糖尿病治療薬GLP-1受容体アゴニストによる便秘、ひいては腸管麻痺リスク：腸管延長と絨毛への影響、長期利用のリスク懸念
GLP-1アゴニスト注：GLP-1受容体作動薬 | 糖尿病リソースガイド (dm-rg.net) :ビクトーザ（リラグルチド）、ビヂュリオン・バイエッタ(エキセナチド）、リキスミア（リキシセナチド）、トルリシティ（デュラグルチド）、オゼンピック（セマグルチド）
GLP-1アゴニスト経口投与：リベルサス(セマグルチニド)
ヒトにおける慢性腸閉塞のリスクは時間の経過とともに累積し、最も高い発生率はGLP-1RA治療後1.6年に現れるとされている。しかし、GLP-1RAの臨床試験は通常1年以上行われず、関連する研究により、便秘の発生率はGLP-1RAの短期投与量に依存しないことが明らかになった。そこで、質の高いランダム化比較臨床試験のデータを用いて、4種類のGLP-1RAについて、便秘の発生率と投与期間の関係をプロットしてみた（図2）。その結果、便秘は治療期間と正の相関があることがわかった（r2 = 0.8-0.9）。
Lu, Jinmiao, Hao Liu, Qingtong Zhou, Ming-Wei WangとZhiping Li. 2023. 「A Potentially Serious Adverse Effect of GLP-1 Receptor Agonists」. Acta Pharmaceutica Sinica B, 3月, S2211383523000679. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.02.020.
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、小腸由来のホルモンである1,2。そのペプチド類似体には、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、アルビグルチド、セマグルチドなどがある。これらは、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）として、2型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症などの治療に用いられます。中でも、1日1回投与の経口剤（商品名：リベルサス®）と週1回投与の皮下注射剤（商品名：オゼンピック®、ウェゴビー®）のセマグルチドは、体重管理に優れた効果を示し、年間100億ドル以上の売上が見込まれている。その効果や安全性プロファイルは広く受け入れられていますが、糖尿病患者において、腸閉塞のリスク増加などの長期的な有害事象が報告されており、これは他の糖質制限薬を投与されている患者に比べて4.5倍高い。25,617人を対象とした実臨床試験では、GLP-1RA投与に伴う腸閉塞の発生率が3.5倍増加することが示された。
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実験的には、ラットにエキセナチドを1ヶ月投与したところ、小腸の長さと重量がそれぞれ9％と31％増加という報告。Dapiglutideは、マウスにおいて用量依存的に腸の大きさを（20%以上）増加、小腸粘膜の高さを34%促進。GLP-1RAは腸の長さと絨毛の高さを継続的に増加させるため、小腸は緩いバネのように非弾性的で線維化し（図1）、長期的に上部腸の閉塞につながる可能性があるが、これはおそらく、以下のような予想外の標的外効果に関連している。(i)GLP-1の生理的レベルをはるかに超える量の使用、(ii)GLP-1RAの半減期がネイティブGLP-1の半減期（1～2分）よりはるかに長いこと、(iii)GLP-1とグルカゴン様ペプチド2（GLP-2）は通常の状態では同時に同量分泌されること。
GLP-1RAの長期投与は、小腸、大腸絨毛、陰窩の成長を制御し、小腸の長さと重量を増加させ、肛門運動を抑制する細胞特異的成長ホルモンである内因性GLP-2の放出を上昇させる可能性もある。GLP-2アナログであるTeduglutideは、短腸症候群（SBS）および腸管不全の治療薬として承認された。
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