アジスロマイシン：持続性コントロール不良喘息への臨床寛解効果
アジスロマイシンの投与法に関する情報は、1日500mgを週3回、48週間経口投与するというものです。これは、持続性コントロール不良喘息の成人患者を対象としたAsthma and Macrolides: the Azithromycin Efficacy and Safety (AMAZES)臨床試験で使用された投与法
要点
研究課題: 持続的にコントロールされていない喘息患者において、アジスロマイシンを標準治療に追加することで、プラセボと比較して臨床的寛解が誘導されるか？
結果: アジスロマイシンで治療された研究対象の半数以上が臨床的寛解を達成し、アジスロマイシン群の寛解率はプラセボ群よりも有意に高かった。
解釈: アジスロマイシンを用いた治療により、持続的症候性喘息の患者のかなりの割合で臨床的寛解が可能であることが示された。
Thomas, Dennis, Vanessa M. McDonald, Sean Stevens, Melissa Baraket, Sandra Hodge, Alan James, Christine Jenkins, ほか. 「Effect of Azithromycin on Asthma Remission in Adults With Persistent Uncontrolled Asthma」. CHEST 166, no. 2 (2024年8月): 262–70. https://doi.org/10.1016/j.chest.2024.02.048.
背景
喘息の寛解は、治療目標となり得る可能性がある。
研究の問い
持続的にコントロール不良の喘息患者において、アジスロマイシンを標準治療に追加することで、プラセボと比較して寛解を誘導できるか？
研究デザインと方法
本二次解析は、「喘息とマクロライド：アジスロマイシンの有効性と安全性（AMAZES）」臨床試験のデータを使用した。これは、アジスロマイシンが喘息増悪に与える安全性と有効性を評価した二重匿名化プラセボ対照試験である。主要な寛解の定義（臨床寛解と呼ばれる）は、12か月時点で前6か月間に増悪および経口コルチコステロイドの使用がゼロであり、かつ5項目の喘息コントロール質問票のスコアが1以下であることとした。二次寛解の定義には、臨床寛解に加えて、肺機能基準（気管支拡張薬投与後のFEV1が80％以上、または基準値から5％以内の低下）を満たすもの、および完全寛解（痰中好酸球数が3％未満で、かつ前述の基準を満たすもの）が含まれる。感度解析により、主要および二次寛解の定義の堅牢性を検討した。臨床寛解の予測因子も特定された。
結果
12か月間の治療を完了した参加者335名（男性41.5％、中央値年齢61.01歳、四分位範囲51.03～68.73歳）が解析に含まれた。
12か月間のアジスロマイシン治療は、一部の患者において喘息の寛解を誘導し、アジスロマイシン群ではプラセボ群と比較して、臨床寛解（50.6％対38.9％、P = .032）および臨床寛解と肺機能基準を満たす寛解（50.8％対37.1％、P = .029）を達成した割合が有意に高かった。また、完全寛解を達成した割合もアジスロマイシン群で高かった（23％対13.7％、P = .058）。感度解析はこれらの結果を支持した。
臨床寛解を達成する確率を予測する要因としては、基礎時点での喘息関連の生活の質が良好であることや、過去1年間に経口コルチコステロイドバーストがなかったことが挙げられた。アジスロマイシンは、好酸球性喘息および非好酸球性喘息の両方で寛解を誘導した。
解釈
本研究では、持続的に症状を呈する成人の喘息患者において、アジスロマイシン治療によりより高い寛解率が達成された。治療による寛解は、中等度から重度の喘息において達成可能な治療目標となり得る可能性があり、将来の研究では寛解をアウトカム指標として考慮すべきである。
序文
喘息は世界で3億人以上が罹患する一般的な慢性呼吸器疾患であり、健康や経済に大きな負担を与えている。
喘息の病因と病態生理は複雑であり、宿主生体（遺伝子から細胞、組織、臓器）と環境要因（アレルゲン、微生物、汚染物質など）の多様な相互作用が関与している。この多様性が、治療が難しい患者を生む原因である。
過去10年間で、喘息の基礎病態生理（例: Tヘルパー2型（Th2）高炎症、Th2低炎症、アレルギー性炎症経路の解明）に対する理解が深まり、新たな追加治療（生物学的製剤: オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、レズリズマブ、デュピルマブ）が開発された。
生物学的製剤は、Th2高型喘息に対して効果的で、高いレベルの喘息コントロールと悪化の軽減を実現する可能性があるが、Th2低型喘息には効果がない。
一方で、マクロライド系抗生物質は、喘息、COPD、気管支拡張症などの閉塞性気道疾患の治療において広く研究されてきた。
ランダム化比較試験（RCT）とその後の3つのRCTを対象とした個別参加者データメタ分析では、長期アジスロマイシン療法が持続的な未制御喘息の管理に効果的であり、Th2高型およびTh2低型の両方に適用可能であると結論づけられた。
結果として、多くの臨床診療ガイドラインでは、重症喘息の管理に長期マクロライド系抗生物質（例: アジスロマイシン）の追加療法を推奨している。
これらの新しい治療法は、喘息患者が経験する全体的な負担を軽減し、ある程度、疾患の進行を修正することができる。
しかし、喘息の寛解達成に関しては、最近まであまり注目されていなかった。
より多くの、そしてより優れた治療法が利用可能になるにつれ、喘息の治療目標が変化し、寛解を目指すことが可能であることを示唆する研究が増えている。
喘息寛解の達成には、長期間にわたり高いレベルの疾患管理を維持し、悪化を排除することが含まれる。また、肺機能の最適化や基礎病変の解消が寛解の基準に含まれるかどうかも検討されている。
喘息寛解の定義に関する合意が求められており、現在さまざまな定義が提案されている。
生物学的製剤による喘息寛解の達成可能性を評価する研究が行われているが、マクロライド系抗生物質による寛解の有効性を評価した研究はまだない。
本研究の事後解析では、持続的に制御されていない喘息患者において、長期アジスロマイシン療法が寛解達成に有効かどうかを評価した。
喘息は世界で3億人以上が罹患する一般的な慢性呼吸器疾患であり、健康や経済に大きな負担を与えている。
喘息の病因と病態生理は複雑であり、宿主生体（遺伝子から細胞、組織、臓器）と環境要因（アレルゲン、微生物、汚染物質など）の多様な相互作用が関与している。この多様性が、治療が難しい患者を生む原因である。
過去10年間で、喘息の基礎病態生理（例: Tヘルパー2型（Th2）高炎症、Th2低炎症、アレルギー性炎症経路の解明）に対する理解が深まり、新たな追加治療（生物学的製剤: オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、レズリズマブ、デュピルマブ）が開発された。
生物学的製剤は、Th2高型喘息に対して効果的で、高いレベルの喘息コントロールと悪化の軽減を実現する可能性があるが、Th2低型喘息には効果がない。
一方で、マクロライド系抗生物質は、喘息、COPD、気管支拡張症などの閉塞性気道疾患の治療において広く研究されてきた。
ランダム化比較試験（RCT）とその後の3つのRCTを対象とした個別参加者データメタ分析では、長期アジスロマイシン療法が持続的な未制御喘息の管理に効果的であり、Th2高型およびTh2低型の両方に適用可能であると結論づけられた。
結果として、多くの臨床診療ガイドラインでは、重症喘息の管理に長期マクロライド系抗生物質（例: アジスロマイシン）の追加療法を推奨している。
これらの新しい治療法は、喘息患者が経験する全体的な負担を軽減し、ある程度、疾患の進行を修正することができる。
しかし、喘息の寛解達成に関しては、最近まであまり注目されていなかった。
より多くの、そしてより優れた治療法が利用可能になるにつれ、喘息の治療目標が変化し、寛解を目指すことが可能であることを示唆する研究が増えている。
喘息寛解の達成には、長期間にわたり高いレベルの疾患管理を維持し、悪化を排除することが含まれる。また、肺機能の最適化や基礎病変の解消が寛解の基準に含まれるかどうかも検討されている。
喘息寛解の定義に関する合意が求められており、現在さまざまな定義が提案されている。
生物学的製剤による喘息寛解の達成可能性を評価する研究が行われているが、マクロライド系抗生物質による寛解の有効性を評価した研究はまだない。
本研究の事後解析では、持続的に制御されていない喘息患者において、長期アジスロマイシン療法が寛解達成に有効かどうかを評価した。
研究方法
喘息は世界で3億人以上が罹患する一般的な慢性呼吸器疾患であり、健康や経済に大きな負担を与えている。
喘息の病因と病態生理は複雑であり、宿主生体（遺伝子から細胞、組織、臓器）と環境要因（アレルゲン、微生物、汚染物質など）の多様な相互作用が関与している。この多様性が、治療が難しい患者を生む原因である。
過去10年間で、喘息の基礎病態生理（例: Tヘルパー2型（Th2）高炎症、Th2低炎症、アレルギー性炎症経路の解明）に対する理解が深まり、新たな追加治療（生物学的製剤: オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、レズリズマブ、デュピルマブ）が開発された。
生物学的製剤は、Th2高型喘息に対して効果的で、高いレベルの喘息コントロールと悪化の軽減を実現する可能性があるが、Th2低型喘息には効果がない。
一方で、マクロライド系抗生物質は、喘息、COPD、気管支拡張症などの閉塞性気道疾患の治療において広く研究されてきた。
ランダム化比較試験（RCT）とその後の3つのRCTを対象とした個別参加者データメタ分析では、長期アジスロマイシン療法が持続的な未制御喘息の管理に効果的であり、Th2高型およびTh2低型の両方に適用可能であると結論づけられた。
結果として、多くの臨床診療ガイドラインでは、重症喘息の管理に長期マクロライド系抗生物質（例: アジスロマイシン）の追加療法を推奨している。
これらの新しい治療法は、喘息患者が経験する全体的な負担を軽減し、ある程度、疾患の進行を修正することができる。
しかし、喘息の寛解達成に関しては、最近まであまり注目されていなかった。
より多くの、そしてより優れた治療法が利用可能になるにつれ、喘息の治療目標が変化し、寛解を目指すことが可能であることを示唆する研究が増えている。
喘息寛解の達成には、長期間にわたり高いレベルの疾患管理を維持し、悪化を排除することが含まれる。また、肺機能の最適化や基礎病変の解消が寛解の基準に含まれるかどうかも検討されている。
喘息寛解の定義に関する合意が求められており、現在さまざまな定義が提案されている。
生物学的製剤による喘息寛解の達成可能性を評価する研究が行われているが、マクロライド系抗生物質による寛解の有効性を評価した研究はまだない。
本研究の事後解析では、持続的に制御されていない喘息患者において、長期アジスロマイシン療法が寛解達成に有効かどうかを評価した。
結果
Figure 1 Trial profile. AMAZES = Asthma and Macrolides: the Azithromycin Efficacy and Safety; RCT = randomized controlled trial.
臨床的寛解を達成する予測因子
単変量解析後（e-表1）、6つの変数（BMI、OCSバースト、喘息増悪による予定外の一般医の受診、気管支拡張薬前の予測FEV1%、ACQ-5平均、喘息生活の質質問票[AQLQ]平均）が多変量モデルに組み込まれました。そのうち、2つの変数（OCSバーストとAQLQ平均）がモデルに残りました（表3）。ベースラインのAQLQ平均が1単位増加するごとに、喘息の生活の質が臨床的に有意に改善し、寛解を達成する確率が2.2倍に増加しました。同様に、研究参加前の1年間に喘息のためにOCSバーストが必要だった人は、寛解を達成する確率が62%低下しました。ホスメリメショウ検定はモデルが適合していることを示し、最終モデルには共線性がありませんでした。モデルは68.1%の寛解ケースを正確に分類しました。
Discussion要約
この事後解析は、長期的にアジスロマイシンを使用して治療した吸入ステロイド/長時間作用型ベータ作動薬に抵抗性の喘息患者が臨床的寛解を達成した割合を評価し、治療群とプラセボ群の寛解率を比較するために行われた。
AMAZES臨床試験コホートを使用し、喘息寛解の複合定義を適用して解析が行われた。
アジスロマイシンを使用した群の半数以上が臨床的寛解を達成し、寛解率は一貫してプラセボ群より高かった。
全ての主要・二次・感度解析で治療群が優れていたことが確認された。
アジスロマイシンによる治療で喘息の臨床的寛解が現実的な目標であることが示された。
これがマクロライド系抗生物質が喘息寛解を誘導する効果を評価した初めての研究であり、特に非好酸球性喘息において寛解が可能であることが初めて示された。
既存の多くの研究での寛解率は15%～38%の範囲であったが、本研究ではより高い寛解率が示され、ベースラインでの病気の重症度が低かったことがその理由と考えられる。
寛解定義や評価期間、症状コントロールの評価基準は研究ごとに大きく異なるため、寛解率の比較は困難である。
アメリカの専門パネルは喘息寛解の6つの要素を含む定義を提案しているが、臨床データで評価されていない。
今回の解析では、全ての悪化や経口ステロイド使用の不在、およびACQ-5スコア≤1を達成する厳密な寛解定義を使用した。
プラセボ群でも寛解を達成した患者が多数存在し、その原因として、最初の治療最適化や綿密なモニタリングによるプラセボ効果が挙げられる。
治療により9人に1人の割合で追加の寛解が達成されたが、この数値は過去の研究よりも低かった。
OCS使用歴がないことやベースラインのAQLQスコアが寛解の予測因子として確認された。
将来的な治療は寛解を目指すべきであり、アジスロマイシンは低コストの経口療法であるが、耐性や副作用の懸念がある。