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アレルゲン誘発喘息おける抗IL5治療は遅発性喘息反応（LAR）抑制できず

Makisey

アレルゲン誘発喘息おける抗IL5治療については厳しい報告である。そもそもそれ以外のphenotypeではどうかという話が残るが・・・

Gauvreau, Gail M., Roma Sehmi, J. Mark FitzGerald, Richard Leigh, Donald W. Cockcroft, Beth E. Davis, Irvin Mayers, ほか. 「Benralizumab for Allergic Asthma: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial」. European Respiratory Journal 64, no. 3 (2024年9月): 2400512. https://doi.org/10.1183/13993003.00512-2024.

背景
ベンラリズマブは血液および肺組織から好酸球を迅速かつほぼ完全に枯渇させる。われわれは、ベンラリズマブがアレルゲン誘発による遅発性喘息反応（LAR）をアレルギー性喘息の参加者において抑制できるかどうかを調査した。

方法
スクリーニング時に喀痰中の好酸球増加およびLARを示したアレルギー性喘息の参加者を、ベンラリズマブ30mgまたはマッチしたプラセボを4週間ごとに8週間（3回の投与）投与する群に無作為に割り付けた。アレルゲンチャレンジは9週目と12週目に実施され、血液、喀痰、骨髄、気管支組織の好酸球およびLARが評価された。

結果
平均年齢30.9歳の46人の参加者がベンラリズマブ群（n=23）またはプラセボ群（n=23）に無作為化された。血液では4週目、喀痰および骨髄では治療開始後9週目において、ベンラリズマブ群ではプラセボ群と比較して有意に好酸球が減少した。9週目のアレルゲンチャレンジから7時間後、ベンラリズマブ群ではプラセボ群と比較して喀痰中の好酸球増加が有意に抑制された（最小二乗平均差−5.81%、95%信頼区間−10.69– −0.94%; p=0.021）。しかし、LARには有意差は認められなかった（最小二乗平均差2.54%、95%信頼区間3.05–8.12%; p=0.363）。有害事象は、ベンラリズマブ群で7人（30.4%）、プラセボ群で14人（60.9%）に報告された。

結論
8週間のベンラリズマブ投与は、軽度のアレルギー性喘息の参加者において血液、骨髄および喀痰中の好酸球増加を有意に抑制したが、LARには変化が見られなかった。このことは、好酸球がアレルゲン誘発性気管支収縮の主要な要素ではないことを示唆している。


研究の概要図。 FEV1：1秒量（気管支拡張薬投与前）； MCh：メサコリン（気道過敏性の評価）。 #：主要評価項目の評価。

序文要約

  • 喘息は、可変的な気流制限を特徴とする慢性炎症性疾患である【1】。アレルギー性喘息は若年発症の患者に多く、アレルゲンへの曝露によって引き起こされ、しばしば好酸球性気道炎症を伴う【1–4】。

  • ベンラリズマブは、インターロイキン-5受容体α（IL-5Rα）に対するアフコシル化ヒト化モノクローナル抗体である。ベンラリズマブは、抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を増強することで、血液および気道粘膜組織から好酸球と好塩基球を直接的かつ迅速にほぼ完全に枯渇させる【5, 6】。重症の制御不良の好酸球性喘息患者において、ベンラリズマブは忍容性が高く、喘息悪化の軽減に効果的で、維持療法に追加すると症状を制御し、全身性ステロイドの必要性を減少させる【7–9】。また、ベンラリズマブは血液、気道粘膜および骨髄における好酸球前駆細胞を大幅に枯渇させ、好塩基球数を大幅に減少させることができるが、これはこれらの細胞がIL-5Rαを発現しているためである【5, 10, 11】。

  • アレルギー性喘息患者におけるアレルゲン吸入は、30分以内にピークに達し約1時間で解消する気管支収縮を特徴とする早期喘息反応（EAR）を引き起こす。さらに一部の患者は、遅発性喘息反応（LAR）と呼ばれる二次的で遅延した気管支収縮反応を発症することがあり、これは非特異的な直接作用刺激（例：メサコリン）に対する気道過敏性（AHR）の増加および持続的な好酸球性気道炎症を伴う【12, 13】。

  • 全肺アレルゲン吸入チャレンジ（AIC）モデルは、アレルギー性喘息における炎症の基礎となるメカニズムを特定し、抗炎症薬や免疫調節薬の効果を検討するのに有用である【14–16】。AICに基づく研究では、LARにおける好酸球の役割が示唆されており、テゼペルマブ投与後にLARが軽減されると関連するアレルゲン誘発性喀痰中の好酸球抑制【17】や、短時間作用型β作動薬（SABA）による定期的治療後にLARが増加する際に関連するアレルゲン誘発性喀痰中の好酸球増加【18】が報告されている。しかし、アレルギー性喘息患者に投与された抗IL-5モノクローナル抗体メポリズマブは、チャレンジ後の血液および喀痰中の好酸球数を減少させたが、LARには影響を与えなかった【19】。その他のアレルゲンチャレンジ研究では、LAR中に気管支粘膜内の好塩基球数の増加や、好塩基球のタンパク質発現パターンの変化が明らかにされている【20–22】ほか、LAR中の喀痰中で好塩基球および肥満細胞の増加が報告されている【23】。

  • アレルゲン誘発性LARにおける好酸球および好塩基球の関与と、ベンラリズマブによるこれらの細胞型の循環からの枯渇を考慮し、本研究の目的は、ベンラリズマブ治療がアレルゲン誘発性LARを軽減できるかどうかを明らかにすることであった。


結果

  • 126名の被験者がスクリーニングを受け、46名が適格基準を満たしてベンラリズマブ30mg群（n=23）またはプラセボ群（n=23）に無作為化された。両群の人口統計およびベースライン特性はほぼ同等であり、喀痰中の好酸球数や肺機能に大きな違いは見られなかった。

  • 研究を完了しなかった参加者は4名であり、そのうち3名はベンラリズマブ群、1名はプラセボ群であった。参加者の一部はプロトコル違反や生物学的サンプルの不足によりデータが欠損していた。

  • 9週目のアレルゲンチャレンジでは、ベンラリズマブ群において、喀痰中の好酸球増加がプラセボ群に比べて有意に抑制された。また、血液中の好酸球数も12週目まで有意に減少していた。

  • 遅発性喘息反応（LAR）の最大FEV1減少率については、両群間で有意差は見られなかった。また、9週目および12週目のアレルゲンチャレンジにおける早期喘息反応（EAR）にも影響はなかった。

  • ベンラリズマブは血液、骨髄、喀痰における好酸球数を大幅に減少させたが、気管支組織では大きな変化は見られなかった。24時間後、ベンラリズマブ群では血液中の好酸球増加が検出されなかった。

  • 好塩基球については、血液および骨髄でベンラリズマブ群が有意に減少したが、気道における好塩基球数には影響がなかった。

  • バイオマーカーの評価では、ベンラリズマブ群でエオタキシン-1が有意に増加し、EDNとECPが減少した。

  • メサコリンによる気道過敏性には、ベンラリズマブとプラセボ間で有意な差は見られなかった。


ベンラリズマブの効果について
a) 喀痰中の好酸球 b) 9週目のアレルゲンチャレンジ時の1秒量（FEV1）の変化。データは平均±標準偏差（sd）で示されている。
影付きの値は共同主要評価項目である。解析は、9週目にスクリーニングチャレンジよりも高用量のアレルゲンを受けたプラセボ群の1名を除外した主要有効性解析セットに基づいている。表形式の結果は、ベンラリズマブ群とプラセボ群におけるアレルゲン曝露前後の平均変化を推定した反復測定解析に基づいている。
喀痰中の好酸球の割合推定モデルは、アレルゲン誘発変化 = 治療群 + アレルゲンチャレンジ後の時間 + 治療群 × アレルゲンチャレンジ後の時間 + スクリーニング時のアレルゲン誘発変化であった。FEV1の最大％減少の推定モデルは、気道反応におけるFEV1の最大％減少 = 治療群 + スクリーニング時の気道反応における最大％減少であった。 LS：最小二乗法；AUC：曲線下面積；EAR0–2時間：早期喘息反応（0–2時間）；LAR3–7時間：遅発性喘息反応（3–7時間）。

9週目のチャレンジにおける遅発性喘息反応（LAR）の最大FEV1減少率（共同主要評価項目）は、両群間で有意差がなかった（最小二乗平均差2.54%、95%信頼区間−3.05–8.12%; p=0.363）（図2b）。さらに、9週目における早期喘息反応（EAR）についても、ベンラリズマブとプラセボの間に有意な差は見られなかった（図2b）。12週目のアレルゲンチャレンジにおけるLARおよびEARについても同様であった（補足図E4b）。スクリーニングおよび両回のアレルゲンチャレンジで同一のアレルゲン量を受け、重要なプロトコル逸脱のなかった参加者に限定した事前感度分析の結果は、主要評価項目の解析結果と一致していた（補足表E3）。

図3 ベンラリズマブとプラセボの比較によるアレルゲンチャレンジ前後の好酸球レベルへの影響について
a) 血液、b) 骨髄、c) 喀痰、d) 気管支粘膜下層。データは、フル解析セットに基づき、平均±標準偏差（sd）で示されている。
血液中の好酸球はAdvia 2120iシステムを使用して測定され、骨髄中の好酸球はDiffQuikで染色された塗抹標本および血球計算盤での白血球総数から測定された。
喀痰中の好酸球は、細胞遠心法でDiffQuik染色され、白血球の割合として表され、気管支粘膜下層の好酸球はヘマトキシリン/エオシン染色された組織で測定された。 *: p<0.05；#: p<0.0001は各訪問時の治療群間の平均のt検定に基づく。好酸球における群間の変化の比較は、補足表E2に示されている。


Discussion

  • 本研究では、ベースラインの血液および骨髄中の好酸球と好塩基球、喀痰中の好酸球、アレルゲン誘発性の気道好酸球増加が効果的に抑制されたにもかかわらず、ベンラリズマブはアレルゲン誘発性の早期喘息反応（EAR）および遅発性喘息反応（LAR）、ベースラインのメサコリンに対する気道過敏性（AHR）、アレルゲンチャレンジ後のAHRを抑制しなかった。

  • これは、抗IL-5生物製剤メポリズマブによる研究と一致しており、メポリズマブも血液および喀痰中の好酸球を減少させたが、アレルゲン誘発性LARには効果がなかった。

  • アレルギー性喘息におけるアレルゲン誘発性の気道反応に好酸球の活動が直接関連しているという明確な証拠はない。

  • LARの抑制において、ロイコトリエン阻害薬やコルチコステロイド、抗TSLP薬であるテゼペルマブの効果が示されており、これらの治療は肥満細胞が主要なターゲットである可能性があるが、抗IL-5/IL-5Rα療法では肥満細胞は主要なターゲットではない。

  • ベンラリズマブは血液、骨髄、喀痰における好酸球とその活性化マーカーであるEDNを著しく減少させ、アレルゲン誘発性の好酸球増加も有意に抑制したが、気管支組織における好酸球の評価は限られていた。

  • これらの結果は、好酸球がアレルゲン誘発性の気道反応には関与していないことを示唆しているが、重症喘息の悪化には重要な役割を果たしている可能性がある。

  • 好塩基球はベンラリズマブ投与後に血液および骨髄で有意に減少したが、気道では好塩基球数が持続しており、エオタキシン-1やIL-5の増加が一因となっている可能性がある。

  • 本研究は、アレルギー性喘息のメカニズムや薬剤の効果を調査するために広く使用されている臨床モデルを用いているが、軽度の疾患を有する参加者では気管支生検での細胞評価が限られていた。

  • 結論として、8週間のベンラリズマブ30mg投与は、軽度のアレルギー性喘息患者において血液、骨髄、喀痰中の好酸球を著しく減少させ、アレルゲン誘発性の喀痰中の好酸球増加も有意に抑制したが、LARには影響を与えなかった。

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