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肥満・膝変形性関節症に対するGLP1作動薬

Makisey


https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2827768

肥満および膝の変形性関節症を持つ患者は、国際的な試験の結果によれば、セマグルチドにより顕著な痛みの軽減を経験する可能性がある。この試験の結果は、ニューイングランド医学雑誌に掲載された。

この68週間にわたる無作為化研究では、平均体格指数（BMI）が約40の400人以上の参加者が登録された。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬を服用した群では、平均BMIが約14％減少し、痛みの重症度を0から100で評価する痛み指数で42ポイントの減少が見られた。これに対して、プラセボ群ではBMIが3％減少し、痛みスコアは28ポイントの減少にとどまった。

付随する論説では、GLP-1受容体作動薬は体重減少を促進するだけでなく（これが膝の変形性関節症の痛みを軽減し、軟骨の損失を遅らせる）、抗炎症作用や免疫調節作用も有する可能性があると指摘された。

週1回注射のセマグルチド治療は、体重および痛みに対して肯定的な影響を与えたものの、消化器系の不調といった副作用が治療群でやや多く見られた。また、論説の著者らは、この研究で見られた効果が、より軽度の肥満および痛みの少ない患者にも適用可能かどうかを確認するためのさらなる研究を推奨している。


Bliddal, Henning, Harold Bays, Sébastien Czernichow, Joanna Uddén Hemmingsson, Jøran Hjelmesæth, Thomas Hoffmann Morville, Anna Koroleva, ほか. 「Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis」. New England Journal of Medicine 391, no. 17 (2024年10月31日): 1573–83. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2403664.

背景

体重減少は、膝の変形性関節症に伴う痛みを含む症状を軽減することが示されている。しかし、肥満を伴う患者における膝の変形性関節症に対するグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の効果については十分に研究されていない。

方法

11か国61施設で68週間にわたる二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。肥満（体格指数[BMI; 体重(kg)を身長(m)の2乗で割った値]が30以上）で、臨床的および画像診断的に中等度の膝変形性関節症と診断され、少なくとも中等度の痛みを持つ参加者を、2:1の比率で、週1回皮下投与されるセマグルチド（2.4 mg）またはプラセボを受ける群に無作為に割り付けた。両群とも身体活動とカロリー制限食に関する指導を受けた。主要評価項目は、体重の割合変化と、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症指標（WOMAC）痛みスコア（0から100のスケールで、高スコアは悪化を示す）のベースラインから68週目までの変化とした。主要な確認的副次評価項目は、健康調査36項目短縮版（SF-36）第2版の身体機能スコア（0から100のスケールで、高スコアほど健康状態が良好であることを示す）であった。

結果

合計407名の参加者が登録された。平均年齢は56歳、平均BMIは40.3、平均WOMAC痛みスコアは70.9であった。参加者の81.6％は女性であった。ベースラインから68週目までの体重変化は、セマグルチド群で−13.7％、プラセボ群で−3.2％であり、両群間に有意差が認められた（P<0.001）。68週目のWOMAC痛みスコアの平均変化は、セマグルチド群で−41.7ポイント、プラセボ群で−27.5ポイントであり、これも有意差が認められた（P<0.001）。SF-36身体機能スコアの改善は、セマグルチド群でプラセボ群よりも大きかった（平均変化、12.0ポイント対6.5ポイント；P<0.001）。重大な有害事象の発生率は両群で同程度であったが、試験治療の継続を永久に中止するに至った有害事象は、セマグルチド群で6.7％、プラセボ群で3.0％に発生し、消化器系障害が中止の最も一般的な理由であった。

結論

中等度から重度の痛みを伴う肥満および膝の変形性関節症を持つ参加者において、週1回注射されるセマグルチドによる治療は、プラセボに比べて体重および膝変形性関節症に関連する痛みの大幅な軽減をもたらした。（Novo Nordisk社の資金提供；STEP 9試験 ClinicalTrials.gov番号 NCT05064735）

Perplexity

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）の膝変形性関節症（KOA）への効果

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）は、炎症を抑制し軟骨の分解を遅らせることで膝変形性関節症（KOA）に有望な効果を示す[1][3][4]。

炎症抑制

GLP-1RAsはKOAにおいて抗炎症作用を示す：

  • IL-6やTNF-αなどの炎症性メディエーターの放出を減少させる[4]。

  • GLP-1Rの活性化によりPKA/CREBシグナル伝達経路が誘導され、軟骨の炎症が軽減される[2]。

  • GLP-1RAの一種であるリラグルチドは、OAラットモデルにおいて炎症関連タンパク質の発現を抑制する[8]。

軟骨保護

GLP-1RAsは軟骨保護作用を示す：

  • MMP-3、MMP-13、ADAMTS4、ADAMTS5などの軟骨分解酵素の発現を低下させる[2]。

  • GLP-1RA療法は内側大腿脛骨関節の軟骨損失速度を低下させることと関連している[1][3]。

  • ACLTラットモデルでのリラグルチド投与によりOARSIスコアが低下し、軟骨損傷が減少することが示された[2]。

作用機序

GLP-1RAsのKOAへの有益な効果は以下の機序を介していると考えられる：

  • 体重減少による膝関節への機械的ストレスの軽減[1][3]。

  • 軟骨細胞における直接的な抗炎症および抗分解的作用[2][4]。

  • 軟骨細胞における小胞体ストレスおよびアポトーシスからの保護[4]。

臨床試験の結果

最近の臨床試験では、GLP-1RAの一種であるセマグルチドが肥満および膝変形性関節症の患者において、痛みを有意に軽減し、身体機能を改善することが示された[5][7]。これらの結果は、GLP-1RAsが特に2型糖尿病や肥満を併存する患者において、KOAの疾患修飾薬としての可能性を有することを示唆している[1][3]。

引用文献
[1] https://ard.bmj.com/content/82/9/1218
[2] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8888891/
[3] https://www.medscape.com/viewarticle/994738
[4] https://www.nature.com/articles/s41419-017-0217-y
[5] https://rheumnow.com/news/glp-1-inhibitor-reduces-knee-osteoarthritis-pain
[6] https://www.nature.com/articles/s41598-022-05323-7
[7] https://www.medicalnewstoday.com/articles/ozempic-wegovy-obesity-help-reduce-knee-osteoarthritis-pain
[8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554939/
[9] https://www.drpauljacob.com/blog/the-role-of-glp-1-medications-in-managing-weight-for-joint-pain-relief/?bp=43595
[10] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37258065/

上記は注射剤念頭の報告だが、セマグルチニドに関する報告もあるようだ・・・

最近の臨床試験におけるセマグルチドの効果

最近の臨床試験では、セマグルチドが肥満を伴う膝変形性関節症（KOA）の患者に対して有意な効果をもたらすことが示された。11か国で実施されたSTEP 9フェーズ3試験では、このGLP-1受容体作動薬が有望な結果を示した。

痛みの軽減

セマグルチドは膝の痛みを大幅に軽減する効果を示した：

  • セマグルチドを服用した参加者は、WOMAC痛みスケールで平均41.7ポイントの減少を経験したのに対し、プラセボ群では27.5ポイントの減少であった[1][5]。

  • この痛みの軽減は、オピオイド薬と同程度の効果があるとされている[3]。

  • 一部の参加者は、痛みの大幅な軽減により、試験の痛みレベルの適格基準を満たさなくなるほどの改善を報告した[3]。

体重減少

セマグルチドの体重減少効果は顕著であった：

  • セマグルチド使用者は平均13.7％の体重減少を達成したのに対し、プラセボ群では3.2％にとどまった[5]。

  • この体重減少により、膝関節への機械的負荷が軽減された可能性が高い[1]。

身体機能の改善

痛みの軽減に加え、セマグルチドは身体機能の全般的な改善をもたらした：

  • 階段の上り下りなどの日常生活の活動において、大幅な改善が報告された[3]。

  • 重要な副次評価項目であるSF-36身体機能スコアでも有意な向上が見られた[4]。

作用機序

KOA患者に対するセマグルチドの有益な効果は、以下の要因によるものと考えられる：

  • 体重の大幅な減少による膝関節への圧力軽減[1]。

  • 薬剤の潜在的な抗炎症作用[3]。

臨床的意義

STEP 9試験の結果は画期的なものと評価されている：

  • Dr. David Felsonは、この痛みの軽減が外科的治療以外のいかなる介入よりも優れていると述べた[6]。

  • この試験は、セマグルチドが肥満関連のKOAにおける疾患修飾治療薬となり得ることを示している[5]。

これらの結果は有望であるものの、長期的な課題として、継続的な薬剤使用の必要性やそのコストに関する検討が求められる[3]。

Citations: [1] https://www.nbcnews.com/health/health-news/semaglutide-linked-reduced-arthritis-knee-pain-people-obesity-study-fi-rcna177849 [2] https://www.news-medical.net/news/20241104/Weight-loss-drug-semaglutide-may-offer-relief-for-knee-arthritis-pain.aspx [3] https://www.nature.com/articles/d41586-024-03512-0 [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39476339/ [5] https://www.medicalnewstoday.com/articles/ozempic-wegovy-obesity-help-reduce-knee-osteoarthritis-pain [6] https://www.nytimes.com/2024/10/30/health/ozempic-wegovy-knee-pain-osteoarthritis.html [7] https://www.medscape.com/viewarticle/semaglutide-improves-knee-osteoarthritis-pain-physical-2024a10007s0

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