インフルエンザ感染時抗生剤投与：MRSA二次感染抵抗力低下、肺好酸球・MBP放出促進、腸内真菌叢の乱れを生じる
あくまでも実験的状況下の観察事象だが、ウィルス感染時の安易な抗生剤投与への警告にもなる。一方、重症ウィルス感染時のステロイド投与の妥当性議論材料にもなり得る。
Sanches Santos Rizzo Zuttion, Marilia, Tanyalak Parimon, Stephanie A. Bora, Changfu Yao, Katherine Lagree, Catherine A. Gao, Richard G. Wunderink, ほか. 「Antibiotic Use during Influenza Infection Augments Lung Eosinophils That Impair Immunity against Secondary Bacterial Pneumonia」. Journal of Clinical Investigation 134, no. 21 (2024年11月1日): e180986. https://doi.org/10.1172/JCI180986.
インフルエンザ感染後の主要な死亡原因の一つは、二次的な細菌性肺炎の発症である。細菌の重複感染がない場合、抗菌療法の処方は適応とならないが、呼吸器ウイルス感染症を呈する患者に対して抗菌薬を投与することが一般的な臨床慣行となっている。
マウスモデルを用いた研究で、インフルエンザ感染中の抗生物質使用が肺の自然免疫防御機能を損ない、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による二次感染への抵抗力を低下させることを発見した。
抗生物質は肺の好酸球を増加させ、主要塩基性タンパク質（MBP）の放出を通じてマクロファージ機能を抑制する効果を持つ。さらに、インフルエンザ感染中の抗生物質治療が真菌のディスバイオシス（腸内真菌叢の乱れ）を引き起こし、これが肺の好酸球増加とMRSA排除能力の低下を招くことを実証した。最後に、入院患者3つのコホートを評価し、好酸球が抗生物質使用、全身性炎症、そして予後の悪化と正の相関を示すことを確認した。
これらの結果を総合すると、インフルエンザ感染中の抗生物質治療は肺に好酸球を誘引し、免疫学的に有害な結果を引き起こすことで、二次的な細菌感染のリスクを高める有害な影響をもたらすことが示された。
序文：
インフルエンザの世界的影響
インフルエンザは年間50万人以上の死亡を引き起こすと推定されている。
1918–1919年のインフルエンザパンデミックでは、1億人近い死亡者が発生。
二次的な細菌性肺炎がインフルエンザの主要な死亡原因。
1918–1919年の教訓
肺炎球菌ワクチンと抗生物質があれば、死亡率が低下した可能性がある。
二次感染への対策
ウイルス性肺炎の合併症として細菌感染が懸念されるため、経験的抗菌薬使用が一般的。
重症インフルエンザ患者に対する予防的抗菌薬の使用を推奨するガイドラインも存在。
COVID-19パンデミックにおける抗菌薬使用
入院COVID-19患者の約75%に抗菌薬が投与されたが、細菌の同時感染率は10%未満。
抗菌薬使用は腸内細菌による血流感染を増加させる可能性がある。
不適切な抗菌薬使用は、耐性菌の出現や副作用による入院期間の延長を引き起こす。
マウスモデル研究の結果
インフルエンザ感染後にMRSA感染を続発させたマウスに、広域スペクトル抗菌薬（VNAM）を投与すると肺免疫が低下。
VNAMは肺の好酸球を誘引し、好酸球が主要塩基性タンパク質（MBP-1）を放出してマクロファージによるMRSA除去を抑制。
抗菌薬による腸内真菌叢の乱れが好酸球の誘引、MRSA排除能力の低下、肺炎症の悪化を引き起こすことを確認。
人間のデータによる裏付け
入院患者で好酸球レベルが抗菌薬使用、全身性炎症、不良な予後と相関していることを確認。
結果
【抗生物質使用によるMRSA肺炎への影響】
インフルエンザ感染中の抗生物質使用はMRSAの排除を阻害し、肺損傷を悪化させる。
(B) 体重変化を10日目を基準として観察したところ、MRSA感染後の11日目および12日目（MRSA感染の1日後および2日後）において、VNAM群（n = 18）はコントロール群（n = 31）よりも回復が遅かった。
(C) 2段階感染モデルの11日目におけるH&E染色した肺の代表的な画像（3例）。スケールバー：左2 mm、右500 μm。 (D–I) 2段階感染後の12日目にマウスを屠殺し、以下の評価を行った：肺内の細菌CFU（コントロール群n = 26、VNAM群n = 21）
(D)、BAL中のIFN-γ濃度（コントロール群n = 13、VNAM群n = 12）
(E)、総細胞数（コントロール群n = 26、VNAM群n = 21）
(F)、好中球数（PMN）（コントロール群n = 13、VNAM群n = 12）
(G)、マクロファージ数（コントロール群n = 9、VNAM群n = 8）
(H)、好酸球数（コントロール群n = 12、VNAM群n = 13）
(I)。 *P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.005、****P < 0.0001（両側Student’s t検定による）。
抗生物質治療を受けたマウスでは、体重減少と肺損傷が顕著であり、MRSAの菌量が増加。
(C) EoCre × ROSAmTmGトランスジェニックマウスをコントロールまたはVNAMで処理し、インフルエンザ（PR8、250 PFU）で損傷を与えた。インフルエンザ感染10日目にマウスを屠殺し、肺切片をGFP（好酸球；緑）およびDAPI（青）で免疫染色した。画像は3つの異なるサンプルの代表例である。スケールバー：100 μm。
(D) マウスは0日目にインフルエンザ（PR8、250 PFU）に感染させ、10日目にMRSAを感染させた。コントロールまたは抗生物質（VNAM）は、PR8感染の7日前から投与を開始し、MRSA感染前に体内から排出されるように7日目で投与を中止した。マウスにはアイソタイプ抗体（n = 7–10）または抗IL-5抗体（n = 7–10）が3–4日ごとに腹腔内注射された。
(E) 抗IL-5抗体治療により、BAL中の好酸球が効果的に除去された。
(F, G) MRSA感染1日後および2日後（それぞれ11日目および12日目）にBAL中の総細胞数（F）および好中球（PMN）（G）を評価した。
(H–K) マウスは12日目に屠殺され、以下を評価した：BAL中の総タンパク量（H）、肺内の細菌CFU（I）、BAL中のIFN-γ濃度（J）、およびBAL中のIL-1β濃度（K）。
*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001（2要因分散分析による）。
抗生物質使用により肺内好酸球が増加し、マクロファージ機能が低下。
(B–O) 10日目に屠殺されたマウスの肺を用いて、scRNA-Seq（B, C, H–O）およびフローサイトメトリー（D–G）解析を行った。
(B) UMAP可視化により、トランスクリプトミクスデータセットから主要な細胞集団を特定。
(C, D) コントロール群とVNAM群のalveolar macrophages（AM; 肺胞マクロファージ）、interstitial macrophages（IM; 間質マクロファージ）、およびmonocyte-derived macrophages（MoM; 単球由来マクロファージ）の相対数を、scRNA-Seqデータ
（C）およびフローサイトメトリー解析（D）で比較。
(E–G) フローサイトメトリー解析（n = 5）により、間質マクロファージの総数（E; *P < 0.05、両側Student’s t検定による）、肺胞マクロファージ（F）、および単球由来マクロファージ（G）を評価。 (H) コントロール群とVNAM群の肺胞マクロファージにおける差次的に発現する遺伝子（DEGs）上位20個（最小FDR順）のヒートマップ。DEGの完全リストは補足表1に記載。
(I) 組織常在型肺胞マクロファージのDEGを用いてIngenuity Pathway Analysis（IPA）を実施。疾病および機能解析を行い、重複しない下流の機能経路（|zスコア| > 2）を可視化。完全な解析結果は補足表2に記載。
(J–O) 組織常在型肺胞マクロファージにおける貪食受容体の発現量をコントロール群（n = 319）およびVNAM群（n = 316）で比較：Cd14（J）、Marco（K）、Clec4d（L）、Fcgr1（M）、Fcgr2b（N）、およびFcgr3（O）。
肺胞マクロファージにおけるコントロール群とVNAM群のDEG完全リストは補足表1に記載。調整済みP値：*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001、****P < 0.0001。mϕはマクロファージを表す。
【好酸球と肺免疫の抑制】
--- (A, B) マクロファージへの影響
- (A) 好酸球由来の条件培地で培養されたマクロファージは、対照（上皮細胞由来条件培地）と比較して異なる免疫機能パスウェイが活性化または抑制されていることを示しています。これにより、好酸球がマクロファージの機能に影響を与えることが確認されています。
- (B) 好酸球由来条件培地に抗MBP-1抗体を追加すると、好酸球の影響で抑制されていた免疫パスウェイが回復しました。MBP-1（好酸球の分泌物）がマクロファージ機能の抑制に関与していることを示しています。
--- (C–F) MRSA感染におけるマクロファージの貪食機能
- (C) MRSAをマクロファージと一緒に培養すると細菌が減少しますが、好酸球を加えると細菌の除去能力が低下します。
- (D) MRSAのコロニー形成単位（CFU）は、マクロファージ単独では減少しますが、好酸球と共存すると増加します（マクロファージ機能の抑制）。
- (E) 好酸球由来の条件培地でも同様にMRSAのCFUが増加しました。
- (F) MBP-1（好酸球分泌物）を添加すると、マクロファージによるMRSAの抑制がさらに悪化しました。 --- (G–I) 貪食機能の詳細 - (G) マクロファージによる貪食の指標である蛍光強度の経時変化を示しています。MBP-1の存在下では、貪食活性が著しく低下しました。
- (H) マウス体内（in vivo）の肺胞マクロファージで、MBP-1が貪食能力を低下させることが確認されました。
- (I) マウス肺精密切片（PCLS）培養でも、同様にMBP-1が貪食を抑制する効果が見られました。
--- 結論 - 好酸球が分泌するMBP-1は、マクロファージの貪食機能を抑制し、MRSAなどの細菌感染に対する防御を弱める。
- 抗生物質治療による好酸球の増加が、免疫機能の低下と細菌感染の悪化につながる可能性がある。 これらのデータは、抗生物質使用が好酸球を介して免疫系に与える負の影響を強調し、細菌感染への抵抗力を低下させるメカニズムを示しています。
好酸球は主要塩基性タンパク質（MBP-1）を分泌し、マクロファージの細菌貪食を抑制。
抗IL-5抗体で好酸球を減少させると、肺炎症が軽減し、MRSA排除が改善。
【マクロファージ機能の低下】
抗生物質は肺の組織常在型マクロファージの数を減少させ、その貪食受容体（Cd14, Marco, Fcgr1など）の発現を抑制。
好酸球条件培地で培養されたマクロファージは免疫応答が低下し、MRSAの増殖を抑制できない。
【腸内真菌叢の異常と肺への影響】
抗生物質は腸内真菌叢を拡大させ、肺内好酸球の増加と炎症を引き起こす。
抗真菌薬（フルコナゾールやアンホテリシンB）を併用することで肺炎症が軽減。
【患者データによる裏付け】
抗生物質使用は入院患者の末梢好酸球数を増加させ、集中治療室（ICU）滞在期間を延長。
血中好酸球ペルオキシダーゼ（EPX）濃度が炎症マーカー（IL-6, TNFR1など）と正の相関を示す。
結論
抗生物質は肺免疫を低下させ、MRSA排除を妨げる。
好酸球増加はマクロファージの貪食能力を抑制し、肺炎症を悪化させる。
抗菌薬の使用は慎重に行うべきであり、腸内真菌叢の管理が重要である。
Discussion
抗生物質使用の問題点
ウイルス感染時の抗生物質使用は広く行われているが、免疫系に悪影響を及ぼす可能性がある。
抗生物質は腸内真菌叢を乱し、肺の好酸球増加を誘発する。
好酸球は主要塩基性タンパク質（MBP-1）を分泌し、マクロファージによる細菌除去を抑制。
インフルエンザ感染は、吸引された常在菌が感染を引き起こすリスクを高める。
インフルエンザ感染後の肺環境は、細菌性二次感染に対してより感受性が高い。
好酸球は通常、ウイルス免疫や炎症の収束に寄与すると考えられている。
しかし、インフルエンザ感染時に肺の好酸球が増加すると、マクロファージの細菌除去能力を抑制し、肺炎症を悪化させる。
好酸球増加は抗生物質による腸内真菌叢の乱れによって引き起こされる。
抗生物質使用は、重症COVID-19やインフルエンザ患者で好酸球レベルを増加させる。
好酸球増加は入院期間の延長やICU滞在期間の延長と関連。
現行のガイドラインでは、細菌性肺炎が疑われる場合に経験的抗生物質の使用を推奨。
ただし、ウイルス感染が確認された場合、抗生物質は迅速に中止すべき。
インフルエンザ感染時の抗生物質使用は、MRSAなどの二次感染リスクを高める可能性がある。
抗生物質の使用には慎重な判断が必要であり、不要な使用は個人および公衆衛生に悪影響を及ぼす可能性がある。
解説
TOPLINE
インフルエンザ感染時の抗生物質使用は肺の好酸球を増加させ、二次的な細菌性肺炎に対する免疫を損なう。本研究は、ウイルス感染時の抗生物質が肺の健康に与える有害な影響を明らかにしている。
METHODOLOGY
研究者らは、インフルエンザ感染時の抗生物質使用が肺免疫に及ぼす影響を評価するため、マウスモデル研究を実施した。マウスには、インフルエンザ感染の7日前から広域スペクトル抗生物質（バンコマイシン、ネオマイシン、アンピシリン、メトロニダゾール）のカクテル治療が行われた。
インフルエンザウイルスを鼻腔内感染させた後、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による二次感染を誘発した。
肺の好酸球、マクロファージ機能、MRSAの排除能力は、さまざまな免疫学的および組織学的分析を通じて評価された。
さらに、補足研究として、入院患者3つのコホートを対象に、好酸球レベルと抗生物質使用、全身性炎症、および予後との相関を評価した。
TAKEAWAY
インフルエンザ感染時の抗生物質使用は肺免疫を損ない、肺の好酸球を増加させ、マクロファージ機能を低下させることが明らかになった。
研究では、インフルエンザ感染時の抗生物質治療が真菌のディスバイオシス（腸内真菌叢の乱れ）を引き起こし、肺の好酸球増加とMRSA排除能力の低下を招くことが示された。
抗生物質の肺免疫への有害な影響は、インフルエンザ感染後にMRSA感染を続けて発生させるという「二段階モデル」に特有のものであった。
入院患者では、好酸球レベルが抗生物質使用、全身性炎症、予後不良と正の相関を示した。
IN PRACTICE
「本研究は、ウイルス感染時の抗生物質使用の有害な影響を強調するとともに、抗生物質が腸内真菌叢を乱し、それが肺の好酸球増加を引き起こすメカニズムを定義するものである。肺好酸球はMBP-1を放出することで肺胞マクロファージによる細菌排除を抑制する」と研究の著者らは述べている。
MRSAに関する記載、やや偏りがあると思うので Perplexityに聞いてみた
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）肺炎の侵襲性に関する疑問
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による肺炎は、医療関連および市中感染の両方において重要な課題として浮上している。MRSAは幅広い感染症を引き起こすことで知られているが、特に肺炎における侵襲性についてはさらなる検討が必要である。
【MRSA感染症のスペクトラム】
MRSAは、比較的軽度な皮膚・軟部組織感染症から、より重篤で侵襲性の高い感染症まで、さまざまな病態を引き起こすことができる。呼吸器感染症の文脈では、MRSAは壊死性肺炎を含む肺炎と関連しており、これは特に重篤な場合がある[1][3]。
MRSA肺炎の侵襲性
MRSA肺炎の侵襲性は、現在も研究と議論が続いている。MRSA肺炎の潜在的な重篤性と侵襲性には、以下の要因が寄与している。
【毒力因子】
特に市中感染型MRSA（CA-MRSA）は、その侵襲性を高める可能性のある毒力因子を有することが多い。その一例がパンソン・バレンタイン白血球溶解素（PVL）毒素であり、これは壊死性肺炎と関連し、広範な組織壊死を引き起こすことがある[1][3]。しかし、PVL単独ではCA-MRSA肺感染症の侵襲性の増加を完全に説明するものではない。
【宿主因子】
MRSA肺炎の重篤性と侵襲性は、宿主の要因によって影響を受ける。MRSA肺炎は健康な個体にも影響を及ぼすことがあるが、免疫力が低下している人や基礎疾患を持つ人では特に重篤になる可能性がある[4]。
【臨床症状】
CA-MRSAによる肺炎は、重篤で急速に進行する感染症として現れることがある。高熱、重篤な呼吸器症状、敗血症や敗血性ショックへの急速な進行を特徴とすることが多い[4]。このような臨床像は、感染症の潜在的な侵襲性を示唆している。
侵襲性への疑問
これらの観察にもかかわらず、MRSA肺炎の普遍的な侵襲性には疑問が呈される。
【予後の多様性】
MRSA肺炎の全ての症例が重篤または侵襲性疾患につながるわけではない。患者間で予後は大きく異なり、病原体自体以外の要因が感染症の経過を決定する上で重要な役割を果たしている可能性がある[7]。
【他の病原体との比較】
いくつかの研究では、MRSA菌血症が死亡率の増加と関連している一方で、MRSA肺炎が他の病原体による肺炎と比較して本質的に侵襲性が高いとは限らないことが示されている[8]。
【早期診断と治療の役割】
MRSA肺炎の侵襲性は、診断の遅れや不適切な初期治療などの要因に影響を受ける可能性がある。早期診断と適切な抗菌療法は、感染症の経過に大きな影響を与えることができる[1]。
【結論】
MRSA肺炎は重篤で潜在的に侵襲性が高い場合があるが、その侵襲性を過度に一般化するべきではない。細菌の毒力因子、宿主の特性、臨床的な管理の相互作用が感染症の最終的な結果に寄与している。MRSA肺炎の侵襲性を決定する要因をよりよく理解し、より効果的な治療法を開発するためには、さらなる研究が必要である。