代謝性高フェリチン血症の定義・分類：コンセンサスステートメント

Valenti, L., Corradini, E., Adams, L.A. et al. Consensus Statement on the definition and classification of metabolic hyperferritinaemia. Nat Rev Endocrinol (2023). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00807-6

Consensus Statement on the definition and classification of metabolic hyperferritinaemia - Nature Reviews Endocrinology

高フェリチン血症は、代謝性機能障害や脂肪肝と関連することが多い一般的な検査所見である。代謝性高フェリチン血症は、体内への鉄の蓄積を促進する鉄代謝の変化を反映しており、心代謝系疾患や肝疾患のリスク上昇と関連している。鉄のホメオスタシスを調節する遺伝子変異と鉄の組織レベルは、代謝性機能障害を持つ個人の血清フェリチンレベルの主な決定要因であり、鉄の蓄積がインスリン抵抗性と関連する臓器障害の病因に関与しているかもしれないという仮説が提起されている。
しかし、代謝性高フェリチン血症の非侵襲的診断や鉄過剰症の病期分類のための有効な基準はまだなく、鉄欠乏療法が有効であることを示す明確な証拠もない。ここでは、代謝異常者における高フェリチン血症と鉄蓄積の関係、および関連する臨床転帰に関する文献を概説する。
また、代謝性高フェリチン血症の最新の定義と暫定的な病期分類を提案し、専門家からなる学際的なグローバルパネルにより合意されたものである。また、代謝性高フェリチン血症の疫学、遺伝学、病態生理学、臨床的関連性、治療に関する研究を促進することを目的として、主なアンメットニーズ、最適設計、臨床的関連性のある結果に関する示唆を提供するものである。

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肝脂質蓄積（脂肪症）および肝臓の脂質代謝の変化は、全身のインスリン抵抗性に関連した状態であり、脂質毒性および局所炎症を引き起こし、抗酸化作用を持つ分子であるフェリチンの合成を誘発する。このような背景のもと、食事中の脂質と鉄の過剰レベルは、特に寛容な遺伝的背景を持つ男性個体において、鉄（Fe）の循環レベルの上昇につながる。フェロポルチン1をダウンレギュレートする不顕性炎症の存在により、鉄は肝細胞だけでなくクッパー細胞や肝星細胞にも蓄積し、肝細胞障害、フェロプトーシス、炎症、線維形成の引き金となる。この過程は進行性肝疾患の引き金となるが、肝臓からの鉄の流出は、脂肪組織におけるインスリン抵抗性を悪化させ、食欲抑制ペプチドの分泌を障害し、2型糖尿病とその合併症への進行を促進させる可能性もある。図は、代謝異常患者における代謝性高フェリチン血症を引き起こす主な病態生理を表している（脂質、グルコース、鉄代謝間の肝臓外および肝臓内の相互作用がすべて描かれているわけではない）。 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

代謝性高フェリチン血症（MHF）は、フェリチン値が正常上限値（男性で300ng/ml以上、女性で200ng/ml以上）以上の場合、代謝性機能障害があると定義。次に、MHFはフェリチン値に応じて、鉄の蓄積と組織障害を推定するために段階分けされる。段階分けは、可能な限り、少なくとも3ヶ月間のライフスタイル変更カウンセリングの後に決定することが望ましい（横断的疫学研究または臨床センターにおいて、論理的に実行不可能な場合は必須ではない）。可能であれば、MRI による肝鉄蓄積の定量化を、フェリチンの血清レベルの評価よりも優先して行い、MHF のグレードを決定すべきである。

インスリン抵抗性および代謝異常の特徴は、鉄代謝調節の特異的変化と関連しており、これらは疫学的に臓器障害および臨床転帰と関連している(U)。

代謝異常や脂肪肝のすべての患者が血清フェリチン値の上昇を示すわけではなく、MHFの患者は、異なった危険因子、病態生理、臨床結果を持つサブセットを構成し、おそらく特定の管理に値することが示唆される。Box 1は、代謝機能障害、脂肪肝、インスリン抵抗性を持つ人の高フェリチン血症と体内への鉄の蓄積に関連する主な遺伝的および後天的条件の概要を示している。

ボックス1 寄与因子
フェリチン値の上昇、代謝性高フェリチン血症（MHF）の発症、代謝性疾患や脂肪性肝疾患の患者における鉄蓄積（代謝異常性鉄過剰症；DIOS）の進行には、これらの要因が関与している、あるいは関連している。

遺伝的要因
男性4,7,30
HFE p.C282Y病原性バリアントのヘテロ接合体またはp.H63Dバリアントのホモ接合体の存在、あるいは特にp.C282Y/p.H63Dバリアントの複合ヘテロ接合体7,30,101
PCSK7バリアント102
TMPRSS6 p.A736Vバリアントの非存在37,103
SERPINA1 PiZおよびPiS病原性バリアントのヘテロ接合体の存在104
β-グロビン遺伝子（HBB）のヘテロ接合型病原性バリアント、すなわちβ-サラセミア形質18
希少なNMBR変異体105
セルロプラスミンをコードする遺伝子のヘテロ接合型病原性変異体31

後天性
インスリン抵抗性の重症度3,4,5,6,7,8,9,10,11,106
脂肪性肝疾患の重症度6,7,18,19,20,21
加齢4,7,30
脂質蓄積に伴う鉄代謝の調節の変化（吸収および細胞内保持の増加）14,40,41,42,107
肝臓での鉄の蓄積7,9,20,21
適度なアルコール摂取；男性で1日30g、女性で1日20g7
肝臓の銅欠乏とセルロプラスミン活性の低下51,52

MHFの定義と診断
R3

糖・脂質代謝異常や肝脂質蓄積を伴う前述の鉄代謝異常（すなわちMHF）の存在を非侵襲的にとらえ、評定するための最も正確で利用可能なバイオマーカーとして、血清中のフェリチン濃度を提案する（A）（CR）。

MHFの診断と重症度の等級付けをフェリチンの血清濃度によって確立することを提案する理由は4つある。第一に、フェリチンの血清濃度は、MRIを用いた組織鉄定量に比べ、ほぼ全世界で入手可能であり、安価なバイオマーカーである。第二に、フェリチンの血清レベルの測定の標準化が確立されている72。第三に、急性炎症がない場合、血清中のフェリチンレベルは鉄貯蔵量や鉄過剰症の重症度を反映することを示す証拠がある6,7,18,19,20,21。第四に、フェリチンの血清レベルは、貯蔵鉄とは無関係に組織損傷と相関する、脂肪毒性および不顕性慢性炎症に関連した鉄代謝の変化を反映することもできる14。この選択を反映させるために、鉄代謝および鉄蓄積の変化に言及せずに、MHFと名付けた。