重症インフルエンザの抗ウィルス治療：RCT系統的レビュー・メタアナリシス
高リスク群において有症状の季節性インフルエンザのリスクを低下させる可能性が高い
ザナミビル（Zanamivir）
商品名：リレンザ（Relenza）
オセルタミビル（Oseltamivir）
商品名：タミフル（Tamiflu）
ラニナミビル（Laninamivir）
商品名：イナビル（Inavir）
バロキサビル（Baloxavir）
商品名：ゾフルーザ（Xofluza）
Ya Gao,. 「Antivirals for treatment of severe influenza: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials」. The Lancet 404, no. 10454 (2024年8月). https://doi.org/DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01307-2.
背景
ノイラミニダーゼ阻害薬による抗ウイルス薬曝露後予防は、インフルエンザの発生率および有症状インフルエンザのリスクを減少させることができるが、他の抗ウイルス薬クラスの有効性は不明である。WHOのインフルエンザガイドラインの更新を支援するため、本系統的レビューおよびネットワークメタアナリシスでは、インフルエンザの曝露後予防における抗ウイルス薬の評価を行った。
方法
2023年9月20日までに発表された、インフルエンザ予防における抗ウイルス薬の有効性および安全性を、他の抗ウイルス薬やプラセボ、または標準治療と比較したランダム化比較試験を対象に、MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govを系統的に検索した。2人のレビュアーが独立して研究の選定、データの抽出、バイアスリスクの評価を行った。頻度論ランダム効果モデルを用いてネットワークメタアナリシスを実施し、GRADE（推奨評価、開発、評価）アプローチを用いてエビデンスの確実性を評価した。関心のあるアウトカムは、有症状または無症状の感染、入院、全死亡、抗ウイルス薬関連の有害事象、および重篤な有害事象であった。本研究はPROSPERO（登録番号：CRD42023466450）に登録されている。
結果
検索で特定された11,845件の記録のうち、6種類の抗ウイルス薬（ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジン、リマンタジン）に関する33件の試験が含まれ、19,096人（平均年齢6.75～81.15歳）が登録された。
本系統的レビューおよびネットワークメタアナリシスにおいて、ほとんどの研究はバイアスリスクが低いと評価された。
ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、高リスク群において、季節性インフルエンザ曝露後に迅速（例：48時間以内）に投与されることで、有症状インフルエンザのリスクを重要な程度で低下させる可能性がある（ザナミビル：リスク比0.35、95%信頼区間0.25–0.50；オセルタミビル：0.40、0.26–0.62；ラニナミビル：0.43、0.30–0.63；バロキサビル：0.43、0.23–0.79；中程度の確実性）。
これらの抗ウイルス薬は、低リスク群では有症状インフルエンザを重要な程度で低下させる可能性は低い（中程度の確実性）。また、これらの薬剤は、ヒトにおいて重篤な疾患を引き起こす新規インフルエンザAウイルスへの曝露後に迅速に投与されることで、有症状の人獣共通インフルエンザを低下させる可能性がある（低い確実性）。
オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジンは、全インフルエンザ（有症状および無症状感染）のリスクを減少させる可能性がある（中程度の確実性）。
一方、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、無症状のインフルエンザウイルス感染や全死亡の予防にほとんど効果がない可能性が高い（高いまたは中程度の確実性）。
オセルタミビルは入院の抑制にほとんど効果がない可能性が高い（中程度の確実性）。6種類すべての抗ウイルス薬は、薬剤関連の有害事象や重篤な有害事象の発生率を有意に増加させないが、エビデンスの確実性にはばらつきがある。
解釈
ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルによる曝露後予防は、季節性インフルエンザウイルスへの曝露後、高リスク群において有症状の季節性インフルエンザのリスクを低下させる可能性が高い。これらの抗ウイルス薬による曝露後予防は、ヒトにおいて重篤な疾患を引き起こす新規インフルエンザAウイルスへの曝露後、有症状の人獣共通インフルエンザのリスクを低下させる可能性がある。
資金提供
世界保健機関（WHO）。
序文
インフルエンザの特徴
急性呼吸器ウイルス疾患であり、乾いた咳、鼻づまり、喉の痛みなどの症状を伴うことが多い。発熱、筋肉痛、頭痛、倦怠感を伴う場合もある。
神経、心臓、腎臓などの肺外合併症を引き起こすことがある。
季節性流行や予測不可能なパンデミックを引き起こす。
影響を受けやすい集団
すべての年齢層で感染の可能性があるが、以下の人々は重症化リスクが高い：
2歳未満の子ども
妊婦
65歳以上の高齢者
慢性疾患を持つ人々
インフルエンザの影響
多くの場合、医療の介入なしで回復するが、WHOによると年間3～5百万件の重症例と最大65万人の死亡例が発生している。
予防方法
高リスク群を中心に、毎年のワクチン接種が推奨されている。
ワクチン効果はウイルス株、対象集団、年度によって異なり、2004～2022年の米国では10%～60%の範囲であった。
抗ウイルス薬の役割
ワクチンが利用できない場合や、抗原変異や免疫逃避、免疫の低下により効果が薄れる場合、抗ウイルス薬による事前・事後の予防が重要である。特に、重症化リスクの高い人々に有効である。
ノイラミニダーゼ阻害薬による曝露後予防は、インフルエンザ発生率や有症状リスクを低減することが過去のレビューで示されている。
課題と目的
過去のレビューは、薬剤の作用機序の異なるすべての抗ウイルス薬を網羅していない。
バロキサビルなどの新しい作用機序を持つ抗ウイルス薬を含むランダム化比較試験の全体像が欠けている。
抗ウイルス薬の比較や支持するエビデンスの質の評価が不十分である。
WHOガイドラインの更新を支援するため、抗ウイルス薬によるインフルエンザ曝露後予防の有効性と安全性を系統的に評価した。
研究方法
検索戦略と選択基準
対象試験
抗ウイルス薬によるインフルエンザ予防を、プラセボ、標準治療、または他の抗ウイルス薬と比較したランダム化比較試験（RCT）。
対象となる抗ウイルス薬：ノイラミニダーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ複合体阻害薬、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬、M2イオンチャネル阻害薬など。
診断方法：RT-PCR、迅速抗原検査、免疫蛍光アッセイを使用した呼吸器試料からのインフルエンザウイルス感染診断。
検索範囲
Embase、MEDLINE、Cochrane Central Registry of Controlled Trials、CINAHL、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.gov をデータベースの開始時から2023年9月20日まで検索。
言語制限はなし。
関連する系統的レビューや含まれた研究の参考文献リストも調査。
研究選定とレビュー方法
レビュアー2名がペアで研究選定、データ抽出、バイアスリスク評価を独立して実施。
不一致は議論または第三者のレビューで解決。
クラスターRCTではCochraneリスク評価ツール2を使用し、個別RCTでは修正版Cochraneリスク評価ツールを使用。
データ分析
抽出データ
研究の特性、患者特性、抗ウイルス薬の特性、検査方法、追跡期間、患者アウトカム（発症までの期間、有症状/無症状感染、入院、死亡、有害事象など）。
サンプルサイズやイベント数の補正が必要な場合、クラスター内相関係数（ICC）を使用。
メタアナリシス手法
頻度論ランダム効果モデルを使用したネットワークメタアナリシス。
比較群間の一貫性を評価するためにデザイン別相互作用モデル（グローバルテスト）およびノードスプリッティング法を使用。
ペアワイズメタアナリシスでは、Hartung–Knapp–Sidik–Jonkmanモデル（20研究未満の場合）またはDerSimonian and Lairdモデル（20研究以上の場合）を使用。
リスク比（RR）と95%信頼区間を算出し、必要に応じて補正。
出版バイアス評価
10以上の研究がある場合、ファネルプロットやEggerのテストを使用。
エビデンスの評価
GRADEアプローチ
推奨のエビデンスの確実性を評価。
絶対効果を算出し、低リスク群（5.5%）、高リスク群（3%）の臨床的に重要な差（MID）を設定。
重要なサブグループ分析
ウイルスの種類、年齢、曝露状況、感染源、ワクチン接種状況、疾患の重症度で評価。
ICEMANツールを使用してサブグループ効果の信頼性を検証。
資金提供者の役割
研究デザイン、データ収集、解析、解釈、報告執筆には関与していない。
結果
結果の要約
**A（上の図）** 実験室で確認された「有症状のインフルエンザ」に関する試験を表している。
- **B（下の図）** 実験室で確認された「インフルエンザ全般（有症状・無症状を含む）」に関する試験を表している。
--- ### 図の各要素
1. **円の大きさ** 各円のサイズは、その薬剤を使用した試験に参加した「参加者の数」を示している。 - 大きな円 = 多くの参加者がその薬剤を試験で使用。 - 小さな円 = 参加者が少ない薬剤。
2. **線の太さ** 円を結ぶ線は、2つの治療法または薬剤（例：オセルタミビル vs プラセボ）が「直接比較」された試験の数を示している。 - 太い線 = 比較試験の数が多い。 - 細い線 = 比較試験の数が少ない。
3. **線のつながり** 薬剤や治療法（例：オセルタミビル、ザナミビル）がどのように比較されたかを視覚化している。 - 線がつながっている薬剤同士は直接比較が行われていることを意味する。 - 線がない場合は、直接比較された試験がないことを示す。
--- ### 図から得られる情報 - **有症状のインフルエンザ（図A）**では、プラセボまたは標準治療と比較される薬剤（例：オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル）が試験で評価されている。 - **インフルエンザ全般（図B）**では、さらに多くの薬剤（例：リマンタジン、アマンタジン）が比較対象として含まれている。
- プラセボや標準治療との比較が最も多く行われており（プラセボの円が大きい）、いくつかの薬剤（例：バロキサビル）は比較試験が少ないことがわかる。 --- ### 簡単なポイント - 円の大きさ = 試験参加者の数。 - 線の太さ = 比較試験の数。
- 図A = 有症状インフルエンザ。 - 図B = インフルエンザ全般（有症状・無症状）。
この図は、どの薬剤がどれだけ試験で評価されているか、また試験の規模と比較の広がりを視覚的に示している。
対象研究の特定と選定
データベース検索により11,845件、関連レビューから18件を特定。タイトル・要旨で434件が対象候補、33件が全文レビューで選定。
対象研究は19,096人（平均年齢6.75～81.15歳）を含む。
抗ウイルス薬の評価対象
6種類の抗ウイルス薬：ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジン、リマンタジン。
評価の多くは低いバイアスリスクと判断された。
曝露後予防（季節性・パンデミックインフルエンザ）
13件の試験で明確な曝露定義のある集団を対象（例：感染者との密接接触）。
投与タイミング：曝露後48時間以内（10件）、できるだけ早く（1件）、4日後（1件）、不明（1件）。
投与期間：1～10日間。
事前予防（曝露前予防）
20件の試験でインフルエンザシーズンや施設内のアウトブレイク中に実施。投与期間は14～56日間。
有効性の評価（実験室診断による有症状インフルエンザ）
19件の試験（15,645人）で評価。
プラセボと比較してザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは有症状インフルエンザリスクを低下（リスク比：0.35～0.43、中程度の確実性）。
アマンタジンの効果は不確実、リマンタジンはほとんど効果がない可能性が高い。
全インフルエンザ感染（症状の有無を問わない）
33件の試験（19,096人）で評価。
プラセボと比較してすべての抗ウイルス薬が感染リスクを減少させる傾向（リスク比：0.46～0.58）。
入院と死亡
入院：オセルタミビルは入院リスクにほとんど効果がない（中程度の確実性）。他の薬剤のデータなし。
全死亡：ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは死亡率にほとんど影響しない（高または中程度の確実性）。
有害事象と重篤な有害事象
ザナミビル、ラニナミビル、リマンタジンは薬剤関連の有害事象を減少させる可能性（中程度の確実性）。
バロキサビルは有害事象にほとんど影響を与えない可能性（低い確実性）。
重篤な有害事象：すべての抗ウイルス薬がほとんど影響を与えない可能性。
動物-ヒト感染予防（人獣共通インフルエンザ）
試験なし。間接的に季節性インフルエンザのデータを使用。
ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルが症状を伴う感染リスクを低下させる可能性（低い確実性）。
感度分析
主分析と類似の結果を示した。
サブグループ分析
年齢やワクチン接種状況による有症状インフルエンザへの影響に統計的な差は見られなかった。
Discussion
主な発見
高リスク集団への効果
オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、インフルエンザ患者への曝露後48時間以内に予防を開始することで、重症化リスクの高い個人の有症状季節性インフルエンザのリスクを減少させる。
低リスク集団への効果
低リスク集団では、これらの薬剤による予防効果は限定的または重要でない可能性がある。
動物由来インフルエンザへの適用
間接的証拠から、これらの薬剤は新型インフルエンザAウイルスへの曝露後、有症状の人獣共通インフルエンザリスクを減少させる可能性がある。
入院・死亡リスク
季節性インフルエンザによる入院や全死亡リスクの減少効果はほとんどない可能性がある。
有害事象
薬剤関連の有害事象や重篤な有害事象への影響は限定的またはほとんどない可能性がある。
研究手法
対象試験
抗ウイルス薬の曝露後予防に関するRCTを対象に系統的レビューとネットワークメタアナリシスを実施。
明確な選択基準を設定し、包括的な文献検索を行い、データ抽出やバイアスリスク評価を重複して実施。
患者中心の評価
WHOパネルが定めたMID（最小重要差）を使用して結果を解釈。
限界
WHOが重要とするアウトカム（入院期間、ICU入室、人工呼吸器使用など）のデータが不足している。
妊婦や1歳未満の乳児に関するデータが少ない。
薬剤の投与経路や用量、予防期間が研究間で異なる。
人獣共通インフルエンザに関するRCTが存在せず、季節性インフルエンザのデータを間接証拠として使用した。
一部の薬剤（インフルエンザB型）の効果に関するデータが限られる。
知識のギャップ
妊婦、乳児（1歳未満）、腎機能障害や肝疾患を持つ患者など、特定の集団でのデータ不足。
動物由来インフルエンザ感染リスクや抗ウイルス薬の予防効果の理解が不十分。
結論
季節性インフルエンザへの曝露後48時間以内に、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、バロキサビルを使用した曝露後予防は、高リスク集団で有症状インフルエンザのリスクを重要な程度で低下させる。
季節性インフルエンザの間接証拠から、人獣共通インフルエンザへの予防効果が期待されるが、確証にはさらなる研究が必要である。
研究の貢献
本研究は、抗ウイルス薬の予防効果と安全性に関する包括的な最新エビデンスを提供し、患者にとっての介入効果の重要性を評価した初の研究である。
データ共有
公的に利用可能な文献から抽出したデータを含む。必要に応じて対応著者からデータの提供が可能である。