グルカゴン/GLP-1受容体：Survodutideによる代謝障害性脂肪肝(MASH)第２相トライアル

Novel Glucagon/GLP-1 Receptor Dual Agonist Improved MASH in Phase II Study | MedPage Today

以下、ChatGPT4oによる要約・翻訳

• Survodutideは、新しいグルカゴン/GLP-1受容体のデュアルアゴニストで、線維化の悪化なしに代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）の改善を示した第II相試験の結果が報告されました。

• この試験には、バイオプシーで確認されたMASHおよびF1からF3の線維化を持つ293人の患者が参加しました。線維化の悪化なしにMASHが改善したのは、2.4mg群で47%、4.8mg群で62%、6mg群で43%、プラセボ群で14%でした。

• 結果は、European Association for the Study of the Liveropens in a new tab or window annual conference in Milan.で発表され、『A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis | New England Journal of Medicine (nejm.org)』にも掲載されました。

• Survodutideのグルカゴンアゴニスト成分は、エネルギー消費の増加、脂肪分解、および肝脂肪の動員に寄与し、線維化の改善に貢献しています。

• Survodutideは、体重減少および過体重・肥満の管理についても評価されています。

• ペアバイオプシーを受けた219人の患者のサブグループ分析では、4.8mg群で83%が改善し、プラセボ群では18.2%でした。

• Survodutideを治療された患者の約34-36%が少なくとも1段階の線維化改善を示し、プラセボ群では22%でした。

• ペアバイオプシーグループでは、45-50%が線維化の改善を示し、MASHの解決は2.4mg群で62.5%、4.8mg群で64.2%、6mg群で63.6%、プラセボ群では15.2%でした。

• Survodutideは、MRIで測定された肝脂肪含有量を大幅に減少させ、治療群の80%以上の患者で減少が見られました。

• Survodutideはまた、血清アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを低下させ、体重減少、血圧、ヘモグロビンA1C、LDLコレステロールの改善も見られました。

• 一般的な副作用には、吐き気、下痢、および嘔吐が含まれ、心拍数もわずかに増加しました。重篤な有害事象は、Survodutide治療を受けた患者の8%、プラセボ群では7%に発生しました。

• この試験には、バイオプシーで確認されたMASHおよびF1-F3の線維化ステージを持つ293人の参加者が含まれ、平均年齢は50.8歳で、53%が女性でした。

Sanyal, Arun J., Pierre Bedossa, Mandy Fraessdorf, Guy W. Neff, Eric Lawitz, Elisabetta Bugianesi, Quentin M. Anstee, ほか. 「A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis」. New England Journal of Medicine, 2024年6月7日, NEJMoa2401755. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401755.

【背景】グルカゴン受容体とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体のデュアルアゴニズムは、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）の治療において、GLP-1受容体アゴニズム単独よりも効果的である可能性があります。MASHおよび肝線維症を持つ人々におけるSurvodutide（グルカゴン受容体とGLP-1受容体のデュアルアゴニスト）の有効性と安全性は明らかではありません。

【方法】　この48週間の第2相試験では、バイオプシーで確認されたMASHおよびF1からF3の線維化を持つ成人を、1:1:1:1の比率でSurvodutide（2.4、4.8、または6.0 mg）またはプラセボの週1回皮下注射を受けるように無作為に割り当てました。
試験は、24週間の急速用量エスカレーションフェーズと、24週間の維持フェーズの2つのフェーズで構成されていました。
主要評価項目は、線維化の悪化なしにMASHが組織学的に改善（減少）することでした。
二次評価項目には、肝脂肪含有量が30%以上減少することや、バイオプシーで評価された線維化の少なくとも1段階の改善（減少）が含まれていました。

【結果】　合計293人の無作為に割り当てられた参加者がSurvodutideまたはプラセボの少なくとも1回の投与を受けました。
線維化の悪化なしにMASHが改善したのは、Survodutide 2.4 mg群の47%、4.8 mg群の62%、6.0 mg群の43%、およびプラセボ群の14%でした（最適モデルとしての二次用量反応曲線P<0.001）。肝脂肪含有量が30%以上減少したのは、Survodutide 2.4 mg群の63%、4.8 mg群の67%、6.0 mg群の57%、およびプラセボ群の14%でした。
線維化が少なくとも1段階改善したのは、それぞれ34%、36%、34%、および22%でした。Survodutideでプラセボよりも頻繁に見られた有害事象には、吐き気（66%対23%）、下痢（49%対23%）、および嘔吐（41%対4%）が含まれました。
重篤な有害事象は、Survodutideで8%、プラセボで7%発生しました。

【結論】　Survodutideは、線維化の悪化なしにMASHを改善する点でプラセボよりも優れており、第3相試験でのさらなる調査が必要です。

（Boehringer Ingelheimが資金提供；1404-0043 ClinicalTrials.gov番号、NCT04771273；EudraCT番号、2020-002723-11）。

---

Perplexityによる説明

グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストは、グルカゴン受容体（GcgR）およびGLP-1受容体（GLP-1R）を同時に活性化することにより、中枢および末梢のメカニズムを組み合わせて体重減少を促進します。

1. GLP-1Rの活性化：

   • 視床下部で食欲を抑制し、満腹感を誘導することで食物摂取を抑制します【1】。

   • 膵臓のベータ細胞からのグルコース刺激インスリン分泌を促進し、血糖コントロールを改善します【1】。

2. GcgRの活性化：

   • 脂肪組織や肝臓などの末梢組織で熱生成を刺激することによりエネルギー消費を増加させます【1】。

   • 脂肪組織での脂肪分解（リポリシス）を促進します【1】。

具体的には、GLP-1コンポーネントはインスリン分泌促進効果によってGcgRアゴニズムの高血糖の可能性を緩和し、グルカゴンコンポーネントはエネルギー消費と脂肪酸化の増加を通じて体重減少を促進します【1】【2】。

中枢では、視床下部におけるGLP-1Rの活性化が満腹感を誘導し、グルカゴンも食欲抑制に作用する可能性があります【2】。末梢では、GLP-1Rの活性化がインスリン分泌を刺激し、GcgRの活性化が熱生成とリポリシスを通じてエネルギー消費を増加させます【1】【2】。

このデュアルアゴニズムは、選択的なGLP-1RまたはGcgRアゴニスト単独に比べて、食物摂取と体重の相乗的な減少、血糖コントロールの改善、および脂質代謝への有益な効果をもたらします【1】【2】。

引用文献:
[1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4354-8
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10265134/
[3] https://elsevier.health/en-US/preview/glucagon-like-peptide-1-glp-1-receptor-agonists
[4] https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.735019/full
[5] https://en.wikipedia.org/wiki/GLP-1_receptor_agonist