SARS-CoV-2:冠動脈血管感染し、プラーク炎症誘導する機序
NRP-1が動脈硬化血管のSARS-CoV-2感染を仲介する鍵となる可能性が示唆され、COVID-19患者の心臓の解剖学的試料からの空間的RNA-FISH解析により、NRP1を発現するマクロファージが冠動脈の病変部位に浸潤し、これらの細胞がSARS-CoV-2のS vRNAおよびS遺伝子のアンチセンス鎖を発現しており、ウイルスの複製が行われ、動脈硬化組織においてNRP1とFURINが高い発現を示し、SARS-CoV-2の感染に関与している.ACE2とTMPRSS2は動脈硬化関連プロセスでは発現せず。
Eberhardt, Natalia, Maria Gabriela Noval, Ravneet Kaur, Letizia Amadori, Michael Gildea, Swathy Sajja, Dayasagar Das, et al. “SARS-CoV-2 Infection Triggers pro-Atherogenic Inflammatory Responses i n Human Coronary Vessels.” Nature Cardiovascular Research, September 28, 2023. https://doi.org/10.1038/s44161-023-00336-5 .
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）患者は、感染後1年までの虚血性心血管合併症のリスクが高い。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染に対する全身性の炎症反応がこの心血管リスクの上昇に寄与している可能性が高いが、SARS-CoV-2が冠動脈とそれに伴うアテローム性動脈硬化斑に直接感染するかどうかは不明である。ここでは、SARS-CoV-2ウイルスRNAが重症COVID-19症例の剖検時に採取された冠動脈病変で検出可能であり、複製していることを報告する。
SARS-CoV-2はプラークのマクロファージを標的とし、隣接する血管周囲脂肪よりも動脈病変に強いトロピズムを示し、マクロファージ浸潤レベルと相関していた。
SARS-CoV-2の侵入はコレステロール負荷一次マクロファージで増加し、ニューロピリン-1に一部依存していた。
SARS-CoV-2は、培養マクロファージとヒト動脈硬化性血管摘出において、心血管系イベントの引き金となることが知られているサイトカインの分泌を伴う強力な炎症反応を誘導した。
この報告は、SARS-CoV-2が冠動脈血管に感染し、プラークの炎症を誘導することで、急性心血管系合併症を引き起こし、長期的な心血管系リスクを増加させる可能性があることを立証している。
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結果要約 written with ChatGPT4
この論文では、SARS-CoV-2（COVID-19の原因ウイルス）の血管感受性について解明するため、Genotype-Tissue Expression（GTEx）プロジェクトから提供された遺伝子発現データを使用し、大動脈、冠動脈、脛骨動脈、肺、心臓組織、全血液における主要なウイルスのエントリーレセプターおよび共因子の発現を評価しました。具体的には、SARS-CoV-2が人間の細胞へのエントリーにおける最初の報告された受容体であるACE2、ニューロピリン（NRP1およびNRP2）、およびウイルスのエントリーおよび複製のために必要なプロテアーゼであるTMPRSS2、FURIN、カテプシンB（CTSB）、カテプシンL（CTSL）に焦点を当てました。RNAシーケンス（RNA-seq）解析により、大動脈、冠動脈、脛骨動脈におけるACE2、NRP1、NRP2、FURIN、CTSB、CTSLの発現パターンは肺と類似していましたが、動脈ではTMPRSS2の発現が低かったという結果が得られました。
次に、人間の動脈硬化組織におけるSARS-CoV-2の受容体とエントリーファクターの細胞内発現を調査するために、10人の狭窄した頸動脈プラークから得られた組織サンプルと公開されている心臓移植患者からの7つの冠動脈サンプルを使用し、単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）解析を実施しました。これらのデータを統合するためにHarmonyアルゴリズムを使用し、人間の動脈硬化プラークに浸潤するすべての主要な免疫集団に対応する16のサブクラスターを得ました。SARS-CoV-2のエントリーレセプターやホストエントリーファクターであるNRP1、FURINに切断されたSタンパク質を結合できるSARS-CoV-2の受容体であるNRP1、およびプロテアーゼCTSBおよびCTSLは、主に骨髄由来のサブクラスターで高い発現を示しました。一方、ACE2とTMPRSS2は検出されず、または低いレベルで発現していました。
さらに、動脈硬化組織間で骨髄由来の細胞の存在量について詳しく調査しました。この解析により、TREM2陽性のマクロファージが冠動脈組織に豊富であること、一方でVCAN陽性の単球/マクロファージとCD1c陽性の樹状細胞（DCs）が頸動脈サンプルに豊富であること、CD16陽性の単球、炎症性単球/マクロファージ、IL1B陽性のDCs、CD36陽性の混合骨髄由来細胞が頸動脈サンプルにのみ存在すること、LYVE1陽性のマクロファージが冠動脈に存在することが示されました。NRP1はTREM2陽性、SPP1陽性、LYVE1陽性、IFN刺激遺伝子（ISG）陽性のマクロファージで特に高い発現を示し、これらのクラスターはFURINも発現していました。ACE2とTMPRSS2は解析された骨髄由来細胞では検出されませんでした。
さらに、NRP1とFURINの遺伝子発現は、正常な血管組織と比較して人間の動脈硬化プラークで高いことが示されました。これは、NRP-1が動脈硬化血管のSARS-CoV-2感染を仲介する鍵となる可能性を示唆しています。また、COVID-19患者の心臓の解剖学的試料からの空間的RNA-FISH解析により、NRP1を発現するマクロファージが冠動脈の病変部位に浸潤し、これらの細胞がSARS-CoV-2のS vRNAおよびS遺伝子のアンチセンス鎖を発現しており、ウイルスの複製が行われていることが確認されました。
要約すると、この研究では、動脈硬化組織においてNRP1とFURINが高い発現を示し、SARS-CoV-2の感染に関与していることが示されました。特に、動脈硬化プラーク内のマクロファージがSARS-CoV-2感染の主要な標的であり、NRP1を発現していたことが明らかになりました。これらのマクロファージは、ウイルスの複製を支持する環境を提供する可能性があり、感染を促進する要因となることが示唆されました。また、ACE2とTMPRSS2はこれらのマクロファージでは検出されなかったため、ウイルス感染のエントリー経路が異なることが示唆されました。
さらに、正常な動脈と比較して、動脈硬化プラーク内でNRP1とFURINの遺伝子発現が高かったことから、動脈硬化病変がSARS-CoV-2感染に特に感受性があることが示唆されました。これは、COVID-19患者の心臓組織からの解析でも確認され、NRP1を発現するマクロファージが冠動脈の病変部位に浸潤し、ウイルスの複製が行われていることが示されました。
要するに、この研究は、SARS-CoV-2が動脈硬化プラーク内の特定の免疫細胞に感染し、感染の進行および増殖に関与することを明らかにしました。動脈硬化プラーク内のNRP1およびFURINの高い発現は、COVID-19と心血管合併症の関連性を説明する一因とされ、動脈硬化患者がCOVID-19感染後に心臓関連の合併症を発展させるリスクを増加させる可能性があることを示唆しています。
解説記事：
要約 written with ChatGPT4
新型コロナウイルス（COVID-19の原因となるウイルスであるSARS-CoV-2）は、心臓の動脈に直接感染し、動脈内の脂肪プラークを高度に炎症させ、心臓発作や脳卒中のリスクを増加させる可能性があることが、国立衛生研究所（NIH）の資金提供による研究によって示唆されました。この研究結果は、特定のCOVID-19感染者が心血管疾患を発症するリスクが高まる理由、または既に心血管疾患を持っている場合に心臓関連の合併症が発生する可能性を説明するのに役立つかもしれません。
この研究では、COVID-19で亡くなった脂肪プラークが蓄積している高齢者に焦点を当てました。しかし、研究者は、脂肪プラークの量にかかわらず、ウイルスが動脈に感染し複製することを発見したため、この結果はCOVID-19を発症した人々全般に広がる可能性があります。
この研究の共著者であるMichelle Olive博士（NIHの国立心臓、肺、血液研究所（NHLBI）の基本的および早期の翻訳研究プログラムの代理所長）は、「パンデミックの初期から、COVID-19を発症した人々が感染後1年間、心血管疾患や脳卒中のリスクが増加することを知っています」と述べています。そして、その理由の一つを解明したと考えています。
以前の研究では、SARS-CoV-2が脳や肺などの組織に直接感染することが示されていましたが、冠動脈への影響についてはそれほど知られていませんでした。研究者たちは、ウイルスが動脈細胞に直接感染する可能性があると考え、通常は解放されるはずのマクロファージと呼ばれる白血球がウイルスの排除に助力することを知っていました。動脈内では、マクロファージはコレステロールの除去にも役立ち、コレステロールで過剰に負荷されると、フォーム細胞と呼ばれる特殊なタイプの細胞に変化します。
研究者たちは、もしSARS-CoV-2が動脈細胞に直接感染することができるなら、通常解放されるマクロファージが既存のプラーク内で炎症を増加させる可能性があると考えました。そのため、Giannarelli博士と彼女のチームは、COVID-19で亡くなった人々の冠動脈とプラークの組織を取り、ウイルスがこれらの組織に存在することを確認しました。そして、健康な患者の動脈細胞とプラーク細胞（マクロファージやフォーム細胞を含む）を実験室でSARS-CoV-2で感染させたところ、ウイルスもこれらの細胞と組織に感染していたことがわかりました。
さらに、研究者たちは、SARS-CoV-2の感染率を比較する際に、ウイルスが他の動脈細胞よりもマクロファージを高い割合で感染させることを発見しました。コレステロールを負荷したフォーム細胞が最も感染しやすく、ウイルスを効果的に排除できないことが示唆されました。これは、プラークの蓄積が多い場合、つまりフォーム細胞の数が多い場合、COVID-19の重症度や持続性が増加する可能性があることを示唆しています。
研究者たちは、ウイルスをプラークに感染させた後に炎症が発生すると予測したため、炎症に注目しました。彼らは感染したマクロファージとフォーム細胞から、炎症を増加させ、さらに多くのプラーク形成を促進すると知られているサイトカインと呼ばれる分子の放出を迅速に文書化しました。研究者は、これがプラークが既存のコレステロールプラークに感染した後でも、COVID-19感染後に心血管合併症を持つ可能性がある理由の一部を説明するかもです。これは、プラークの蓄積がある人々がCOVID-19を発症した後も心血管合併症を持つ可能性がある理由を説明するのに役立つ可能性があります。
この研究は、COVID-19をより良く理解するための大きな研究の一環として非常に重要です。Olive博士は、「これはCOVID-19が体内の多くの細胞と組織で感染し、炎症を引き起こすことを示すさらなる研究の一つです。最終的に、これは急性および長期のCOVID-19に関する将来の研究に情報を提供するものです」と述べています。
ただし、この研究結果は、ニューヨーク市で2020年5月から2021年5月までに流行したSARS-CoV-2の元の株に関してのみ適用されます。この研究は高齢者の小規模なコホートで行われ、全般的に若くて健康な人々に一般化できる結果ではありません。
この研究は、NIH/NHLBIの助成金によって資金提供されました。また、NIAIDとNIDDKも資金提供を行っています。
要約すると、この研究はSARS-CoV-2が心臓の動脈に直接感染し、動脈内の脂肪プラークを炎症を引き起こすことができ、これがCOVID-19感染者の心血管疾患のリスクを高める可能性があることを示唆しています。特に、フォーム細胞と呼ばれる特定の細胞がウイルスの貯蔵庫となり、感染を持続させる可能性があります。この研究は、COVID-19の理解を深め、将来の研究に寄与するものであるとされています。