社交不安障害（SAD）を持つ個人の腸内細菌群が、末梢免疫活性化とマウスの分界条床核内のニューロンオキシトシンの障害と関連した高まった社会的恐怖を引き起こす

社交不安障害（SAD）を持つ個人の腸内細菌群が、末梢免疫活性化とマウスの分界条床核 (the bed nucleus of the stria terminalis, BNST)内のニューロンオキシトシンの障害と関連した高まった社会的恐怖を引き起こすことができるという新しい証拠を提供

Ritz, Nathaniel L., Marta Brocka, Mary I. Butler, Caitlin S. M. Cowan, Camila Barrera-Bugueño, Christopher J. R. Turkington, Lorraine A. Draper, ほか. 「Social anxiety disorder-associated gut microbiota increases social fear」. Proceedings of the National Academy of Sciences 121, no. 1 (2023年12月26日). https://doi.org/10.1073/pnas.2308706120 .

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重要性
社交不安障害（SAD）は、最も障害を引き起こす不安障害の一つであり、その生物学的基盤を理解することで、新しい治療戦略が開発される可能性があります。ここでは、腸内細菌群がそのような標的である可能性を示しています。SAD患者の腸内細菌群を受け取ったマウスは、他のテストされた行動に影響を与えることなく、特に社会的恐怖に対する感受性が高まっていました。この特有の社会的恐怖反応の欠如は、免疫機能と脳の変化と結びついていました。

抄録
社交不安障害（SAD）は、社会的状況における強い恐怖や不安、およびそれらの回避によって特徴づけられる深刻な精神障害です。しかし、SADの根底にある生物学は不明であり、より良い治療法が必要です。最近、腸内細菌群は、特に社会機能に関連する脳と行動の両方の重要な調節因子として浮上しています。さらに、免疫機能とオキシトシンシグナリングが社会的反応において役割を果たすというデータが増えています。SADに関連する行動を調節する上で腸内細菌群が因果的な役割を果たすかどうかを調査するために、健康な対照群と比較して16S rRNAシーケンシングによって異なる組成であることが特定されたSAD患者の腸内細菌群をマウスに移植しました。SAD細菌群を受け取ったマウスは、うつ病や一般的な不安様行動を評価するために設計された一連のテスト全体で正常な行動を示しましたが、SADのモデルである社会的恐怖に対する特定の高まった感受性を示しました。この特有の高まった社会的恐怖反応は、中枢および末梢の免疫機能の変化と、終条核の床核におけるオキシトシンの発現と結びついていました。この研究は、社会的恐怖反応における界間の基盤を示し、腸内細菌群をSADの潜在的な治療標的として位置づけています。

社交不安障害（SAD）の人間の腸内細菌群はマウスにおいて社会的恐怖行動を促進するが、他の一般的な社会行動には影響を与えない。 (A) 腸内細菌群がSADに因果的な役割を果たすかどうかをテストするために、SADの個体の腸内細菌群を糞便微生物移植（FMT）によって実験動物の受容体に移植し、健康な対照群からのFMTと比較して表現型的特徴を評価した。 (B) 研究の図と人間のドナーおよび実験動物の受容体グループの凡例、男性（m）および女性（f）。 (C) 実験デザイン：動物はまず1週間抗生物質カクテル（Abx）を受けて在来の腸内細菌群を減少させ、その後FMTを受け、行動評価（高所プラス迷路—EPM、三室テスト—3CT、カーマインレッド消化管通過および運動テスト—CR、社会的恐怖条件付け—SFC、強制泳動テスト—FST）を行った。糞便サンプルは研究の始めと終わりに収集され、腸内細菌群が分析された。コルチコステロンはFSTの前後に測定された。研究の終わりに動物は殺され、組織が収集された。その後、流れ細胞計測法が行われ、小腸のエクスプラントはリポ多糖、コンカナバリンA、およびCD3/CD28で刺激された。 (D) SAD人間の糞便微生物群のエイチソンベータ多様性は、健康な対照群と比較して異なるクラスターを形成した（R2 = 0.03477、P < 0.05、1,000回の順列）。ドナー（糞便シンボルで示される）は、腸内細菌群、リーボウィッツ社交不安スケールスコア、年齢、体重指数、性別、およびSADを治療するための精神薬や腸内細菌群の薬の不在に基づいて選ばれた。 (E) 研究の終わりにおけるマウスの糞便バクテリオームのベータ多様性は、SADとHCグループ間で有意に異なっていた（R2 = 0.02767、P < 0.001、1,000回の順列）。 (F) 図は、2日間にわたる社会的恐怖条件付けと社会的恐怖消失を表している。社会的恐怖行動はSAD FMTを受けたマウスで増加している（W(1) = 3.239、P < 0.05）。社会的恐怖消失データは、非社会的刺激（ns1-3）または6つの新しい社会的刺激（s1-6）との相互作用の割合を示している。透明な線は各個別のドナーグループ（SAD5とHC3 n = 5; 他のグループ n = 6）を表し、太い線は全体のHCおよびSADグループの平均 ± SEを示している（各グループn = 35）。 (G) 図は三室社会的相互作用テストを表している。慣れた後、新しい社会的刺激と無生物の非社会的対象（ゴム製のアヒル）との間での好みによって社交性が評価され、その後、社交性フェーズで使用された既知の同種個体と新しい同種個体との間での新しい社会的好奇心が評価された。社交性において有意なグループ間の違いはなく、両グループは非社会的（Non）刺激よりも社会的（Soc）刺激との相互作用に有意に多くの時間を費やした（t(68) = 12.01、11.64、P < 0.001）。 (H) 社会的新奇性の好みにおいて有意なグループ間の違いはなく、両グループは既知の（Fam）社会的刺激よりも新しい（Nov）社会的刺激との相互作用に有意に多くの時間を費やした（t(68) = 3.158、P < 0.01; t(68) = 2.513、P < 0.05）（各グループn = 35）。

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Discussion要約

この研究は、社交不安障害（SAD）の生物学的基盤と、SADに関連する行動に影響を与える腸内細菌群の役割を探求しています。主な発見は以下の通りです：

1. **SADにおける微生物群の変化：** この研究は、SADを持つ人々の腸内細菌群の構成が健康な対照群と大きく異なることを示しています。この変化した細菌群の構成がマウスに移植されると、マウスは他の一般的な社会行動に影響を与えることなく、高まった社会的恐怖行動を示しました。

2. **細菌種の変動：** Bacteroides nordiiやBacteroides cellulosilyticusなどの特定の細菌種が、SADと健康な対照群とで異なる豊富さを示しました。これらの細菌は、神経発達行動症候群や多動性、衝動性に関連する症状と関連しています。

3. **社会的恐怖の条件付けと消失：** SAD患者の腸内細菌群を受け取ったマウスは、社会的相互作用の顕著な減少と高まった社会的恐怖反応を示し、腸内細菌群が社会的恐怖を強化する役割を果たしていることを示しました。

4. **免疫とホルモンの変化：** SAD細菌群を受け取ったマウスでは、免疫機能とホルモンレベルの変化が観察されました。特に、プロ炎症性サイトカインIL-17Aの減少や視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）の変化がありました。

5. **オキシトシンの関与：** 社会行動に関与する神経ペプチドであるオキシトシンは、SAD細菌群を受け取ったマウスの特定の脳領域での発現が変化しました。これは、腸内細菌群とオキシトシンを介した社会行動との関連を示唆しています。

6. **神経炎症と血液脳関門：** SAD細菌群を持つマウスでは、神経炎症と血液脳関門に関連する遺伝子に変化が見られ、腸内細菌群が脳の機能と完全性に影響を与える可能性を示唆しています。

7. **行動の特異性：** マウスの行動変化は社会的恐怖領域に特有であり、他の社会行動、ストレス対処行動、または胃腸機能には顕著な違いは観察されませんでした。

要約すると、この研究は、SADを持つ個人の腸内細菌群が、末梢免疫活性化とマウスのBNST内のニューロンオキシトシンの障害と関連した高まった社会的恐怖を引き起こすことができるという新しい証拠を提供しています。これは、腸内細菌群が障害における高まった社会的恐怖反応に因果的な役割を果たす可能性があることを示唆しています。今後、腸内細菌群-腸-脳軸は、SADの症状を改善するための新しい治療法を特定するための理想的な標的です。