【研修医note】大腸癌の多様な発生機序ー鋸歯状病変の重要性ー

要旨

大腸癌の発生機序は、従来の腺腫-癌連鎖に加え、鋸歯状病変を基盤とするserrated pathwayや正常粘膜から直接癌化するde novo carcinogenesisなど、多様化が進んでいます。特にsessile serrated lesion (SSL)は右側結腸に多く発生し、平坦型で見逃されやすい特徴があります。本コラムでは、SSLの病理学的・分子生物学的特徴を解説し、最新の内視鏡技術（NBIや拡大内視鏡）を用いた早期発見方法や見落とし防止策について詳述します。また、これら多様な発生経路を理解することが、患者の予後改善に如何に重要かを述べ、初期研修医が実臨床で活用できる知識を提供します。大腸癌の早期発見・治療に向けた包括的アプローチを学ぶために、ぜひ本編をお読みください。

はじめに

大腸癌の発生機序については、古くから腺腫が段階的に癌へと進展する “adenoma-carcinoma sequence” が広く知られており、多段階の遺伝子異常や分子学的変化を経て悪性度が増す過程が体系化されています[1-5,9]。この過程では、染色体不安定性（chromosomal instability; CIN）、マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability; MSI）、CpG アイランドメチル化表現型（CIMP）などさまざまな経路が関与し、腺腫に特有の組織学的特徴（管状腺腫、絨毛状変化、高異型度など）に応じて癌化リスクが評価されてきました[2-5]。しかし近年、腺腫を介さず正常粘膜から直接発生する de novo carcinogenesis や、鋸歯状病変（serrated lesion）を主経路とする serrated pathway の重要性が指摘され、大腸癌の発生経路が従来想定されていた以上に多様化していることが明らかとなっています[6,7,8,10-13]。こうした複数の発癌経路が併存する背景を理解し、内視鏡検査や病理診断の精度を高めることは、早期発見・早期治療による患者予後改善に不可欠です[3,14-16]。

以下では、新たに示唆されている serrated pathway や de novo carcinogenesis を軸に、研修医の先生方にも押さえていただきたい大腸癌の多様な発生機序、特に近年注目を集める sessile serrated lesion（SSL）の分子生物学的・病理学的特徴を解説するとともに、adenoma-carcinoma sequence の新たな知見についても織り交ぜながら総合的に論じます。

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1. 大腸癌発生経路の多様性

1-1. adenoma-carcinoma sequence とその意義

adenoma-carcinoma sequence は大腸癌の代表的な発生モデルとして確立されており、良性腺腫が段階的に遺伝子変異やエピジェネティック変化を蓄積しながら悪性腫瘍へと進展するプロセスです[1,2,4,5]。CIN や MSI、CIMP など複数の分子経路が複雑に絡み合い、腺腫が高異型度化し、最終的には浸潤・転移能を獲得することで明らかな癌として形成されます[3,5,7]。
一方で、この進行プロセスが全例にあてはまるわけではなく、腺腫の痕跡を認めないまま直接癌を形成する場合（de novo carcinogenesis）も報告され、さらに鋸歯状病変を経由した serrated pathway が近年注目を集めています[6,8,9]。大腸癌の中には腺腫由来とは異なる特徴を持つ病変が一定数存在することが明らかになり、従来の概念にとらわれない包括的な理解が求められています[2,6,9]。

1-2. serrated pathway と sessile serrated lesion (SSL)

serrated pathway とは、組織学的に腺管の上皮表面に鋸歯状（serrated）構造をもつ病変を前癌病変の中核に位置づける新たな発癌モデルです[10,11]。この経路では、腺腫性変化が明らかではないまま BRAF 変異や CIMP、高頻度 MSI などの分子異常を伴い、右側結腸を中心に平坦型病変として発生しやすいという臨床的特徴があります[10,11,15]。
特に serrated lesion のうち、sessile serrated lesion (SSL) は近年前癌病変として重要視されており、腺腫を経ない“serrated pathway”による癌化を担う代表的存在と目されています[10,12]。かつては sessile serrated adenoma (SSA) と呼ばれていた時期もありますが、分子生物学的および病理学的特徴が解明されるにつれ名称や分類が整理されました[10]。SSL を含む serrated lesion は、腺腫を中心とする adenoma-carcinoma sequence とは異なる経路でありながら、結果として悪性度の高い大腸癌を形成する可能性があるとされています[6,8,10,11]。

1-3. de novo carcinogenesis の存在

de novo carcinogenesis は、腺腫段階を経ず正常粘膜から直接癌へと進展する発癌機序を指し、大腸癌の多様化を象徴する概念です[6,9]。炎症シグナルや特異的な幹細胞レベルの変異が深く関与するとされ、一部の平坦型病変では初期段階から高度の浸潤傾向を示すものが存在します[13,19]。このため、従来の腺腫性ポリープを探す視点だけでは見逃すリスクが高く、右側結腸などでは特に注意が必要です[11,15]。
近年の研究によれば、腸管幹細胞の PP2A（タンパク質ホスファターゼ2A）欠損や IL-23 シグナルの過剰活性化が腫瘍抑制遺伝子制御を乱すことにより、正常粘膜から直接腫瘍化が進行する可能性があると報告されています[18,19]。実際に、形態的には目立った腺腫性変化を伴わず、発見時にはすでに深達度が進行している病変も散見されるため、多角的な発癌機序の存在を念頭に置いた内視鏡検査・診断が求められます[11,12,15]。

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2. SSL の病理学的特徴と分子学的背景

2-1. serrated lesion 全体像と分類

serrated lesion は腺管上皮表面に鋸歯状構造をもつ病変の総称であり、大きく Hyperplastic Polyp (HP), Sessile Serrated Lesion (SSL), Traditional Serrated Adenoma (TSA) の3つに大別されます[10]。

• Hyperplastic Polyp (HP): 最も一般的な鋸歯状病変であり、悪性化リスクは低いと考えられています。

• Sessile Serrated Lesion (SSL): 右側結腸に好発し、BRAF 変異や CIMP、高 MSI を合併する頻度が高く、明確な前癌病変と位置づけられています[10,11,15]。

• Traditional Serrated Adenoma (TSA): 鋸歯状構造に加えて腺腫性変化が混在するまれな病変であり、確実に悪性化リスクを伴います。

特に SSL は crypt の深部まで鋸歯状構造が及ぶ点が特徴的です。mucosal crypt が水平走行する、あるいは底部にくびれを形成するなど独特の構造が認められ、表面観察のみでは見逃されやすいため注意が必要です[12,15]。

2-2. 分子生物学的特徴

adenoma-carcinoma sequence では APC, KRAS, p53 などのドライバー変異の蓄積が典型的な発癌モデルとして知られています[1-5,9]。これに対し、SSL を中心とする serrated pathway では BRAF 変異や CIMP、高 MSI がしばしば認められ、腺腫を介さない独自の経路で癌化が進行すると考えられています[10,15]。
さらに、de novo carcinogenesis においては PP2A 欠損や IL-23 シグナル過剰活性などが報告されており、炎症環境下で腸管幹細胞の制御が乱れることで、腺腫性病変を形成せずとも直接悪性転化が生じる可能性が示唆されています[18,19]。これらの多様な分子機序を踏まえると、大腸癌の発生には従来の一元的な理解を超えた複合的要因が関わっていることが明確です[6,10,11,15]。

2-3. 組織学的特徴

SSL は腺管の底部から中部にかけて鋸歯状構造を示し、腺腫のような明らかな異型上皮を伴わない段階から分子変化を蓄積していると考えられます[10,11]。内視鏡的には平坦型～軽度隆起型として観察され、表面に多量の粘液が付着しているケースも多いため、通常の白色光観察だけでは検出が困難です[12,14]。
また、de novo carcinoma の場合は腺腫性ポリープを形成しないまま早期浸潤癌へ移行するため、顕微鏡下でも腺腫成分がほとんど認められず、正常粘膜と癌腫瘍が境界不明瞭に混在している例が報告されています[11,13]。こうした病変は発見時の深達度が既に進んでいることが多く、短期間で浸潤・転移のリスクを高めると考えられます[12,19]。

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3. 内視鏡所見と見落とし防止策

3-1. SSL の内視鏡的特徴

大腸内視鏡検査において、SSL はその平坦性や粘液付着、境界不鮮明な所見ゆえに見落とされやすい病変として知られています[10,12]。特に右側結腸（盲腸・上行結腸）に好発し、白色光観察のみでは検出感度が低下する傾向があります[14-16]。近年は高精細内視鏡や Narrow Band Imaging (NBI)、色素散布、拡大内視鏡などの活用により、微細な鋸歯状構造や粘膜のわずかな色調変化を捉えやすくなりました[16]。
また、de novo carcinoma でも平坦型病変として発見される場合があり、腺腫性変化が乏しいため従来の腺腫に基づくリスク判定では見逃される可能性があります[11,12]。右側結腸の平坦病変や、腺腫とは異なる表面微小血管パターンを示す病変があれば、SSL だけでなく de novo carcinoma も念頭に観察を行う必要があります[14-16,19]。

3-2. NBI・拡大内視鏡による鑑別

NBI は粘膜表面の毛細血管や腺管表面構造を強調表示できるため、HP（Hyperplastic Polyp）との鑑別に一定の有用性がありますが、SSL と HP の厳密な鑑別は依然として難しい場合が少なくありません[10,16]。近年提唱されている JNET (Japan NBI Expert Team) 分類では、腺腫や早期癌、鋸歯状病変をある程度分類する指標が示されていますが、実際には術者の熟練度や病変の個体差に左右され、最終的には切除標本の病理所見が確定診断となります[16]。
さらに、de novo carcinoma の一部では腺腫的特徴や鋸歯状構造が乏しく、拡大内視鏡を駆使しても正常粘膜に近い所見を示すことがあります[12,19]。したがって、臨床的に“平坦だが怪しい”病変が認められた場合には積極的に切除を検討し、病理組織検査で確定診断を行うことが大切です[14-16]。

3-3. 見落とし防止策

SSL は平坦型、粘液付着、右側結腸好発という複数の要因から発見困難となるため、以下の点を徹底することが望まれます[10,12,14-16]。

• 前処置の徹底: 腸管内を充分に洗浄し、観察視野を妨げる糞残渣や粘液を極力減らす。

• 観察時間の確保: 特に盲腸到達後の引き抜き観察では十分な時間をかけ、見落としを減らす。

• 右側結腸の重点的観察: 液体貯留が多い右側結腸は洗浄ノズルなどを活用して常に視野を確保する。

• 拡大・色素散布の活用: 鋸歯状病変が疑われる病変では積極的に拡大内視鏡や色素観察を行い、鋸歯状構造の有無を確認する。

特に腺腫を介しない de novo carcinogenesis では、肉眼的・内視鏡的に腺腫性の形態を示さないまま進行するため、上記の基本的な観察対策を怠ると進行癌を見逃すリスクが高まります[6,11,12,19]。

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4. 臨床的意義：癌化リスクとマネジメント

4-1. SSL の癌化リスク

SSL はサイズが大きくなるほど異型度（dysplasia）を獲得しやすく、10 mm を超えると高率に腫瘍化が進行する可能性が指摘されています[10,15]。さらに、SSL 内に腺腫性変化あるいは高度異型を呈する領域が部分的に含まれる場合（SSL with dysplasia）は、早期癌と同等のリスクとして対応が必要です[12,14]。
また、serrated pathway においては腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックサイレンシングや BRAF 変異など、悪性化を加速させる分子機構が早期から存在するため、一見良性に見える小さな鋸歯状病変でも短期間で深達度が進む可能性があります[10,11,15]。de novo carcinogenesis の視点でも、腺腫段階を経ない癌化が起こり得る以上、腫瘍の大きさや肉眼型にとらわれず、早期発見・早期切除に努めることが重要です[6,9,11,12]。

4-2. 右側結腸での注意点

SSL は右側結腸に好発し、腸内容物や粘液が貯留しやすい環境とも相まって見落としが多い部位とされています[10,14-16]。盲腸や上行結腸は内視鏡操作が難しく、観察時間が十分に確保されないまま検査が終了するケースもあり、実地臨床での盲点となりがちです[14-16]。
さらに、右側結腸では平坦型の de novo carcinoma が少なからず報告されており、小さくて腺腫らしさの乏しい病変が思いのほか早期浸潤癌である場合があります[9,11,12]。こうした潜在的リスクをふまえ、右側結腸においては特に慎重な観察と必要に応じた拡大内視鏡・色素散布を行うことが推奨されます[14,16]。

4-3. 切除戦略とフォローアップ

癌化リスクの高い SSL、あるいは de novo carcinoma の疑いがある病変に対しては、サイズや局在、形態にかかわらず内視鏡的切除（ポリペクトミー、EMR、ESD など）が原則です[10,14,15]。特に 2 cm を超える広基性病変や、拡大所見で高度異型を強く疑う病変は ESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）の適応となることが増えています[14,15]。
切除後は病変の大きさや組織学的深達度、異型度に応じてフォローアップの間隔を設定します。10 mm 超の SSL や多発病変があった場合には、1〜2 年以内に再度内視鏡検査を行うことが一般的です[10,15]。病理所見で高異型度や微小浸潤が確認された場合には追加切除や外科的治療を検討するほか、短期的なフォローアップで再発や残存病変の有無を厳重に評価します[14,15]。
de novo carcinoma は初発時から深達度が進んでいる可能性があるため、切除標本の切片レベルで厳密な病理評価が不可欠です[9,11,12,19]。腫瘍浸潤の範囲が切除マージンを越えている場合やリンパ管侵襲が確認された場合には外科的追加治療を検討し、術後再発のリスクを考慮した慎重な追跡観察が必要となります[14,15]。

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5. 生活習慣と遺伝的要因

大腸癌の発生には生活習慣（喫煙・飲酒・肥満・食習慣など）が密接に関与しており、serrated pathway においても喫煙が SSL の発生リスクを高める可能性が示唆されています[15]。また、家族性大腸腺腫症 (FAP) やリンチ症候群などの遺伝性大腸癌症候群においては、腺腫-癌連鎖が高頻度で生じる一方、鋸歯状病変の合併も報告されるなど、遺伝的背景の多様性が大腸癌全体の複雑さを裏付けています[10,15]。
さらに、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease; IBD）や慢性炎症を伴う状態が腸管上皮の変異蓄積を促進し、de novo carcinogenesis のリスクを上昇させる可能性があります[19]。生活習慣や基礎疾患、家族歴といった包括的視点を持ち、早期から適切なスクリーニング体制を整えることが、大腸癌の予防にとって不可欠といえるでしょう[2,4,5,9]。

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6. 将来展望とまとめ

1. adenoma-carcinoma sequence と serrated pathway、de novo carcinogenesis の統合的理解
   adenoma-carcinoma sequence は大腸癌の代表的モデルですが、serrated pathway と de novo carcinogenesis も同様に重要な発癌経路として認識されるようになりました[1,2,6,8,9]。多様な分子学的変化や炎症シグナルが関わるため、包括的かつ柔軟な理解が求められています。

2. 早期発見技術の進歩
   高精細内視鏡や NBI、拡大観察、AI を活用した画像解析技術などが急速に発展し、SSL を含む鋸歯状病変や平坦型の de novo carcinoma の検出感度を高める試みが進んでいます[14-16]。今後さらにこれらの技術が普及・改良されれば、見落としの大幅な減少が期待されます。

3. 分子生物学的解析のさらなる発展
   adenoma-carcinoma sequence における APC, KRAS, p53 などの伝統的なドライバー変異に加え、serrated pathway での BRAF 変異や CIMP、高 MSI、de novo carcinogenesis における PP2A 欠損や IL-23 シグナルなど、多岐にわたる分子機序の解明が進んでいます[3,5,7,18,19]。将来的にはこれらを標的とした個別化医療や新規治療の開発にもつながる可能性があります。

4. 実地臨床における注意点
   内視鏡検査や病理診断に携わる医師が、腺腫のみならず鋸歯状病変や平坦型病変に常に注意を払い、右側結腸を含めた全大腸を丹念に観察することが重要です[10,14-16]。腺腫の有無という従来の視点に加え、微妙な粘膜表面の変化を見逃さないスキルが予後改善に直結します。

5. 早期発見・切除・フォローアップの徹底
   いずれの経路であれ、大腸癌は早期に発見し内視鏡的に完全切除することで患者予後が大きく改善します[14-16]。SSL や de novo carcinoma のように見落としやすい病変に対しては切除後の組織学的評価を厳密に行い、追加治療やフォローアップを適切に計画することが再発・転移を防ぐ鍵となります[10,12,14,15,19]。

今後も研究と臨床経験の蓄積により、adenoma-carcinoma sequence に加えて serrated pathway や de novo carcinogenesis の解明が一層進むと期待されます。研修医の先生方には、多様化する大腸癌の発生様式を十分に理解し、内視鏡診断や治療の精度向上に貢献していただきたいと願ってやみません。

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引用文献

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