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【研修医note】いわゆる直腸カルチノイドの本質に迫る

池原久朝 / Hisatomo Ikehara, MD, PhD

要旨

いわゆる直腸カルチノイド（神経内分泌腫瘍）とは、消化管に存在する神経内分泌細胞が腫瘍化した病変の一つであり、近年は「神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine Tumor: NET）」という呼称が主流となっています。ここでは初期研修医を対象に、直腸カルチノイド（神経内分泌腫瘍）に関する基礎的な知識と臨床上のポイントを網羅的に解説します。
直腸カルチノイド（神経内分泌腫瘍、NET）は、見た目が小さく症状も乏しいために見逃されがちですが、実際には転移リスクを有する注意すべき病変です。本コラムでは、WHO分類に基づくグレーディング（G1～G3）やKi-67指数などの病理学的評価、さらにはSynaptophysinやChromogranin Aといった免疫組織化学染色による正確な診断技術についてわかりやすく解説しています。10 mm以下の小病変であっても、粘膜下層への浸潤度や脈管侵襲の有無によっては内視鏡治療のみならず外科的切除が検討されるケースもあり、深達度診断の重要性が浮き彫りになります。また、NBIやEUSなどの先端的な内視鏡技術の活用が、早期発見と的確な治療方針の決定を左右する点にも注目です。特にG2やG3など悪性度が高い病変では、ソマトスタチンアナログや化学療法といった薬物療法の選択肢を踏まえた総合的なアプローチが求められます。見た目に惑わされず、患者さんの転移リスクや再発リスクをしっかり評価するためにも、内視鏡医と病理医の連携が欠かせません。“カルチノイド”という旧来の呼称にとらわれず、最新のエビデンスに基づいた診療を身につけるうえで、本編は初期研修医にとって必読の内容です。ぜひ本編をお読みいただき、直腸NETの奥深さと臨床的意義を学んでください。

1. はじめに：直腸カルチノイド（神経内分泌腫瘍）とは

歴史的背景

かつては「Carcinoid」という用語が主に用いられていましたが、これはドイツ語の “Karzinoide（癌に類似しているが異なる）” に由来し、一般的な腺癌（Carcinoma）とは異なる特徴を示す腫瘍を指していました。しかし、近年の知見の蓄積により、カルチノイドと総称されていた腫瘍群は、神経内分泌細胞由来の腫瘍として整理され、「神経内分泌腫瘍（NET）」という分類が浸透しています[1-2]。

直腸NETの特徴

消化管に発生するNETの中でも、直腸に発生するものは比較的頻度が高いと報告されています。大腸内視鏡検査の普及とともに無症状のうちに偶発的に発見される機会が増加しており、研修医を含む若手医師にとっても理解が欠かせない病態となっています。病変の多くは粘膜下層の浅い部分に限局しており、小さく見える場合でも転移リスクが否定できない点が臨床的には特に重要です。

2. 疫学と臨床的意義

発生頻度と発見様式

従来、直腸カルチノイドの発生頻度は稀とされてきましたが、早期消化器がんの内視鏡検査が広く行われるようになったことで、偶発的に見つかる機会が増加しています。年齢層は40～60代に多いとされますが、若年層にもまれに発症が報告されており、無症状のまま発見されることが少なくありません。

臨床的意義

一見すると小さく良性にも見える病変であっても、リンパ節転移や遠隔転移をきたす可能性を持つため、その早期発見と正確な診断は重要です。また、内視鏡的切除が適応になる場合、治療の完遂と病理学的な深達度・グレード評価の正確性が患者予後に直結します。消化器内科医や内視鏡医にとっては見逃し防止・的確な治療判断が大きな課題となります。

3. 病理学的特徴と分類

直腸を含む消化管に発生するNETは、WHO（World Health Organization）の分類を用いて病理学的に評価されます[1,2,3,4,5,6,7]。ここでは代表的な要素を挙げながら解説します。

3.1 WHO分類の概要

WHO分類では、腫瘍細胞の分化度（well-differentiated vs. poorly differentiated）と形態的特徴が重要な指標となります[1,2]。

  • Well-differentiated NET：比較的おとなしい増殖傾向を示す傾向があり、腫瘍細胞が神経内分泌細胞の形態的特徴を明瞭に保持している。

  • Poorly differentiated NEC（neuroendocrine carcinoma）：腫瘍細胞が高度に異型化し、増殖速度が非常に速い悪性度の高い腫瘍。

3.2 グレーディング（G1, G2, G3）

NETのグレーディングは、腫瘍の増殖能力を評価するために、**核分裂像（mitotic count）やKi-67増殖マーカー（labeling index）**などを用いて行われます[1,3,4]。

  • G1：核分裂像やKi-67指数が低く、増殖能が低い。

  • G2：G1と比較して増殖能が高いが、G3ほどではない。

  • G3：増殖能がきわめて高く、しばしばNECとオーバーラップする。

特にKi-67指数は、腫瘍がどの程度活発に増殖しているかを定量化する上で不可欠であり、高値を示すほど転移・再発リスクも高まると考えられています[3,6]。

3.3 免疫組織化学的特徴

NETの病理診断では、神経内分泌細胞特有のマーカーが活用されます[5]。

  • Synaptophysin（シナプトフィジン）

  • Chromogranin A（クロモグラニンA）

  • CD56

さらに遺伝子・分子レベルでは、DAXXやATRX、p53、Rb、SMAD4などの異常が腫瘍の分化度に関与するとされています[2]。これらのマーカーや遺伝子変異の有無を総合的に評価することで、NETの予後や治療方針の策定がより精密化されています[1,2,4,8]。

3.4 臓器特異性とステージング

NETは消化管や膵臓、肺、子宮頸部など、多岐にわたる臓器に発生する可能性があります[1,5]。各臓器における分類基準や腫瘍の生物学的振る舞いは一様ではなく、腫瘍の局在に応じた診断基準や治療指針が存在します。また、TNM分類に基づくステージングは、転移の有無や腫瘍の広がりを評価する上で重要な役割を果たします[7]。

4. 臨床症状・発見の契機

4.1 自覚症状

直腸NETの多くは小病変のうちは無症状です。そのため、肛門出血や排便時の違和感などの症状を訴えることは少なく、早期発見が難しいことが特徴です。ただし、腫瘍がある程度大きくなると、出血や便秘・下痢などの症状を呈することもあります。

4.2 内視鏡検査での偶発的発見

無症状であるがゆえに、健康診断やスクリーニング目的の大腸内視鏡検査で偶然見つかるケースが非常に多くなっています。黄色味を帯びたポリープ状隆起が特徴的な所見として知られていますが、必ずしも典型的な外観ばかりではないため、注意深い観察が必要です。

5. 診断方法

5.1 内視鏡診断

白色光観察だけでなく、NBI（Narrow Band Imaging）や拡大内視鏡、色素内視鏡を用いることで、ポリープの表面微細構造や血管分布を詳細に評価できます。NETを疑う場合には、EUS（Endoscopic Ultrasound）による深達度評価がきわめて重要であり、粘膜下層の浸潤範囲や筋層への到達の有無を把握することで適切な治療選択が可能となります。

5.2 病理検査

内視鏡的生検（バイオプシー）や、切除後の病理標本を用いて免疫組織化学染色（Chromogranin A, Synaptophysin, CD56 など）やKi-67指数の測定を行い、NETの確定診断とグレーディングを行います[1,2,3]。これによってG1、G2、G3のいずれに属するかが判定され、転移リスクや再発リスクの推定に大いに役立ちます。

5.3 画像検査

  • CT/MRI：リンパ節転移や肝転移などの遠隔転移を検索する目的で施行される。

  • Ga-DOTATOC PET/CT：ソマトスタチン受容体を可視化することで、NETに特徴的な取り込みを観察可能。治療選択肢としてソマトスタチンアナログを使用するかどうかの検討にも有用。

6. 治療方針

6.1 内視鏡的切除

直径10 mm以下、かつ粘膜下層の浅い部分への浸潤に留まるG1〜G2の直腸NETであれば、内視鏡的切除が第一選択となることが一般的です。特に粘膜下層の浅い範囲（SM1）に限局している場合は、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）を含む各種内視鏡的手技が適応になります。切除後は病理評価によって水平断端・垂直断端が十分なマージンを保っているか、G3の可能性がないか、脈管侵襲の有無などを厳密に確認します。

6.2 外科的切除

腫瘍径が10 mmを超える、深達度が深い、もしくはG2〜G3で増殖能が高いなど、転移リスクが高いと判断される場合は、外科的切除およびリンパ節郭清が検討されます。特に壁深達度が筋層に達している場合や、リンパ管侵襲・血管侵襲が認められる場合は手術の適応となることが多いです。

6.3 薬物療法

直腸NETを含む消化管NETでは、以下のような薬物療法が行われる場合があります。

  • ソマトスタチンアナログ（SSA）：腫瘍のホルモン分泌抑制や増殖抑制効果が期待される。

  • 分子標的治療薬：エベロリムスやスニチニブなど、特定の分子経路を阻害する薬剤が適応となる場合がある。

  • 化学療法：特に高悪性度（NECやG3）では、プラチナ製剤を含むレジメンが検討される。

6.4 経過観察

転移リスクが比較的低いと判断される小病変に対して内視鏡治療を行った場合でも、定期的な内視鏡検査や画像検査によるフォローアップが推奨されます。転移が疑われる所見（リンパ節腫大や肝占拠病変）が確認された場合は、速やかに追加治療の検討が必要です。

7. 研修医として押さえておくポイント

  1. 小病変でも転移リスクがある
    直腸NETは、見た目が小さくても腫瘍のグレードや深達度によっては転移を生じ得る。単なる「ポリープ」と決めつけない注意力が大切。

  2. WHO分類とグレーディングの理解
    分化度（well vs. poorly）だけでなく、Ki-67指数によるG1, G2, G3の区別が臨床判断に直結する。特にG3やNECに近い病変は転移率や増殖速度が高い。

  3. 内視鏡検査の精度向上
    偶発的に発見されるケースが多いからこそ、NBIや拡大内視鏡、EUSなどをフル活用し、見逃さない・正確な深達度診断を行うことが求められる。

  4. 病理医との連携
    内視鏡検査中にNETが疑われる所見が得られた場合、的確なバイオプシーと免疫組織化学染色、Ki-67指数測定が重要。病理医との情報共有が診断精度を左右する。

  5. ガイドライン・エビデンスのチェック
    学会のガイドラインや最新の研究を随時アップデートし、NETに対する外科的・内科的治療やフォローアップ戦略のエビデンスを把握する。特にサイズ・グレード・脈管侵襲の有無に応じた治療選択が正確に行えるようにすること。

  6. 患者説明とインフォームドコンセント
    「カルチノイド」という呼称に良性の印象を持つ患者もいるが、実際には転移リスクがあることを丁寧に説明する必要がある。再発率や追加治療の可能性なども踏まえたうえで、患者・家族と十分に話し合うことが望ましい。

8. まとめ

直腸カルチノイド（神経内分泌腫瘍）は、近年の内視鏡技術の進歩と検診普及に伴い、偶発的に発見される機会が増えつつあります。従来の「カルチノイド」という呼称にとらわれず、WHO分類をはじめとする神経内分泌腫瘍の最新の知見に基づいて正確に分類し、グレーディングを行うことが、的確な治療選択と予後改善につながります[1,2,3,4,5,6,7,8]。小さく見える病変でも転移リスクは無視できず、内視鏡と病理の連携による慎重な評価が必須です。初期研修医としては、見逃し防止と深達度診断、病理学的評価の重要性を認識し、適切な治療方針の立案と患者説明に積極的に関わっていくことが求められます。

引用文献

  1. Rindi, G. et al. “A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal.” Modern Pathology, 2018. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0110-y

  2. Tang, L. et al. “A Practical Approach to the Classification of WHO Grade 3 (G3) Well-differentiated Neuroendocrine Tumor (WD-NET) and Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinoma (PD-NEC) of the Pancreas.” The American Journal of Surgical Pathology, 2016. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000662

  3. Kim, J. et al. “Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors.” Annals of Diagnostic Pathology, 2017. https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005

  4. Kim, J. et al. “Recent Updates on Neuroendocrine Tumors From the Gastrointestinal and Pancreatobiliary Tracts.” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2016. https://doi.org/10.5858/arpa.2015-0314-RA

  5. Gadducci, A. et al. “Neuroendrocrine tumors of the uterine cervix: A therapeutic challenge for gynecologic oncologists.” Gynecologic Oncology, 2017. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.12.003

  6. Pelosi, G. et al. “Grading lung neuroendocrine tumors: Controversies in search of a solution.” Histology and Histopathology, 2017. https://doi.org/10.14670/HH-11-822

  7. Klimstra, D. “Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging.” Seminars in Oncology, 2013. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2012.11.001

  8. Duerr, E. et al. “Defining molecular classifications and targets in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors through DNA microarray analysis.” Endocrine-Related Cancer, 2008. https://doi.org/10.1677/ERC-07-0194

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