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クライオ電子顕微鏡技術：LDL・LDL受容体複合体はC2対称性を持つ高次複合体を形成

Makisey


  • 本研究は心血管疾患の個別化治療への道を開く可能性がある。

  • 米国国立衛生研究所（NIH）の科学者たちは、悪玉コレステロール（LDL-C）の蓄積メカニズムに関する重要な発見を行った。

  • LDLの主要構造タンパク質が受容体（LDLR）と結合する過程を初めて明らかにし、その過程が障害されると何が起こるかを解明した。

  • 研究成果は『Nature』に掲載され、LDLが心疾患にどのように寄与するかの理解を深め、スタチンなどのLDL低下治療をより効果的に個別化する可能性を示した。

  • LDLは心血管疾患の主要な要因の一つであり、心血管疾患は33秒に1人の命を奪う深刻な疾患である。

  • LDLがLDLRと結合すると、血中のLDLが除去されるプロセスが始まるが、遺伝子変異によりそのプロセスが妨げられることがある。

  • 高度なクライオ電子顕微鏡技術を用いて、LDLがLDLRに結合する際の詳細な構造を初めて可視化した。

  • さらに、AI駆動のタンパク質予測ソフトウェアを使用して、LDLとLDLRの結合部位に関連する遺伝子変異を特定した。

  • 家族性高コレステロール血症（FH）関連の変異は特定の領域に集中しており、LDL取り込み障害が若年での心筋梗塞リスクを高めることが示された。

  • 本研究は、変異による異常な相互作用を修正する新たな標的治療法の開発や、スタチンを使用中の高コレステロール患者に対する新薬の設計を可能にする。

  • 研究はNIHの複数の研究プログラムによる資金提供を受けて実施された。

  • NIHは27の研究所・センターを擁し、心血管、肺、血液疾患や睡眠障害に関する研究で世界をリードしている。

「LDLは心血管疾患の主要な要因の一つであり、心血管疾患は33秒に1人の命を奪う。敵を理解するためには、その姿を知る必要がある」と、研究の共同上級著者であり、NIH国立心肺血液研究所（NHLBI）の脂質代謝研究室を主導するアラン・リメリー医学博士は述べている。
これまで科学者たちは、LDLの構造、特にそれがLDL受容体（LDLR）というタンパク質と結合した際に何が起こるのかを視覚化することができなかった。通常、LDLがLDLRに結合すると血中のLDLを除去するプロセスが始まる。しかし、遺伝子変異がこのプロセスを妨げることで、LDLが血中に蓄積し、動脈内にプラークとして沈着して動脈硬化を引き起こし、心疾患の前兆となる。
今回の研究では、研究者たちは高度な技術を用いて、このプロセスの重要な段階で何が起きているのかを詳細に観察し、LDLを新たな視点で捉えることに成功した。
「LDLは非常に大きく、そのサイズも変動するため、非常に複雑である」と、研究の共同上級著者であり、NIH国立アレルギー感染症研究所の感染症研究室で構造ウイルス学部門を率いるジョセフ・マルコトリジアーノ博士は説明している。「これまでにない解像度を得ることができた。詳細を把握し、体内でどのように機能するのかを解析し始めることができた」と述べている。
先進的なクライオ電子顕微鏡技術を使用することで、研究者たちはLDLRに結合した際のLDLの構造タンパク質全体を視覚化することができた。その後、人工知能（AI）駆動のタンパク質予測ソフトウェアを用いて構造をモデル化し、LDLを増加させることが知られている遺伝子変異の位置を特定した。このソフトウェアの開発者たちは研究には直接関与していないが、2024年のノーベル化学賞を受賞している。
研究者たちは、LDLとLDLRが結合する部位に対応する多くの変異が、家族性高コレステロール血症（FH）と呼ばれる遺伝性疾患に関連していることを発見した。FHは、LDLを細胞に取り込む際の障害を特徴とし、患者は非常に高いLDL値を示し、若年で心臓発作を起こすリスクが高い。FH関連の変異はLDL上の特定の領域に集中する傾向があることも明らかになった。

Reimund, Mart, Altaira D. Dearborn, Giorgio Graziano, Haotian Lei, Anthony M. Ciancone, Ashish Kumar, Ronald Holewinski, ほか. 「Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor」. Nature, 2024年12月11日. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08223-0.

アポリポタンパク質B100（apoB100）は、低密度リポタンパク質（LDL）の構造的構成要素であり、LDL受容体（LDLR）のリガンドである。apoB100またはLDLRの変異は、常染色体優性遺伝病である家族性高コレステロール血症を引き起こす。この疾患は、LDLコレステロール（LDL-C）の著しい増加と心血管疾患のリスク増大を特徴とする。LDL上のapoB100の構造およびLDLRとの相互作用については十分には解明されていない。

本研究では、LDLRおよびナノボディ複合体に結合したLDL上のapoB100のクライオ電子顕微鏡構造を提示する。この複合体はC2対称性を持つ高次複合体を形成する可能性がある。局所的な精密化手法を用い、apoB100とLDLRの界面の高解像度構造を解明した。一つの結合界面は、LDLRのいくつかの小リガンド結合モジュールと、apoB100が形成するβベルトに沿って散在する一連の塩基性パッチとの間に形成される。このβベルトはLDLを取り囲んでいる。もう一つの結合界面は、LDLRのβプロペラドメインとapoB100のN末端ドメインの間に形成される。

本研究の結果、これらの両界面がLDLの二量体形成に関与していること、そしてLDLRがLDL結合状態と自己結合状態の間を循環する仕組みが明らかになった。さらに、LDL-Cの高値に関連するapoB100またはLDLRの既知の変異が、LDLとLDLRの界面に位置していることが示された。

Perplexity

C2対称性を持つ高次複合体を形成する可能性」という表現は、専門的な生物学や構造学の用語であるが、これを分かりやすく説明すると以下のようになる。

C2対称性とは？

  • 対称性とは、ある物体や構造が一定のルールに従って繰り返し現れる性質を指す。

  • C2対称性の場合、特定の軸（回転軸）を中心にして180度回転させると同じ形になる構造を持つことを意味する。簡単に言えば、「鏡に映したように反転した形が重なる」ような性質である。

高次複合体とは？

  • 複合体とは、複数の分子が特定の形で集まった集合体のこと。

  • 高次複合体は、その複合体がさらに複雑な構造を持っていることを指す。分子がただ1対1で結合しているのではなく、複数の分子が組み合わさり、より高度な構造を作り出している状態である。

LDLとLDLRにおけるC2対称性の高次複合体

本研究では、LDL（悪玉コレステロール）とLDLR（その受容体）が結合するときに、C2対称性を持つ複雑な構造を形成する可能性があると述べている。これは以下のようなことを意味する：

  1. 複数のLDL分子が対称的に配置される
    LDLとLDLRが単独で結合するだけでなく、結合後にもう一つのLDL分子やLDLR分子が対称的な位置に追加されることで、より大きな「二量体」または「複合体」を作る可能性がある。

  2. 安定した構造が形成される
    この対称的な結合によって、分子全体がより安定した形をとることができる。

具体的なイメージ

  • 2つの同じ形のパズルピースが180度回転しながらぴったり合わさる様子を想像するとよい。

  • または、ちょうど蝶が羽を広げたときの対称性に似ている。片方の羽がLDL、もう片方の羽がLDLRと考えるとイメージしやすい。

このような対称的な構造は、LDLがどのように受容体と相互作用し、細胞に取り込まれるかを理解する上で重要な手がかりになる。

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Citations:
[1] https://www.news-medical.net/news/20241212/Key-to-LDL-clearance-uncovered-Structural-details-of-apoB100-LDLR-binding-emerge.aspx
[2] https://kaken.nii.ac.jp/ja/file/KAKENHI-PROJECT-19K22632/19K22632seika.pdf
[3] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7698671/
[4] https://www.researchgate.net/figure/SDS-polyacrylamide-gel-electrophoresis-of-cleavage-prod-ucts-formed-by-chymotrypsin_fig2_11010143
[5] https://www.nature.com/articles/s41586-024-08467-w
[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39663455/
[7] https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/dt/c8dt02753f
[8] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.28.582555v1
[9] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.28.582555v1.full.pdf

LDLとLDLRがC2対称性の高次複合体を安定して形成することが問題なのか？遺伝子変異・発現異常で不安定なのが問題なのかわからなかった。

LDLとLDLRのC2対称性高次複合体の安定性は、それ自体が必ずしも問題でも利益でもない。その影響は生理的な文脈に依存する。複合体が安定している場合
利点: 安定した複合体は、細胞によるLDL粒子の効率的な取り込みを可能にし、血流からのLDL除去に役立つ[2]。
問題点: しかし、複合体が過度に安定していると、LDLRが細胞表面に再循環する正常なプロセスに干渉し、結果として全体的なLDL除去能力が低下する可能性がある[5]。
複合体が不安定な場合
利点: LDLR経路が適切に機能するには、ある程度の不安定性が必要である。エンドソーム内の低pH環境では、LDLR/LDL複合体が解離し、受容体の再循環とLDLのリソソーム分解が可能になる[5]。
問題点: しかし、複合体が過度に不安定だと、早期の解離が起こり、LDL取り込みが非効率的になる可能性がある。


理想的な状態は、複合体が効率的なLDL取り込みに十分安定している一方で、必要に応じて解離し受容体が再循環できるバランスである。このバランスが崩れ、安定性が高すぎたり低すぎたりすると、コレステロール恒常性の調節が乱れる可能性がある[2][4]。

引用: [1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.25.605225v1.full
[2] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4807419/
[3] https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2024.1412236/full
[4] https://academic.oup.com/jcem/article/103/9/3486/5041929
[5] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3245695/
[6] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5482905/
[7] https://www.jstage.jst.go.jp/article/ihj/61/5/61_20-043/_pdf
[8] https://www.researchgate.net/figure/Domain-organization-of-LDLr-and-LDLr-pathway-and-its-dysregulation-by-defective_fig1_325584732

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