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2 型糖尿病処方最適化のための通常診療入手可能臨床的特徴による5 剤クラスモデル：予測モデルの開発と検証研究：直感的処方からの離別へ

Makisey

糖尿病治療の最適化を目指し、日常的に利用可能な臨床データを用いた5剤クラスモデルが開発されました。 このモデルは、2型糖尿病患者における血糖降下薬の選択を支援し、個々の患者に最適な治療薬を予測。臨床試験と実臨床データを用いた検証により、モデルの精度と有効性が確認され、最適な治療を受けた患者は、そうでない患者に比べて血糖コントロールが改善し、長期的な合併症リスクが低下することが示された。 このモデルは、世界中で低コストで導入でき、個々の患者に合わせた治療選択を支援することで、2型糖尿病の治療成果を向上させる可能性を秘めている。特に、GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬が、多くの患者にとって最適な治療薬として予測されることが示唆されている。

医者が直感で薬剤を選択する時代は終わるのだろうか？それで良いと思う。

この数式を実証する統計手法** この数式を統計的に実証するためには、以下の手法が適用されます。 #### **1. 多重線形回帰（Multiple Linear Regression）** - このモデルの基本構造は **線形回帰モデル** であり、\(\beta\) によって重み付けされた予測因子が **HbA1c の変動を説明する** 形になっています。 - **線形回帰** を適用することで、各変数が HbA1c に与える影響を評価できます。 #### **2. 一般化線形モデル（GLM: Generalized Linear Model）** - **GLM** は線形回帰の拡張で、異なる分布（例: 正規分布以外）を考慮したモデル構築が可能です。 - **制約付き三次スプライン（restricted cubic splines）** を使用しているため、GLM の一種である **部分線形回帰（Generalized Additive Models, GAM）** も適用可能です。 #### **3. 制約付き三次スプライン（Restricted Cubic Splines, RCS）** - モデル内で **非線形関係を考慮** するために使用されているスプライン関数 \( f_1, f_2, ..., f_9 \) の影響を統計的に評価する手法。 - **回帰分析（regression analysis）** の一部として組み込まれる。 #### **4. 交互作用項の検定（Interaction Effect Testing）** - **交互作用項（interaction terms）** が統計的に有意かどうかを確認するために **F 検定（F-test）** や **Wald 検定（Wald test）** を実施。 - これにより、薬剤クラスごとに HbA1c に対する影響が異なるかどうかを評価できる。 #### **5. モデル適合度評価（Model Fit Assessment）** - **決定係数（\( R^2 \)）**: どの程度このモデルが HbA1c の変動を説明しているかを評価。 - **赤池情報量基準（AIC: Akaike Information Criterion）**: モデルの適合度と複雑さをバランスよく評価するために使用。 - **ベイズ情報量基準（BIC: Bayesian Information Criterion）**: 同様にモデルの良さを比較するために利用。 #### **6. 交差検証（Cross-validation）** - モデルの汎用性を確認するために **k-fold 交差検証（k-fold cross-validation）** を適用し、異なるデータセットでも適用可能かを評価。 #### **7. 機械学習的アプローチ（Random Forest, XGBoost との比較）** - もし線形回帰モデルが正確でない場合、**ランダムフォレストや XGBoost を用いた予測モデルと比較** することで、線形性の仮定が妥当かを検討。 --- ### **結論** この数式は、**多変量回帰分析（Multiple Linear Regression）や一般化線形モデル（GLM）を用いて検証可能** であり、**制約付き三次スプライン（Restricted Cubic Splines, RCS）** による非線形関係を考慮することで、より精緻なモデル評価が可能です。さらに、**交互作用項の検定や交差検証を用いた外部検証** により、このモデルの妥当性を確認することができます。

2型糖尿病の処方を最適化するための5剤クラスモデルは、9つの日常的に利用可能な臨床的特徴を予測因子として使用します。これらの特徴は以下の通りです:
年齢
糖尿病の罹病期間
性別
ベースラインのHbA1c (グリコヘモグロビン)
BMI (体格指数)
eGFR (推定糸球体濾過率)
HDLコレステロール
総コレステロール
アラニンアミノトランスフェラーゼ

これらの特徴は、薬剤開始時に定義されます。検査データとBMIは、薬剤開始に最も近い値として定義されます（ただし、ベースラインのHbA1cは-183日から+7日の範囲）。

このモデルは、これらの臨床データを使用して、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬の5つの主要な薬剤クラスの相対的な血糖効果を予測します。このモデルは、個々の患者に最適な薬剤クラスを特定し、血糖コントロールを改善し、糖尿病合併症のリスクを軽減することを目的としています。

このモデルは、英国のClinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurumの観察データを用いて開発・検証され、3つの無作為化臨床試験の個人レベルのデータでも検証されています。

このモデルは、長期的なアウトカムとの関連も評価しており、モデル予測と一致する治療を受けた患者群は、そうでない患者群と比較して、血糖コントロールの改善、主要な有害心血管イベント、腎疾患の進行、および微小血管合併症のリスクが低いことが示されています。



Dennis, John M, Katherine G Young, Pedro Cardoso, Laura M Güdemann, Andrew P McGovern, Andrew Farmer, Rury R Holman, ほか. 「
い」. The Lancet 405, no. 10480 (2025年3月1日): 701–14. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02617-5.

以下、日本語訳です。

背景

2 型糖尿病患者において、最適な血糖降下療法を個別に選択するためのデータは限られている。本研究では、日常的に入手可能な臨床的特徴を用いて、5 つの血糖降下薬クラスの相対的な血糖降下効果を予測できるかを検討した。

方法

我々は、以下の 5 つの血糖降下薬クラスについて、絶対的な 12 ヶ月後のグリコヘモグロビン（HbA1c）を指標とする相対的な血糖降下効果を予測するモデルを開発・検証した。

  • DPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害薬

  • GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）受容体作動薬

  • SGLT2（ナトリウム・グルコース共輸送体 2）阻害薬

  • スルホニル尿素（SU）薬

  • チアゾリジンジオン（TZD）薬

このモデルでは、薬剤開始時における 2 型糖尿病患者の 9 つの日常的に入手可能な臨床的特徴（年齢、糖尿病罹病期間、性別、ベースライン HbA1c、BMI、推定糸球体濾過率、HDL コレステロール、総コレステロール、アラニンアミノトランスフェラーゼ）を予測因子として用いた。

このモデルは、英国の Clinical Practice Research Datalink（CPRD）Aurum に登録された 2 型糖尿病患者（18～79 歳）を対象に開発・検証された。対象者は、2004 年 1 月 1 日から 2020 年 10 月 14 日の間に上記 5 つの薬剤クラスのいずれかを開始した患者であり、地理的地域およびカレンダー期間によるホールドバック検証が行われた。

さらに、このモデルは 2 型糖尿病のランダム化薬剤試験 3 件（TriMaster 三剤クロスオーバー試験、および並行群間試験 NCT00622284、NCT01167881）の個別データにおいても検証された。

CPRD での検証では、モデルが最適と予測した治療（12 ヶ月後の HbA1c 予測値が最も低い薬剤クラス）を受けた「モデル適合群」と、最適ではない治療を受けた「モデル非適合群」の HbA1c の観察差を、1:1 マッチング（適合群 vs. 非適合群）により評価した。さらに、すべてのデータセットにおいて、薬剤クラス間のペアワイズ比較を実施した。

また、CPRD データを用いて、モデル適合群と非適合群の長期転帰を評価し、以下の 5 年リスクを Cox 比例ハザード回帰 により推定した。

  • 血糖管理不良のリスク（HbA1c ≧ 69 mmol/mol の確認）

  • 全死亡リスク

  • 主要心血管イベントまたは心不全（MACE-HF）のリスク

  • 腎機能悪化のリスク

  • 微小血管合併症のリスク

結果

この 5 剤クラスモデルは CPRD の 100,107 件の薬剤開始データ から開発された。

CPRD の全コホート（開発・検証コホートを統合）では、212,166 件の薬剤開始のうち 32,305 件（15.2%）が、モデルが最適と予測した治療 であった。

モデル適合群では、12 ヶ月後の HbA1c の実測値は、モデル非適合群よりも有意に低かった。

  • CPRD 地理的検証コホート（n=24,746、12,373 ペア）

    • HbA1c 差: 5.3 mmol/mol（95% CI 4.9–5.7）

  • CPRD 時間的検証コホート（n=9,682、4,841 ペア）

    • HbA1c 差: 5.0 mmol/mol（95% CI 4.3–5.6）

3 件の臨床試験における薬剤クラス間のペアワイズ比較、および CPRD における 5 クラス間の比較では、予測された HbA1c 差と実測値の較正は良好であった。5 年間の血糖管理不良リスク は、モデル適合群の方が 有意に低かった（調整ハザード比 0.62 [95% CI 0.59–0.64]）。

長期的な非血糖関連転帰 に関しては、

  • 全死亡リスク に有意な差はなかった（aHR 0.95 [0.83–1.09]）。

  • MACE-HF（主要心血管イベント・心不全）リスク は、モデル適合群で 有意に低かった（aHR 0.85 [0.76–0.95]）。

  • 腎機能悪化リスク も、モデル適合群で 低かった（aHR 0.71 [0.64–0.79]）。

  • 微小血管合併症リスク も、モデル適合群で 低かった（aHR 0.86 [0.78–0.96]）。

解釈

我々は、日常的に収集可能な臨床データを用いて、2 型糖尿病患者に最適な血糖降下療法を特定する 5 剤クラスモデルを開発 した。

モデルが予測した最適な治療を受けた患者は、

  • 12 ヶ月後の HbA1c が低く

  • 追加の血糖降下療法を必要とする可能性が低く

  • 糖尿病合併症のリスクも低かった

このモデルは、地域ごとに最適化することで、多くの国で臨床診療に容易に導入できる。

資金提供

本研究は 英国医学研究会議（UK Medical Research Council） の助成を受けた。

研究の背景と意義

本研究以前のエビデンス
2 型糖尿病における血糖降下治療には、作用機序の異なる複数の薬剤クラスが存在する。しかし、現在の治療ガイドラインには、各薬剤クラス間の血糖降下効果の違いに基づいて、特定の治療を推奨するための情報が含まれていない。
PubMed および MEDLINE を用いて、2004 年 1 月 1 日から 2024 年 9 月 20 日までに発表された論文を検索し、以下の条件を満たす観察研究、臨床試験、またはメタアナリシスを調査した。対象者数が 100 人以上
主要な 5 つの糖尿病薬クラス（DPP-4 阻害薬、GLP-1 受容体作動薬、スルホニル尿素薬、SGLT2 阻害薬、チアゾリジンジオン薬）のうち 1 つを開始した後の HbA1c 変化（ベースラインから少なくとも 3 ヶ月の追跡期間を含む）を評価
患者の臨床的特徴が血糖降下反応と関連するかを検討
その結果、糖尿病患者の特定の臨床的特徴が血糖降下効果と関連していることを報告した観察研究および臨床試験を複数特定した。また、4 つの研究では、臨床的特徴を用いて 2 つの薬剤クラスの選択を支援する方法を提案していた。しかし、2 つ以上の薬剤クラスの中で最適な治療を予測するための堅牢なアプローチを開発した研究は存在しなかった。

本研究の新規性
本研究では、2 型糖尿病患者において、HbA1c の 12 ヶ月後の変化（絶対値）を基準とした血糖降下効果の個人差に基づき、5 つの主要な薬剤クラス（DPP-4 阻害薬、GLP-1 受容体作動薬、スルホニル尿素薬、SGLT2 阻害薬、チアゾリジンジオン薬）から最適な薬剤を選択する予測モデルを、初めて開発・検証した。
本モデルの特長として、2 型糖尿病患者に日常的に測定される臨床的特徴と検査パラメータのみを用いる ため、追加の特別な検査を必要としない。
さらに、本モデルは外部検証においても良好なパフォーマンスを示し、ランダム化臨床試験（RCT）のデータセットにおける個別解析でも高い予測精度を示した。具体的には、イングランドの一般糖尿病患者集団における 5 剤クラスの相対的な血糖降下効果を良好に予測し、モデルが最適と判断した薬剤を使用した患者群では、12 ヶ月後の HbA1c が約 5 mmol/mol 低下した（モデル非適合群との比較）。
さらに、モデルが予測した最適治療を受けた群では、5 年間の血糖管理不良（HbA1c ≧ 69 mmol/mol）のリスクが 38% 低下し、主要心血管イベント（MACE）、腎機能悪化、微小血管合併症のリスクも低かった。
しかし、2019 年以降のイングランドの臨床実践において、2 型糖尿病の薬剤開始においてモデルが推奨する最適治療が選択された割合は 17.8% に過ぎず、本モデルを導入することで糖尿病患者の血糖管理を大幅に改善できる可能性が示唆された。

既存エビデンスを踏まえた本研究の意義
2 型糖尿病において血糖を低下させることは、微小血管および大血管合併症のリスクを減少させることが知られている。本研究で開発した 5 剤クラスモデルは、2 型糖尿病患者に対して、メトホルミンに続く 5 つの主要な血糖降下薬クラスの相対的な有効性を予測する新たな情報を提供する。
また、本モデルで最適と予測された治療を受けた群では、血糖管理が改善し、糖尿病合併症のリスクが低下することが示された。そのため、本モデルは 多くの 2 型糖尿病患者にとって非常に有用である。
さらに、個々の患者における血糖降下効果の最適な治療選択に関する情報は、心腎保護効果、副作用、薬剤の入手可能性、コストなどの既存の要因と組み合わせて処方決定を行う際に活用できる。
本モデルは 日常的に収集可能な臨床データのみを用いるため、低コストで導入可能であり、多くの国において 2 型糖尿病の治療選択を改善する可能性がある。



図 2: CPRD 検証コホート全体（n=112,059 の薬剤開始）における薬剤クラス間の予測された異質な治療効果の較正

関与要素に関する評価は？

提供されたソースには、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）やHDLコレステロールがモデルに含まれる理由に関する具体的な説明は記載されていません。しかし、これらの要素が予測因子として選択された背景について、いくつかの推測と根拠が示唆されています。

  • 以前に観察された異質な治療効果：過去の研究で、これらの臨床的特徴が血糖降下薬の効果に影響を与えることが示唆されています。

  • 薬剤の作用機序との関連性：ALTやHDLコレステロールが、薬剤の作用機序と何らかの関連性を持つ可能性があると考えられています。

  • 日常的な利用可能性：これらの特徴は、日常的な臨床データとして容易に利用可能であり、モデルの実用性を高めるために重要です。

さらに、論文では以下の点が述べられています。

  • ALT：ALTは肝機能の指標であり、肝臓の状態が血糖コントロールに影響を与える可能性を示唆しています。特定の薬剤が肝臓に影響を与える場合、ALTの値が薬剤の効果に影響を与える可能性があります。

  • HDLコレステロール：HDLコレステロールは、インスリン抵抗性や脂質代謝と関連しています。これらの要素は、2型糖尿病の病態生理において重要な役割を果たしており、薬剤の効果に影響を与える可能性があります。

論文中では、最適な薬剤クラスの予測と臨床的特徴との関連性について、以下のように述べられています。

  • SGLT2阻害薬は、ベースラインのHbA1cが高いほど、eGFRが高いほど、より高い血糖改善効果を示す。これは、高い血糖値と腎機能が高いほど、尿糖排泄が増加することと一致する。

  • チアゾリジン薬は、女性やBMIが高い人において、スルホニル尿素薬よりも血糖改善効果が高い。これは、これらのグループでは皮下脂肪細胞の数が多いことに関係している可能性がある。

これらの情報から、ALTやHDLコレステロールは、2型糖尿病の複雑な病態生理と薬剤の作用に影響を与える要因として、モデルに組み込まれたと考えられます。ただし、具体的なメカニズムや詳細な根拠については、今後の研究でさらに解明される必要があります。

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