サルコペニアと心血管疾患
cardiac cachexiaという表現は極端な表現で、より前向きに対応するにはサルコペニアを対象にすべきなのだろう
Abdulla A. Damluji. “Sarcopenia and Cardiovascular Diseases.” Circulation 147, no. 20 (May 15, 2023). https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064071.
サルコペニアは、筋力、筋量、筋機能の低下であり、心血管疾患、慢性腎臓病、癌などの慢性合併症によって悪化することが多い。サルコペニアは、特に高齢者において、心血管系疾患の進行を早め、死亡率や転倒のリスクを高め、QOLを低下させることに関連しています。病態生理学的メカニズムは複雑であるが、サルコペニアの根本的な原因として、神経細胞変性の有無にかかわらず、筋肉の同化と異化の恒常性の不均衡が挙げられる。加齢、慢性疾患、栄養不良、不動などの内在的な分子機構がサルコペニアの発症に関連している。サルコペニアのスクリーニングと検査は、慢性疾患を持つ人々にとって特に重要であると考えられる。サルコペニアの早期発見は、最終的に心血管アウトカムに影響を与える可能性のある筋障害の進行を逆転または遅延させるための介入の機会を提供することができるため重要である。多くの患者はサルコペニア性肥満であり、高齢の心臓病患者において特に重要な表現型であるため、体格指数に頼ることはスクリーニングに有用ではない。本総説では、以下を目的とした： (1)筋消耗性疾患におけるサルコペニアの定義、(2)サルコペニアと様々な心血管疾患との関連性の要約、(3)診断評価のためのアプローチ、(4)サルコペニアの管理戦略、(5)この分野の将来への影響を含む知識の主要ギャップの概説。
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以下、written with ChatGPT4
(1)筋消耗性疾患におけるサルコペニアの定義
本稿では、筋力（dynapenia）、質量（量/構造）、機能（質）の障害を組み合わせたEWGSOP2のサルコペニアの定義を採用し、質量と機能または筋力の障害をサルコペニアと呼ぶことにした。サルコペニアの診断を示すには、以下のように、平均正常基準値より2SD低い（または低歩行速度＜0.8m/s）として測定される、以下の領域のいずれかに障害があることが必要
Low muscle mass is present (with criterion 2 or 3);
Low muscle strength; or
Low physical performance.
(2)サルコペニアと様々な心血管疾患との関連性の要約
サルコペニアと心不全（HF）
サルコペニアは、駆出率低下型心不全および駆出率保存型心不全の患者の間で一般的で、その有病率は34％から66％に及び、急性進行心不全のために入院した人々の中では最も高い（≈66％）。 サルコペニアは長期入院や再入院、死亡リスクの増加の独立したリスク要因である。筋肉の消耗や筋病理により、身体機能、能力、パフォーマンスが大幅に低下します。運動耐性の低下は駆出率低下型心不全および駆出率保存型心不全の特徴で、これは混雑と心拍出量の低下によるもので、サルコペニアと筋細胞のアポトーシスがこれらの障害をさらに悪化させます。
サルコペニアと動脈硬化性心血管疾患
サルコペニアと冠状動脈疾患（CAD）は、低度の慢性全身炎症という共通の生物学的メカニズムを共有しています。したがって、サルコペニアはCADの成人患者の間で一般的で、多くの研究が、CADを持つ地域社会に住む成人の8人に1人、CADの入院患者の4人に1人がサルコペニア（AWGSにより定義）を患っていることを示しています。これは、CADの高齢患者における低い筋骨格筋質量が心血管死、主要な逆境心血管イベント、心筋梗塞、および低運動能力と関連しているため重要です。
サルコペニアと末梢動脈疾患
末梢動脈疾患（PAD）の患者は、特に慢性四肢虚血を持つ人々は、サルコペニアなどの筋肉質量障害のリスクが高くなります。下肢血管疾患の患者の中で、サルコペニアは最大35％の患者に観察されます。PAD患者では、年齢に伴う筋肉への病理学的変化が早期に起こります。これには、酸化ストレス、炎症、ミトコンドリアの機能不全、シグナル伝達経路の障害、および虚血再灌流損傷が含まれます。結果として、PAD患者で発生するタイプII筋線維の数とサイズの減少は、筋力の低下、機能障害、および異常な筋肉組織を引き起こします。また、サルコペニアはPAD患者の予後不良のマーカーでもあります。前向きの評価では、骨格筋の弱さと長期的な死亡、主要な逆境心血管イベント、およびPAD患者の肢体イベントとの間に強い関連性が見られました。
サルコペニアと経皮的大動脈弁置換術
経皮的大動脈弁置換術を受ける患者の中で、サルコペニアの有病率は、使用される器具、障害の程度、弁置換のタイプにより、21％から70.2％の間で変動します。経皮的大動脈弁置換術前のサルコペニアは、長期の入院滞在、高いリソース使用、入院中の有害な結果、障害、専門の看護施設への退院、再入院、および30/90日および長期の死亡率と関連しています。
サルコペニアと心臓手術
さまざまな心血管疾患のために心臓手術を受ける高齢者の数が増えています。フレイルティ、栄養不良、およびサルコペニアは心臓手術を受ける高齢患者に一般的です。他の疾患と同様に、サルコペニアは心臓手術を受ける患者の術後有害事象および長期死亡率と関連しています。手術前、手術中、および入院後に、年齢、合併症、栄養不良と心血管疾患が筋肉の消耗、運動不足、身体機能の低下を引き起こします。術後のリハビリテーション介入は、通常、手術後の入院中および退院後に行われ、機能を維持または回復することを目指しています。手術前のリハビリテーション介入、別名プレハビリテーションは、栄養、運動、呼吸および心血管訓練、心理的介入、および薬物療法の最適化を含みます。プレハビリテーションはほとんどの患者で安全であり、大手術後の入院日数と術後合併症の減少と関連している可能性があります。
(3)診断評価のためのアプローチ
スクリーニング
サルコペニアの初期の兆候と段階をスクリーニングすることは重要です。なぜなら、治療的介入はサルコペニアが進行した段階に達する前に最も効果的である可能性があるからです。低い筋肉機能と低い筋肉質量の代理指標を特定するために使用できる臨床スクリーニングツールは無数にあります（図2）。現在、臨床実践で最適なスクリーニングツールについての合意はありません。各スクリーニングツールの強みと制限は表3に記載されています。特に、SARC-F（Strength, Assistance Walking, Rise from a Chair, Climb Stairs, and Falls）アンケートとIshiiの方程式は、外来または病院の設定でサルコペニアのスクリーニング方法として使用できます。スクリーニングツールがサルコペニアの可能性を示唆した場合、確認テストが続くべきです（「確認テスト」セクションを参照）。
転倒、主観的な弱さ、歩行速度の遅さ、座位から立ち上がるのが困難、体重減少、日常生活の活動での困難など、サルコペニアの公式スクリーニング症状があります。栄養失調も同時にスクリーニングすることが理にかなっているかもしれません。なぜなら、サルコペニアとは一般に栄養失調が共存しているからです。
サルコペニア性肥満が一般的な高齢者の中で、BMIを用いてサルコペニアをスクリーニングするべきではありません。BMIは若い個体のスクリーニングツールとしては良いかもしれませんが、加齢による体の筋肉と脂肪の組成はより複雑になり、サルコペニア患者は体格に基づいてよく栄養が摂れているように見える可能性があります。したがって、BMIは予測力が低くなります。歳を取ると、体脂肪と内臓脂肪を増加させ、筋肉質を減少させることで、高齢者はBMIを同じままに維持することができます。これは重要な体組成の変化で、CVDと死亡リスクを増加させます。体重増加または体重減少中のサルコペニアの追跡はそれに応じて複雑です。例えば、心血管代謝疾患の治療による成功した意図的な体重減少には、自然に筋肉量が減少しますが、筋肉の減少の程度が適切か不適切か（つまり、サルコペニアの悪化の兆候）を評価するのは難しいです。サルコペニア性肥満が存在する人々にとっては、ウエスト周囲とウエストヒップ比を評価することが価値があるかもしれません。これらは内臓脂肪のよく知られた代理指標であり、CVDのイベントを予測し、全てのBMIカテゴリーにおける死亡リスクを予測する可能性があります。
確認テスト
サルコペニアの存在を確認するためには、多くの器具を使用することができますが、診断基準はカットポイントの観点から異なります（表1にまとめられています）。確認テストの器具は次のように分類することができます：（1）画像化と体組成評価ツール121;（2）身体的パフォーマンス; そして（3）実験室のテスト。
画像化モダリティと体組成測定ツール
コンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴画像化（MRI）は、筋肉質量を定量化するための「ゴールドスタンダード」インスツルメントと考えられています。なぜなら、これらは断面積や体積を直接視覚化でき、それを全体的な体筋肉質量の数学的推定値に変換できるからです。死体断面からの筋肉質量の推定値とCTとMRIを比較した研究では、両方のモダリティが脂肪組織を除いた骨格筋質量、間質脂肪組織、皮下脂肪組織の正確な評価を提供しました。また、CTは筋密度も提供できます（筋肉の放射線密度をHounsfield単位で測定します）。低筋肉密度は筋肉の質が低いことを示す指標であり、高齢者の機能低下や死亡率と関連していると考えられています。123 第3腰椎のCT画像は全身の筋肉量の代替指標として使用され、複数の心血管疾患の予後と相関しています。第3腰椎の測定は、サルコペニア性肥満の患者を検出するのにも役立ちます。第3腰椎の骨格筋の定量化はMRIでも行うことができますが、大腿中央の測定も全身の骨格筋量の良い予測因子です。これらのモダリティの臨床的な使用は、そのコストと実行可能性によって制限されています。さらに、臨床環境でのサルコペニアの診断基準は一貫して確立されていません。
筋肉の超音波検査は臨床研究で使用されており、サルコペニアの評価ツールとしての可能性があります。特に、ベッドサイドで低コストで行うことができるためです。筋肉の超音波検査は筋肉量と筋肉の質の測定を提供し、CT、MRI、そして二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）とよく相関します。しかし、臨床的な使用は訓練された人員と標準化されたプロトコルが必要であるため、現在は限定的です。
DXAスキャンは体組成の測定を提供しますが、筋肉の質を評価することはできません。これは、四肢骨格筋と四肢骨格筋質量指数/身長^2 を測定するために最も一般的に使用される器具です。DXAスキャンは比較的安価で速く、診断のカットオフポイントが確立されていますが、欠点があります。それは、筋肉質量の一部分であるリーンマスしか測定しないことです。さらに、水分状態がテストの診断精度に影響を及ぼす可能性があります。これは、水分と筋肉量を区別する能力が低いため、心不全のような過剰な水分を持つ個体では筋肉量が過大評価される可能性があります。最後に、DXAはパフォーマンスと機能の測定とは弱く関連しています。そのため、高齢者の機能低下を評価するための最善の手段ではないかもしれません。
生体電気インピーダンス分析は、全身の電気伝導性に基づいてリーンマスを推定します。生体電気インピーダンス分析は安価でベッドサイドやオフィスで行うことができます。DXAと同様に、水分状態がその精度に影響を及ぼす可能性があります。
検査値バイオマーカー
心血管科の医師は、心血管疾患を診断するために心臓バイオマーカーを測定することに慣れています（例えば、心不全のためのナトリウムペプチドや急性心筋梗塞のための心臓特異的トロポニン）。しかし残念ながら、現時点ではサルコペニアを診断する単一の循環バイオマーカーはありませんが、将来的には有望な可能性があります。
筋肉量の評価のために、D3-クレアチニン（D3-Cr）希釈法は非常に高い精度を持つ有望な戦略です。この検査は、D3-Crトレーサーを口から摂取した48〜96時間後に行われる一回の尿分析から重水素化クレアチニンの量を測定します。D3-Crは摂取後約48時間で骨格筋で定常状態を得ます。クレアチニンの骨格筋のターンオーバーは毎日ほぼ一定であり、尿中のD3-Crの量は全身の筋肉量に比例します。D3-CrはMRIで決定した全身の筋肉量（r=0.87）とよく相関しており、DXAよりも正確である可能性があります。
筋肉量評価の循環マーカーとしてよりシンプルな代替策が提案されており、それは「サルコペニア指数」と呼ばれ、（血清クレアチニン/血清シスタチンC）× 100で表されます。この指数は、Kim氏らによって初めて提案され、歩行可能な成人でDXAと強く関連していることが示されました。また、重症患者の筋肉量とも相関し、腹部CTで評価されました。サルコペニア指数は、以前に入院した高齢者の中期死亡と冠動脈疾患の高齢者の主要な不良心血管イベントの予後を示すことが示されました。サルコペニア指数は、クレアチンがほぼ排他的に筋肉によって生成される一方、シスタチンCはすべての核を持つ細胞によって生成されるという概念を活用しています。ただし注意点として、シスタチンCの産生は定常状態であると考えられていますが、甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍、一部の炎症状態などがシスタチンCのレベルを変化させる可能性があります。
身体的パフォーマンステスト
身体的パフォーマンステストは、サルコペニアの重症度を評価し、その予後を予測するために使用されています。EWGSOPは、サルコペニアの重症度を評価するために身体的パフォーマンス/機能を使用することを推奨しており、SDOCは、臨床的な結果を予測するために身体的パフォーマンス/機能を使用することを推奨しています。テーブル4は、身体的パフォーマンステストに使用できる器具をまとめたものですが、これらのテストの実施は、並存する合併症やフレイルティなどの他の高齢者症候群など、さまざまな要因に影響を受ける可能性があります。
(4)サルコペニアの管理戦略
治療
サルコペニアは早期の介入により正常状態に戻る可能性がある疾患であり（図2）、抵抗性運動、栄養補助食品、ホルモン療法や薬物療法など、現在調査中の管理戦略もあります（表S6）。
合併症の治療
サルコペニアの治療の第一歩は、基礎となる要因を特定し、対処することです。例えば、代謝の健康を最適化し、肥満を運動とカロリー摂取で対処することで、筋脂肪沈着を減少させることができます。炎症に寄与する心血管疾患（CVD）の共存症の治療も同様に重要です。例えば、ガイドラインに基づいた医療療法による心不全（HF）の治療は、疾患の進行を遅らせ、筋肉の病理生理学的な変化に寄与することが知られている炎症過程を抑制する可能性があります。
抵抗性運動トレーニング
サルコペニアの発症に重要な要素の一つは、物理活動の欠如とそれに続く代謝抵抗性です。したがって、サルコペニアの治療と予防に対する現在利用可能な最も強力なエビデンスは、筋肉の質量、強さ、身体的パフォーマンスを向上させることが示された運動介入プログラム、例えば抵抗性トレーニングと有酸素トレーニングから得られています。進行性の抵抗性トレーニングプログラムは、サルコペニアの管理のための成功した介入として使用することができます。これらのプログラムでは、参加者は最低でも週2〜3回、8〜12週間の期間で増加する外部力に対抗して筋肉を鍛えます。抵抗力とセッションの期間は、個々の能力と進行に応じて時間と共に徐々に増加します。
有酸素運動
有酸素運動、例えば水泳、ウォーキング、ジョギングは、心血管のフフィットネスや身体的パフォーマンスの向上と長い間関連してきました。有酸素運動では、大きな筋肉群がエネルギー消費を増加させる持続的な時間のリズミカルな動きをします。有酸素運動は筋繊維の断面積を増加させることが示されていますが、筋肥大を引き起こす可能性は低いです。
心臓リハビリテーション
心臓リハビリテーション（CR）は、心血管イベント（例えば、心筋梗塞、経皮的または外科的な再血管化、その他の心臓手術）の後の患者を対象に、教育、危険因子の管理、運動トレーニング、心理社会的健康を通じて心血管の健康を促進するために設計された多職種の二次予防プログラムです。CRは特にサルコペニアの治療オプションとして研究されてはいませんが、無活動、栄養不良、多剤服用など、筋肉消耗疾患の進行に寄与するリスク因子を対象とする可能性があります。
栄養介入
タンパク質とアミノ酸
食事はサルコペニアのネガティブな影響を緩和する重要な介入手段であるかもしれません。タンパク質、抗酸化物質、クレアチン、脂肪酸、ビタミンDなどの食事療法の役割が評価されてきました。
抵抗性運動トレーニングとタンパク質補給の組み合わせ
適度から高タンパク質食と抵抗性運動の組み合わせの効果は現在も活発に調査されています。若者と高齢者の両方で、アミノ酸摂取後に筋タンパク質合成が増加し、同時に筋タンパク質分解が変化しないことがあります。
テストステロン補充
テストステロンのレベルは年齢とともに徐々に低下します。60歳では、約20％の男性がテストステロンレベルが低下しており、80歳では男性の50％以上がテストステロンが低いです。高テストステロンは、高齢男性の筋肉量の増加と全身脂肪率の減少と関連していますが、高齢男性に対するテストステロン治療の研究は議論の余地があり、結果は投与量、対象者、テストステロンの投与方法によって異なります。
選択的アンドロゲン受容体調節薬
GTx-024（エノボサーム）は、全体的な無脂肪体質量の増加と、階段昇降テストなどの身体的パフォーマンスの改善を示す用量依存性の増加を示す薬剤です。エノボサームと他の選択的アンドロゲン受容体調節薬は、筋肉量の増加を示しましたが、身体機能の改善は一貫していません。また、選択的アンドロゲン受容体調節薬の使用による急性肝損傷が主要な有害事象として報告されました。これらの薬はまだ市場に出ておらず、サルコペニア患者におけるその有効性と安全性を確立するためにさらなる研究が必要です。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤
長年にわたり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE-Is）は高血圧とHFの治療に使用されてきました。ACE-Isの使用は、骨格筋機能の改善と関連しています。ACE-IはHFの主要な治療法の一つであり、そのサルコペニアに対する効果は、基礎症候群を治療することに関連している可能性があります。しかし、ACE-Isは、血管内皮機能の改善、抗炎症作用、血管新生を通じて、骨格筋血流を改善することで、その有益な効果を生じることができます。ACE-Iは、IGF-1レベルを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、筋カタボリズムを減少させる可能性があります。したがって、ACE-Isがサルコペニアの発展性または進行性を遅らせる可能性があるという生物学的な根拠があります。以前の観察研究では、ACE-Iを3年間連続して使用すると、ACE-Iの断続的使用または他の抗高血圧薬と比較して、高血圧の高齢女性の筋力と歩行速度の低下率が低下したと報告されました。
総じて、サルコペニアの治療は多角的なアプローチを必要とします。食事療法、運動療法、そして可能であれば薬物療法を組み合わせることで、サルコペニアの進行を遅らせ、患者の生活の質を向上させることができる可能性があります。ただし、治療は患者の全体的な健康状態、体力、そしてサルコペニアの進行度によって調整する必要があります。治療を開始する前に、医師と詳細な討論を行い、可能なリスクと利益を評価することが重要です。
(5)この分野の将来への影響を含む知識の主要ギャップの概説
サルコペニアの定義（および筋肉量、品質、機能に関連する臨床概念）の標準化は前例のない必要性があります。サルコペニアを診断するためのツールは、特に肥満（つまり、サルコペニック肥満）の設定で、骨格筋を評価するための画像とバイオマーカーのための標準化されたカットポイントを使用して信頼性と再現性のある診断器具に焦点を当てたさらなる調査が必要です。
サルコペニアはしばしば、内臓損傷/不全、慢性炎症、栄養失調、長期的な不動状態の設定で発生することを考えると、マルチ“オミクス”を統合したバイオマーカーがサルコペニアの検出と縦断評価に役立つ可能性があります。TAME試験（メトホルミンによる老化の標的化）のワーキンググループは、IL-6、TNF-α受容体IまたはII、CRP、GDF15、インスリン、IGF-1、シスタチンC、NT-proBNP（N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド）、ヘモグロビンA1cを推奨しましたが、老化プロセスを反映する人間の研究におけるバイオマーカーの証拠が不足していることも指摘しました。サルコペニアの病態生理に関与する可能性があるミトコンドリア特異的タンパク質の調査も、さらなる調査の有益な領域となる可能性があります。将来的には、オミクスベースの“ビッグデータ”アプローチを使用して、筋肉の量と機能、予後、おそらく治療反応と強く関連したバイオマーカーの組み合わせを特定できるかもしれません。
CVDを持つリスクのある様々な民族群間での筋肉品質と機能の臨床的な変動を研究することは必要であり、最も脆弱な集団の中でサルコペニアの発症と進行についてのメカニズム的な洞察を提供するかもしれません。また、発症や進行を防ぐための介入の厳格な研究が必要です。これには、栄養補給の有無に関わらず、構造化された抵抗運動プログラムの評価が含まれるべきです。心臓リハビリテーションのインフラを最大限に活用して、CVDを持つ大人のニーズを満たす最善の方法をさらに評価することも同様に必要です。最後に、サルコペニアの主要な基質を標的とした薬理療法戦略の有効性と安全性を調査するための研究が必要であり、特にサルコペニック肥満の発症において特に重要なキーマイオステアトーシスに注意を払うべきです。
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