採餌優先生存経路と果糖による肥満・糖尿病・認知症の関連性仮説

あくまで仮説のレビュー

脳は高いエネルギーを必要とし、体重の2％しかないにもかかわらず、体が1日に使うATP量の20％を占めていることから、生存反応が脳の代謝と機能にどのような影響を与えるかが重要な問題である。生存経路の保護作用の多くは、全身のATP産生および使用量の減少によってもたらされるため 、重要な脳機能を維持する限り、生存スイッチには脳のエネルギー消費量の減少も含まれるのではないかと考える人もいるかもしれない。ここでは、生存経路は飢餓のリスクを減らすのに有益であったが、今日の環境では、肥満や糖尿病だけでなく、ADをも引き起こす可能性があることを示唆する証拠をレビュー

Johnson RJ, Tolan DR, Bredesen D, Nagel M, Sánchez-Lozada LG, Fini M, et al. Could Alzheimer’s disease be a maladaptation of an evolutionary survival pathway mediated by intracerebral fructose and uric acid metabolism? The American Journal of Clinical Nutrition. 2023 Jan;S0002916523000047.　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523000047?via%3Dihub

生存のために重要なことは、十分な食料、水、そして酸素を確保することである。ここでは、最近発見された、フルクトースの摂取または生産によって開始される、欠乏時の生存に有利な反応について説明する。フルクトースの代謝は、すぐに必要なエネルギー源であるグルコースとは異なり、食事と水の摂取を促し、安静時代謝を低下させ、脂肪とグリコーゲンの蓄積を刺激し、代謝を低下させて脳へのグルコース供給を維持する手段としてインスリン抵抗性を誘導する組織的反応をもたらす。この生存メカニズムが、安静時のヒトの全エネルギー需要の20%に相当する脳代謝にどのように影響するかは、まだ解明され始めたばかりである。ここでは、この生存メカニズムがアルツハイマー病の発症に大きな役割を果たし、脳内グルコース代謝低下、ミトコンドリア機能障害、神経炎症などの初期症状の多くを説明する可能性があるというこれまでの仮説を再検討・拡張する。この経路は、砂糖、高糖度炭水化物、塩分を多く含む食事など、様々な形で関与している可能性があることを提案する。つまり、アルツハイマー病は、進化に基づく生存経路への不適応の結果であり、急性に生存を高める役割を果たしたものが、長期間にわたって従事すると有害になる可能性があるというのが提案である。アルツハイマー病における果糖代謝とその代謝物である尿酸の役割についてはさらなる研究が必要であるが、この疾患の予防、管理、治療に有益であるかどうかを判断するために、果糖への曝露を減らすか果糖代謝を阻害する食事と薬物療法の両方の試験を実施することを提案する。

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Study suggests fructose could drive Alzheimer's disease (medicalxpress.com)

飢餓の可能性に脅かされた時、初期の人類は、食べ物を探すという生存反応を発達させた。しかし、採餌は、脳のさまざまな部位で代謝が抑制されている場合にのみ有効である。採餌には、集中力、迅速な判断力、衝動性、探索行動、リスクテイクが必要です。最近の記憶や時間に対する注意など、邪魔になるものを遮断することで、その効果は高まる。フルクトースは、食物採集により集中できるよう、これらの中枢を抑えるのに役立つ糖の一種である。採食反応全体がフルクトースの代謝によって動き出すことを発見した。フルクトースとその副産物である細胞内尿酸を代謝することは、ヒトと動物の両方の生存に不可欠であったのだ。研究者らは、果糖が自己制御に関わる脳の大脳皮質や海馬、視床の血流を低下させることに注目した。一方、食物報酬に関連する視覚野の周辺では、血流が増加した。これらのことが、採食反応を刺激した。
フルクトース代謝の再発によって引き起こされる脳代謝の慢性的かつ持続的な低下は、ADの特徴の全てを備えた進行性の脳萎縮とニューロン喪失につながる可能性がある。脳内で生成されたフルクトースは、炎症を引き起こし、最終的にはアルツハイマー病につながる可能性があると、この研究は述べている。

フルクトース生存経路。フルクトースはフルクトキナーゼによって代謝され、フルクトース-1-リン酸が生成され、他のカロリーのある糖と同様に代謝される。しかし、最初のリン酸化は、細胞内リン酸の減少に伴う急激なATP消費と結びつき、AMPデアミナーゼ2を特異的に活性化し、その後、AMPを除去して尿酸を生成する。尿酸はNADPHオキシダーゼ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）をミトコンドリアに移行させ、酸化ストレスを与え、クエン酸サイクル（アコニターゼの阻害による）と脂肪酸β酸化が阻害される。ミトコンドリアの機能が低下すると解糖が行われ、尿酸はAMP活性化プロテインキナーゼを阻害し、ATPを回復する能力を低下させる。その結果、細胞内のATPが減少し、飢餓、渇き、採食、脂肪蓄積、インスリン抵抗性などの生存スイッチを作動させる。網掛けにした番号のついた円は、細胞内のATPレベルの低下を助けるステップを示す。BP、血圧、KHK、ケトヘキソキナーゼ。出典：The American Journal of Clinical Nutrition（2023年）。DOI: 10.1016/j.ajcnut.2023.01.002 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

図2．食品とストレスがフルクトース生存経路に関与するプロセス。フルクトースは、食事から直接摂取することも（スクロースや高フルクトースコーンシロップを含む加糖など）、高血糖の炭水化物から摂取することもできる。後者は過剰なグルコースを供給し、律速酵素であるアルドース還元酵素の活性化によりポリオール経路でフルクトースに変換される。アルドース還元酵素は、塩分の多い食品、高グリセミック食品、アルコールなどの摂取によって生じる高浸透圧によっても活性化されることがある。そして、フルクトースの代謝によって、生存スイッチがオンになるのです。興味深いことに、グルタミン酸やプリン体（AMPやイノシン一リン酸[IMP]など）を多く含むうま味食品も、フルクトースのステップの遠位でスイッチを作動させることができます。KHK、ケトヘキソキナーゼ。

細胞内ATPレベルの低下は、アラームとして機能し、メタボリックシンドロームのすべての特徴を誘発するプロセスを開始する。3つの主要なドライバーは、フルクトース、その副産物である尿酸、バソプレシンと思われ、後者は主にV1b受容体に作用するため、ドライバーとなる。最終的に、生存スイッチの作動は、動物を欠乏期に備えさせ、体重の増加、脂肪とグリコーゲンの貯蔵量の増加、インスリン抵抗性、血圧の上昇、食塩感受性、および低レベルの全身性炎症を引き起こす（表1）。これは、冬眠、長距離移動、営巣、あるいは食物、水、酸素が利用しにくいその他の状況に必要なエネルギー貯蔵量を増加させることにより、生存を助ける。

自然界では、果物の過剰摂取による食事性果糖が、この生存反応を活性化する主要な経路となる。これは、秋にクマが冬眠の準備をするときに起こるのとよく似ている。しかし、フルクトースは、グルコースがフルクトースに変換されるポリオール経路によっても体内で生成される［[32], [33], [34], [35], [36]］（Figure 2）。ポリオール経路の律速酵素はアルドース還元酵素であり、その活性は栄養供給が損なわれたとき（低酸素症や虚血）[32, 37] 、水分供給が少ないとき（脱水、高血糖、高スモラリティ） [8] 、尿酸レベルが高いとき（ヌクレオチドとATPの分解を反映しており、エネルギー危機を示唆） [38] などストレス時に活性化される。

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