GLP-1アゴニスト・セマグルチドはアルコール摂取障害を抑制する可能性：real-world study ：肥満、２型糖尿病それぞれで確認
アルコール使用障害（AUD）へ肥満・２型糖尿病横断的に有効である可能性
Wang, William, Nora D. Volkow, Nathan A. Berger, Pamela B. Davis, David C. KaelberとRong Xu. 「Associations of semaglutide with incidence and recurrence of alcohol use disorder in real-world population」. Nature Communications 15, no. 1 (2024年5月28日): 4548. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48780-6.
アルコール使用障害は、世界的な疾病負担の主な原因の一つであるが、治療的介入は限られている。セマグルチドで治療を受けた患者において飲酒欲求の減少が見られたことから、アルコール使用障害に対する潜在的な治療効果への関心が高まっている。本研究は、83,825人の肥満患者の電子健康記録を用いた後ろ向きコホート研究であり、他の抗肥満薬と比較してセマグルチドがアルコール使用障害の発症および再発リスクを12か月の追跡期間において50%～56%低下させることと関連していることを示した。性別、年齢層、人種、2型糖尿病の有無によって層別化された患者においても、一貫したリスク低下が見られた。2型糖尿病患者598,803人を対象とした研究集団においても、同様の結果が再現された。これらの結果は、現実世界の集団におけるアルコール使用障害に対するセマグルチドの潜在的な有用性を示すものであり、さらなるランダム化臨床試験の必要性を提唱している。
序文
2021年において、アメリカの12歳以上の推定29.5百万人（10.6%）がアルコール使用障害（AUD）を有していた。
AUDは米国で年間80,000人以上の死亡の原因となり、世界的な疾病負担の大きい10の状態の一つである。
公衆衛生への大きな影響にもかかわらず、FDAが承認しているAUD治療薬は3つ、欧州医薬品庁（EMA）が承認しているものは4つであり、その治療効果は控えめである。
よって、AUD治療のための新薬の開発が急務である。
T2DM（2型糖尿病）または肥満の治療のためにGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）を使用している患者の飲酒減少の報告があり、これらの薬がAUD治療に有望であるとの関心が高まっている。
特にセマグルチドは、2017年にT2DM、2021年に肥満治療薬として承認されており、アルコール依存性のある動物で飲酒や再発の減少が確認されている。
セマグルチドを処方された患者からの報告により、飲酒欲求の減少が示されており、ソーシャルメディアのテキスト解析および一部参加者のフォローアップ調査によって裏付けられている。
また、セマグルチド治療によるAUD症状の減少を示す症例報告もある。
小規模な臨床試験（n=127）では、GLP-1RA作動薬エキセナチドが標準的な認知行動療法と併用され、肥満のある患者において重度の飲酒日数と総アルコール摂取量の有意な減少をもたらした。
現時点で、セマグルチドのAUD予防および治療の臨床的有用性に関する現実世界での情報は限られている。
本研究では、患者の電子健康記録（EHR）を用いて、肥満患者のAUD発症および再発に対するセマグルチドの関連を評価する全国規模の多施設後ろ向きコホート研究を実施した。
T2DMを有する別の患者群で、異なる期間のデータを使用して結果の再現性を評価した。
T2DMを有する肥満患者（約33%）とT2DMを有しない肥満患者（約67%）、および肥満を有するT2DM患者（約40%）と肥満を有しないT2DM患者（約60%）を比較し、これら2つの併存疾患におけるセマグルチドの効果における潜在的な相互作用を評価した。
結果は年齢、性別、人種ごとに個別に評価した。
結果
b 性別、年齢層、人種、T2DMの診断によって層別化した、傾向スコアマッチングされたセマグルチド群とナルトレキソン/トピラマート群の比較。
患者は、インデックスイベント（2021年6月～2022年12月の間におけるセマグルチド、非GLP-1RA抗肥満薬、またはナルトレキソン/トピラマートの初回処方）後に12か月間追跡された。
ハザード率は、Cox比例ハザード分析を使用して、打ち切りを適用しつつ日次の時間間隔でアウトカムのハザード率を推定するために計算された。
全体のリスク＝12か月間のウィンドウ内でアウトカムを有する患者数/期間開始時点のコホート内の患者数。
AUD アルコール使用障害、GLP-1RA グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、T2DM 2型糖尿病。出典データは、出典データファイルとして提供されている。
肥満でAUD既往歴のない患者におけるAUD発症との関連：
83,825人の肥満患者を対象に、セマグルチドと他の非GLP-1RA抗肥満薬との関連を調査した。
セマグルチド群は、他の抗肥満薬群と比較して高齢で、重度肥満およびT2DMなどの併存疾患の有病率が高かった。
傾向スコアマッチング後、2群は均衡した。
セマグルチドは他の抗肥満薬と比較して、AUD発症リスクを有意に低下させた。
（a）。性別、年齢層、人種、T2DMの診断によって層別化したセマグルチド群とナルトレキソン/トピラマート群の傾向スコアマッチングによる比較
（b）。患者はインデックスイベント（2021年6月～2022年12月の間のセマグルチド、非GLP-1RA抗肥満薬、またはナルトレキソン/トピラマートの初回処方）の後、12か月間追跡された。ハザード率は、Cox比例ハザード分析を使用して、打ち切りを適用しつつ、日ごとの時間間隔でアウトカムのハザード率を推定するために計算された。
全体のリスク＝12か月の期間内にアウトカムを持った患者の数/期間開始時のコホート内の患者数。
AUD アルコール使用障害、GLP-1RA グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、T2DM 2型糖尿病。出典データは、出典データファイルとして提供されている。
肥満でAUD既往歴のある患者におけるAUD再発との関連：
4,254人の肥満患者を対象に、セマグルチドと他の非GLP-1RA抗肥満薬との関連を調査した。
セマグルチド群は、他の抗肥満薬群より高齢で、重度肥満およびT2DMなどの併存疾患の有病率が高かった。
傾向スコアマッチング後、2群は均衡した。
セマグルチドは他の抗肥満薬と比較して、AUD再発リスクを有意に低下させた。
T2DM患者におけるAUD発症・再発との関連：
598,803人のT2DM患者を対象に、セマグルチドと非GLP-1RA抗糖尿病薬の関連を調査した。
セマグルチド群は、生活習慣に関連する問題や重度肥満、併存疾患の有病率が高かった。
傾向スコアマッチング後、2群は均衡した。
セマグルチドは非GLP-1RA抗糖尿病薬と比較して、AUD発症および再発リスクを有意に低下させた。
リスク低下は、2年および3年の追跡期間でも持続したが、わずかに低下し信頼区間が重なった。
Discussion要約
セマグルチドは現実世界の集団においてAUDの発症および再発リスクの低下と関連している可能性があることを示した。
肥満患者群とT2DM患者群という異なる特徴を持つ2つの集団で再現された結果である。
セマグルチド処方を受けた患者からの飲酒欲求の減少報告や、関連する臨床報告とも一致する。
GLP-1RA薬エキセナチドを用いた小規模臨床試験でも、肥満患者で重度の飲酒日数と総アルコール摂取量が有意に減少した。
セマグルチドが脳のドーパミン報酬系を調節することでアルコール消費を抑制する可能性があると考えられる。
GLP-1はストレス反応を媒介するため、セマグルチドがストレス関連の過食や飲酒を緩和する可能性もある。
抗炎症効果も、AUDや他の物質使用障害に対するセマグルチドの有益性に関与している可能性がある。
セマグルチドの作用は胃排出の遅延によるアルコール吸収の減少を引き起こす可能性があり、これがアルコールの報酬効果を低下させることにつながると考えられる。
現時点では、GLP-1RA薬によるAUDへの効果を評価したランダム化臨床試験は1件のみであり、さらなる研究が必要である。
セマグルチドが気分障害や自殺念慮に及ぼす影響も、将来の臨床試験で評価されるべきである。
本研究は観察研究であり、因果関係を証明するものではない。
結果は異なる特性を持つ2つの研究集団で再現されたが、観察研究の限界として潜在的なバイアスや交絡因子を完全に排除することはできない。
主な分析の追跡期間は12か月であったが、T2DM患者群では最大3年間の追跡調査を行い、一貫してリスクの低下を確認した。
本研究でセマグルチドの用量効果を直接検討することはできなかった。
結論として、セマグルチドは肥満またはT2DMを持つ患者におけるAUD発症および再発リスクの低下と関連しているが、臨床での使用を支持するためにはさらなるランダム化臨床試験が必要である。
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