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GLP-1RAセマグルチド：認知症抑制効果；神経変性および神経炎症を防ぐ

Makisey


Wang, William, QuangQiu Wang, Xin Qi, Mark Gurney, George Perry, Nora D. Volkow, Pamela B. Davis, David C. KaelberとRong Xu. 「Associations of Semaglutide with First‐time Diagnosis of Alzheimer’s Disease in Patients with Type 2 Diabetes: Target Trial Emulation Using Nationwide Real‐world Data in the US」. Alzheimer’s & Dementia, 2024年10月24日, alz.14313. https://doi.org/10.1002/alz.14313.

はじめに

新たな前臨床の証拠により、2型糖尿病（T2DM）および肥満の治療薬であるグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）のセマグルチドが、神経変性および神経炎症を防ぐ可能性が示唆されている。しかし、アルツハイマー病（AD）に対する保護効果についての実世界での証拠は不足している。

方法

全米の1億1,600万人の電子健康記録（EHR）データベースを用いて、エミュレーションターゲット試験を実施した。ADの既往歴がない1,094,761人のT2DM患者において、セマグルチドと他の7種類の抗糖尿病薬を比較し、7つのターゲット試験をエミュレートした。最初のAD診断は3年間の追跡期間中に発生し、Cox比例ハザードおよびカプラン・マイヤー生存分析を用いて検討した。

結果

セマグルチドは初回AD診断リスクを有意に低下させ、特にインスリンとの比較で強く関連（ハザード比[HR] 0.33 [95%信頼区間: 0.21～0.51]）、他のGLP-1RAとの比較で弱く関連（HR 0.59 [95%信頼区間: 0.37～0.95]）していた。肥満状態、性別、および年齢群においても同様の結果が見られた。

考察

これらの結果は、セマグルチドのAD予防の可能性を評価するさらなる研究を支持するものである。

ハイライト

  • セマグルチドは他の抗糖尿病薬（他のGLP-1RAを含む）と比較して、T2DM患者における初回AD診断リスクを40%から70%低下させた。

  • セマグルチドはAD関連の薬物処方の有意な低下とも関連していた。

  • 肥満状態、性別、および年齢群においても同様のリスク低下が観察された。

  • 本研究の結果は、T2DM患者におけるADの発症および進行を軽減するセマグルチドの潜在的な臨床的利益を支持する実世界の証拠を提供するものである。

  • これらの結果は、セマグルチドがADの遅延または予防における可能性を評価するさらなる臨床試験を支持するものである。

序文

  • 2024年には約690万人の65歳以上のアメリカ人がアルツハイマー病（AD）を患うと推定されており、2060年には1,380万人に増加すると予測されている。

  • ADに治療法はなく、約40%の症例は修正可能なリスク因子に関連している。

  • ADの有病率の増加、社会的・経済的影響の深刻さ、治療法の欠如を考慮すると、修正可能なリスク因子を標的とすることがADおよび関連する認知症の予防や遅延において重要である。

  • セマグルチドはグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）であり、2017年に2型糖尿病（T2DM）、2021年に体重減少のために米国食品医薬品局（FDA）により承認された。

  • T2DMと肥満はADの重要な修正可能なリスク因子である。

  • セマグルチドは心血管因子、飲酒、喫煙、うつ病など、ADリスクに関連する複数の健康状態の管理においても効果を示している。

  • セマグルチドが高リスク患者におけるADの発症リスクを低下させる可能性があると仮定される。

  • セマグルチドの神経保護効果を評価するプラセボ対照試験が現在2件進行中であり、AD患者における免疫系への影響を調査する研究も実施中である。

  • ADの発症を遅延または予防できるかどうかを検討する臨床試験はまだ行われていない。

  • 本研究では、ADの既往歴がないT2DM患者の電子健康記録（EHR）を用いたエミュレーションターゲット試験を実施した。

  • 本研究の目的は、性別、年齢群、肥満状態で層別化した高リスク集団において、セマグルチドが初回AD診断リスクの低下に関連するかを明らかにすることである。

研究方法：

  • セマグルチドと他の抗糖尿病薬の新規使用がADの初回診断に与える影響をターゲット試験エミュレーションフレームワークで比較した。

  • 試験は、ADの既往歴がない6つのT2DM患者群（全患者、高齢者（60歳以上）、女性、男性、肥満患者、非肥満患者）を対象とし、7つのターゲット試験でセマグルチドと他の抗糖尿病薬を個別に比較した。

  • 全ての試験では、2017年12月から2021年5月までの医療利用歴を有し、過去6ヶ月間に抗糖尿病薬を使用していないT2DM患者を対象とした。

  • セマグルチドの治療戦略は、基準時におけるセマグルチドの使用開始であり、意図した治療効果を評価するため、治療開始後の薬剤切替や追加は考慮しない。

  • 主要アウトカムはADの初回診断（ICD-10コードG30）であり、副次アウトカムとしてAD関連薬剤の処方も検討した。

  • カプラン・マイヤー生存分析とCox比例ハザード分析により、セマグルチドと他の治療薬のAD発症リスクを比較した。ベースライン共変量に対して傾向スコアマッチングを行い、結果の因果推定を行った。

  • TriNetX Analyticsプラットフォームを用いてEHRを解析し、各ターゲット試験をエミュレートした。プラットフォームはHIPAAの規定に準拠しており、保護された健康情報の開示リスクはない。

  • 文献レビューでは、セマグルチドの神経保護および抗炎症効果の可能性が示唆されているが、ADの発症遅延または予防に関する実世界の証拠は不足している。

  • 本研究の結果は、セマグルチドが他の抗糖尿病薬と比較して、T2DM患者におけるADの初回診断リスクの低下に関連することを示している。

  • 将来的な研究は、軽度認知障害や他の認知症、神経変性疾患に対するセマグルチドの効果を探る必要がある。

  • データは2024年6月24日にTriNetX Analyticsプラットフォーム上で収集・解析され、RおよびPythonを用いた統計分析が行われた。

結果

  • 研究対象は、新規抗糖尿病薬使用者1,094,761人であり、そのうちセマグルチド新規使用者は17,104人、その他の抗糖尿病薬新規使用者は1,077,657人であった。

  • セマグルチドと他の7種類の抗糖尿病薬を比較し、セマグルチド群と比較群のベースラインのバランスを取るために傾向スコアマッチングを行った。

  • セマグルチドは、T2DM患者における初回AD診断リスクを有意に低下させた。インスリンとの比較ではハザード比（HR）は0.33、他のGLP-1RAとの比較では0.59であった。


(A) T2DM患者における、傾向スコアでマッチングされたセマグルチド群と他の抗糖尿病薬群の初回AD診断の比較。(B) 傾向スコアでマッチングされたセマグルチド群と他の抗糖尿病薬群の間の7つの比較における累積AD発症率。
曝露群と比較群は、表1に記載された変数について傾向スコアでマッチングされており、変数の状態は基準事象（2017年12月から2021年5月までのセマグルチドと比較薬クラスの初回処方）の1日前までの関連する臨床コードの存在に基づいていた。アウトカムは、曝露群と比較群の両方について基準事象から3年間追跡された。マッチングされた各群は、基準事象からアウトカムの発生、死亡、追跡不能、または基準事象から3年のいずれかが先に発生するまで追跡された。ハザード率は、検閲を適用したCox比例ハザードモデルを用いて計算された。全体のリスクは、追跡期間中にアウトカムが発生した患者数/追跡期間の開始時におけるコホート内の患者数である。DPP-4iはジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT2iはナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害薬、SUはスルホニル尿素薬、TZDはチアゾリジンジオン薬を示す。その他のGLP-1RAには、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチドが含まれる。

  • 60歳以上の高齢者では、一般集団に比べて初回AD診断の3年リスクが2倍であったが、セマグルチド使用者においてはリスクが同様に低下した。

  • 性別別解析では、セマグルチドは女性の初回AD診断リスクをインスリンと比較してHR 0.22、他のGLP-1RAと比較してHR 0.53で低下させた。男性でも同様の傾向が見られたが、女性よりも弱い関連性であった。

  • 肥満患者および非肥満患者の両群において、セマグルチドは初回AD診断リスクを低下させた。肥満患者でのインスリンとの比較ではHR 0.29、他のGLP-1RAとの比較ではHR 0.59であった。

  • AD関連薬の処方も、セマグルチド群で他の抗糖尿病薬群より低下していた。

  • 感度分析では、全体的および外来の医療利用において、セマグルチド群と比較群の間に大きな違いは見られなかったが、統計的有意差はあった（HR 0.87～1.14）。

Discussion要約

  • T2DMの実世界集団において、セマグルチドは初回AD診断やAD関連薬処方のリスクを、インスリンや他の抗糖尿病薬（GLP-1RA含む）と比較して低下させた。

  • 高齢者、男女、肥満・非肥満のいずれの集団でも、セマグルチドはADの発症を遅延または抑制する可能性を示し、累積発症率は30日以内から分離し始め、その後も持続的な効果を示した。

  • GLP-1RAのセマグルチドは、アミロイドβ（Aβ）毒性の低減、オートファジーの促進、脳のグルコース取り込みの改善、Aβプラークやタウタンパクの減少など、神経保護効果があることが示唆されている。

  • セマグルチドはT2DM患者の初回AD診断リスクを40%から70%低下させ、特に他のGLP-1RAと比較して40%のリスク低下が見られた。

  • GLP-1受容体は脳の神経細胞、アストロサイト、ミクログリアに存在し、これらの細胞を介してAD病理の進行に影響を与える可能性がある。

  • 女性において、セマグルチドはAD初回診断のリスクをHR 0.22で低下させ、男性のHR 0.48と比較して効果が顕著であったが、信頼区間は重なっていた。

  • 肥満がADの修正可能な主要リスク因子と認識されており、セマグルチドはT2DMに加え肥満治療薬としても承認されているが、今回の研究では体重減少以外の経路でAD発症を遅延させる可能性が示唆された。

  • 研究は後ろ向き観察研究であるため、過診断、未診断、誤診、および未測定の交絡因子の影響がある可能性があるが、同一の医療機関から抽出されたデータに基づき、50以上の変数で傾向スコアマッチングが行われた。

  • さらなる臨床試験や基礎研究を通じて、セマグルチドのAD予防・遅延効果を確認し、因果関係を確立することが必要である。

  • 将来的には、軽度認知障害や他の認知症、神経変性疾患に対するセマグルチドや他のGLP-1RA（例:チルゼピチド）の効果を探る必要がある。

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