抗EGFR抗体療法の可否を判断。

• BRAF変異：V600E変異などが予後や治療選択に影響。

• HER2ステータス：原発巣と転移巣での発現差やEGFR標的薬への抵抗性、HER2標的治療の可能性。

• MSI/DNAミスマッチ修復異常：免疫チェックポイント阻害薬の有効性。

• ctDNA測定：非侵襲的な治療効果のモニタリングと再発リスク評価。

• 包括的解析（マルチオミクス等）：複雑ながんの分子機構解明と個別化医療のさらなる発展。

特に、HER2はこれまで乳がんや胃がんなどで重要視されてきましたが、肝転移大腸がんでも無視できないターゲットとなってきています[11-16]。HER2検査によって、抗EGFR抗体が期待できないケースを見極めたり、HER2標的薬の適用可能性を探ったりすることは、患者さんにとって大きなメリットとなるでしょう。

今後、さらなる研究と技術革新により、肝転移大腸がんの治療はますます個別化が進み、多様な遺伝子異常や分子特性に対応できるようになると期待されます。主治医や医療チームとの話し合いを重ねながら、検査と治療の選択肢を十分に理解して、最適な治療を受けられるよう情報収集を続けることが大切です。

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引用文献

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2. Sepulveda, A. et al. “Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology.” The Journal of Molecular Diagnostics, 2017. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.11.001

3. Sepulveda, A. et al. “Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer.” American Journal of Clinical Pathology, 2017. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqw209

4. Sepulveda, A. et al. “Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology.” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2017. https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0554-CP

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15. Singh, H. et al. “Systematic Literature Review and Meta-analysis of HER2 Amplification, Overexpression, and Positivity in Colorectal Cancer.” JNCI Cancer Spectrum, 2023. https://doi.org/10.1093/jncics/pkad082

16. Bertotti, A. et al. “A Molecularly Annotated Platform of Patient-Derived Xenografts ("Xenopatients") Identifies HER2 as an Effective Therapeutic Target in Cetuximab-Resistant Colorectal Cancer.” Cancer Discovery, 2011. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-11-0109

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