RIPK2阻害によるNOD1シグナル伝達経路局所的干渉:ハウスダストマイト由来喘息への治療可能性
Alvarez-Simon, Daniel, Saliha Ait Yahia, Camille Audousset, Martine Fanton d’Andon, Mathias Chamaillard, Ivo Gomperts BonecaとAnne Tsicopoulos. 「Local Receptor-Interacting Protein Kinase 2 Inhibition Mitigates House Dust Mite-Induced Asthma」. European Respiratory Journal 64, no. 4 (2024年10月): 2302288. https://doi.org/10.1183/13993003.02288-2023.
WT：野生型、Th2：Tヘルパータイプ2細胞、IL-33：インターロイキン33、CXCL：C-X-Cケモカインモチーフリガンド。
背景
ハウスダストダニはアレルギー性喘息の最も頻繁な誘発因子であり、自然免疫および適応免疫のメカニズムがその結果に重要な役割を果たす。筆者らは最近、ヌクレオチド結合オリゴメリゼーションドメイン1（NOD1）/レセプターインタラクティングセリン/スレオニンプロテインキナーゼ2（RIPK2）シグナル伝達経路がマウスモデルにおけるハウスダストダニ誘発性喘息において関連する要因であることを同定した。本研究の目的は、野生型および喘息関連リスクアレルを有するヒト化NOD1マウスを用いたハウスダストダニ誘発性喘息モデルにおいて、局所的に投与されたRIPK2阻害剤の予防および治療アプローチとしての有効性を評価し、さらに喘息患者のエアリキッドインターフェース培養上皮細胞を用いてその意義を検討することであった。
方法
マウスのハウスダストダニ誘発性喘息モデルにおいて、RIPK2阻害剤を鼻腔内に予防的または治療的に投与した。気道過敏性、気管支肺胞洗浄液の組成、サイトカイン/ケモカインの発現、および粘液産生を評価し、また阻害剤が精密に切断された肺切片に及ぼす影響も検討した。さらに、喘息患者および対照群のエアリキッドインターフェース培養上皮細胞においても阻害剤の効果を検証した。
結果
局所的な予防投与により、野生型マウスではRIPK2阻害剤が気道過敏性、好酸球増加、粘液産生、Tヘルパー2型サイトカインおよびインターロイキン33（IL-33）を減少させたが、治療投与ではIL-33を除くこれらのパラメータの減少は認められなかった。一方で、ヒト化NOD1マウスでは治療的RIPK2阻害がすべての喘息の特徴を軽減した。精密肺切片における結果は、NOD1依存的なハウスダストダニ応答における胸腺ストローマリンホポエチンとIL-33の早期役割、およびNOD1シグナル伝達がIL-13エフェクター応答に与える後期影響を強調した。RIPK2阻害剤は、喘息患者由来のハウスダストダニ刺激上皮培養において、胸腺ストローマリンホポエチンおよびケモカインをダウンレギュレーションした。
結論
これらのデータは、RIPK2阻害によるNOD1シグナル伝達経路の局所的な干渉が、ハウスダストダニ誘発性喘息における新たな治療アプローチとなり得ることを支持する。
Perplexity解説
ヌクレオチド結合オリゴメリゼーションドメイン1（NOD1）/レセプターインタラクティングセリン/スレオニンプロテインキナーゼ2（RIPK2）シグナル伝達経路は、アレルギーおよび炎症反応において重要な役割を果たしている。この経路は自然免疫系の一部であり、喘息を含むアレルギー性疾患の発症や進行に寄与している。
NOD1/RIPK2シグナル伝達メカニズム
NOD1は、特定の細菌ペプチドグリカン成分を認識する細胞内パターン認識受容体（PRR）である。活性化されると、NOD1はRIPK2とそれぞれのカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）を介して結合し、以下のイベントを引き起こす：
RIPK2の活性化: NOD1に結合すると、RIPK2は自己リン酸化を行い、活性化される。
ユビキチン化: 活性化されたRIPK2はE3ユビキチンリガーゼ、特にX連鎖アポトーシス阻害タンパク質（XIAP）によって非分解性のポリユビキチン化を受ける。
下流のシグナル伝達: ユビキチン化されたRIPK2は、以下の主要なシグナル伝達経路を活性化するプラットフォームとして機能する：
核因子κB（NF-κB）
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路
炎症反応: これらの経路は、炎症性サイトカインやケモカインの産生を引き起こし、免疫反応を調整する。
アレルギー性疾患における役割
NOD1/RIPK2シグナル伝達経路は、アレルギー性疾患に以下のような形で寄与する：
喘息: 最近の研究により、RIPK2が肺の炎症およびアレルギー性喘息の促進に中心的な役割を果たしていることが示された。RIPK2の活性化は、気道炎症、粘液過分泌、および気道過敏性といったアレルギー性喘息の特徴に寄与する炎症性メディエーターの産生を引き起こす。
炎症性腸疾患（IBD）: IBDは厳密にはアレルギー性疾患ではないが、アレルギーと同様の免疫異常が関与している。NOD2-RIPK2経路は、特にクローン病の発症において関与している。
アレルギー性気道炎症: RIPK2シグナル伝達は、アレルギー性気道炎症の発症にも関連しており、さまざまな呼吸器系アレルギーに関与していることが示唆されている。
治療的意義
RIPK2がアレルギー性炎症において中心的な役割を果たしていることから、治療の標的として注目されている：
RIPK2阻害剤: RIPK2の小分子阻害剤は、アレルギー性喘息の治療において前臨床試験で有望な結果を示している。これらの阻害剤はNOD1/RIPK2シグナル伝達経路を遮断し、炎症反応を抑制する可能性がある。
標的療法: RIPK2を特異的に標的とすることで、免疫系全体を抑制することなくアレルギー反応を調整することが可能となり、より効果的で安全なアレルギー治療が期待される。
二重作用: RIPK2阻害はNOD1/2経路だけでなく、他の炎症経路にも間接的に影響を与えるため、アレルギー性炎症の管理において多面的なアプローチを提供する。
結論として、NOD1/RIPK2シグナル伝達経路は、炎症性シグナル伝達を仲介することでアレルギー反応において重要な役割を果たしている。この経路の喘息やその他のアレルギー性疾患への関与は、これらの疾患をより効果的に管理するための新たな治療戦略の開発において有望な標的である。
簡単に解説 written with ChatGPT4o
RIPK2シグナル伝達を大学初学者向けにわかりやすく説明しますね。
RIPK2の活性化
まず、NOD1というたんぱく質が細胞内で細菌の一部を見つけると、それに反応してRIPK2というたんぱく質を呼び寄せて結合します。結合すると、RIPK2自身が「リン酸」という小さな分子を自分にくっつけます。これを「自己リン酸化」といい、これによってRIPK2はスイッチが入ったように活性化されます。
ユビキチン化
RIPK2が活性化されると、今度はE3ユビキチンリガーゼと呼ばれる別のたんぱく質が登場します。このE3ユビキチンリガーゼは、RIPK2に「ユビキチン」というタグのようなものをくっつけます。このユビキチンは通常、たんぱく質を分解するための目印ですが、ここでは分解されない「非分解性」のユビキチンがつけられ、RIPK2の機能をさらに強化します。
下流のシグナル伝達
ユビキチンがついたRIPK2は、いろいろな信号伝達経路を活性化させるための「プラットフォーム」（土台）として働きます。具体的には、以下の2つの重要な経路が活性化されます：
NF-κB（核因子κB）：この経路は細胞の中で「炎症」に関連する遺伝子のスイッチをオンにします。
MAPK経路：この経路も同じく、炎症や細胞の増殖を調節する役割を果たします。
炎症反応
これらの経路が活性化されると、炎症を引き起こすための「サイトカイン」や「ケモカイン」といった物質が作られます。これらは、免疫系の細胞に「助けが必要だ！」という信号を送り、体が細菌などに対して適切に反応できるようにします。炎症反応は、外敵から体を守るために必要なプロセスですが、これが過剰になるとアレルギーや喘息のような病気につながることもあります。
こんな感じで、RIPK2は細菌に対する防御のシグナルを送り、体の免疫反応を調節する重要な役割を果たしています。