肥満手術によって改変された腸内細菌はインスリン感受性を改善し、褐色脂肪の活動およびエネルギー消費の増加と相関している

2023年5月18日 17:47

記事｜4巻5号 101051号 2023年5月16日発行
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肥満手術によって改変された腸内細菌叢はインスリン感受性を改善し、褐色脂肪の活動およびエネルギー消費の増加と相関している
ジテンダー・ヤダヴ 17
タオ・リャン（Tao Liang）17
秦泰蘭（チン・タイラン） 17
ヨハネ・P・アラード
Dana J. Philpott 18
ハーバート Y. ガイサノ
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オープンアクセスDOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101051
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ハイライト

RYGB後のFMTはインスリン感受性、エネルギー消費、褐色脂肪組織を改善する。

RYGB後のFMTマウスは、白色脂肪組織における炎症が抑制されている。

RYGB後のFMTを保有するマウスは、有益な微生物が豊富である。

RYGB後FMTでトリプトファン由来代謝物、SCFA、アシルカルニチンの増加
まとめ
肥満手術後の患者において、マイクロバイオームの変化は代謝の改善と相関している。肥満患者から無菌（GF）マウスへの糞便微生物叢移植（FMT）は、肥満手術後の代謝改善における腸内細菌叢の重要な役割を示唆しているが、その因果関係はまだ確認されていない。ここでは、同じ肥満患者（BMI > 40；4名）から、Roux-en-Y胃バイパス（RYGB）手術前と手術後1ヶ月または6ヶ月のペアFMTを、西洋食を与えたGFマウスに実施しました。患者の術後便から採取したFMTをコロニー形成したマウスは、RYGB前のFMTマウスと比較して、微生物叢の組成とメタボロームプロファイルに有意な変化を示し、最も重要な点として、インスリン感受性が改善されたことが示されました。メカニズム的には、RYGB後のマイクロバイオームを保有するマウスは、褐色脂肪量と活性の増加を示し、エネルギー消費の増加を示しています。さらに、白色脂肪組織内の免疫ホメオスタシスの改善も観察された。これらの結果から、RYGB手術後の代謝の改善において、腸内細菌が直接的な役割を果たすことが示唆されました。

グラフの抄録
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キーワード
RYGB手術
FMT
無菌マウス
肥満症
2型糖尿病
アッカーマンシア
ブラウティア
トリプトファン由来代謝物
SCFA類
アシルカルニチン
はじめに
肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病（T2D）は、世界的に憂慮すべき流行水準に達しています。肥満は、宿主生物学、遺伝学、環境因子の影響を受ける、多因子からなる複雑な疾患である。肥満の重症例（肥満度[BMI]が40以上、または35以上で合併症を伴う）に対しては、肥満手術、特にRoux-en-Y胃バイパス術（RYGB）が、持続的な改善をもたらす主な治療法となっています。
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肥満手術は、急速かつ持続的な体重減少を実現し、T2Dやメタボリックシンドロームに使用される薬剤の必要性を減らすことができる。
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しかし、インスリン抵抗性を回復させる根本的なメカニズムは、まだ解明されていない。肥満手術の有益な効果は、まず胃の大きさと腸の栄養吸収面の露出が大幅に減少したことに起因するとされたが、その後、手術による腸の解剖学的構造の変化が、代謝の改善と体重減少に寄与するさらなる変化をもたらすことが判明した。この変化には、腸管L細胞からのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とペプチドYY（PYY）の誇張された放出が含まれています、
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が膵島で相乗的に作用し、グルコース刺激によるインスリン分泌を回復させる。
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と、脳中枢に働きかけ、満腹ホルモンの感受性を高めて食事摂取量を減らす、
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また、栄養素の感知に変化を与える
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や胆汁酸の代謝に変化をもたらします。
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また、肥満手術は膵島におけるmiRNAの発現プロファイルを変化させ、グルコースを介したインスリン分泌を改善させる。
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特に、肥満手術は、腸内細菌叢の組成と機能的出力を大きく変化させる、
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は、手術後の患者における特定の代謝改善を媒介すると考えられている。
腸内細菌叢は、摂取した栄養素からのエネルギー収穫の効率と宿主による脂肪の蓄積に影響を与えることができ、肥満の被験者の腸内細菌叢では、この両方がアップレギュレートされている。
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腸内細菌叢のこれらの特性は、糞便微生物叢移植（FMT）によってレシピエントのヒトやマウスに移植することができ、肥満表現型の可逆的な伝達を誘導することができる。
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興味深いことに、RYGBを受けたマウスから無菌（GF）レシピエントマウスへのFMTは、RYGBに関連する微生物相が独立してレシピエントの体重および脂肪率の減少を引き起こすことを示している。
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GFマウスへのヒトFMTの研究では、肥満被験者のRYGB手術後の便が、脂肪沈着の減少を促進することも示されました
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を促進し、レシピエント動物の血糖コントロールおよび糖尿病の解消を改善することが示されました。
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これらの重要な研究は、肥満手術後の腸内細菌叢の変化と宿主生理の特定の側面の改善との関連を支持しているが、肥満関連代謝パラメータのよく知られた不均一性と、さらに複雑な腸内細菌叢の不均一性が相まって、因果関係を推定する能力が制限され、腸内細菌叢がこれらの変化を促進する仕組みの理解が制限されている。
そこで、同じ肥満患者（BMI > 40）のRYGB手術前後のFMTをGFマウスにペアリングすることで、個体間のばらつきを排除し、これまでの実験戦略に内在する制約を回避しました。さらに、手術前後のコロニー形成マウスに洋食（WD）を与えることで、確立された前臨床肥満/T2Dモデルに挑戦しました。予想通り、RYGB手術は、患者だけでなく、この便を受けたコロニー化マウスでも、手術前の微生物相を保有する動物と比較して、腸内細菌相の組成を変化させた。また、それに伴う代謝物の変化も観察された。さらに、術前と術後の同一患者のFMTは、それぞれインスリン抵抗性とインスリン感受性の表現型の移行をもたらすこと、術後のFMTが介在するグルコースホメオスタシスの改善は、褐色脂肪量と活性の増加、エネルギー消費の増加、内臓白色脂肪組織内の炎症環境の軽減と関連していることが明らかにされた。これらの知見は、RYGB手術後の代謝パラメータの調節における腸内細菌叢の直接的な役割を示し、手術の必要性を回避するという最終目標に向けて、肥満者の代謝を改善するためにプレバイオティクスまたはプロバイオティクス、および健康なヒトFMTアプリケーションを用いることを支持するものであるといえるでしょう。
結果
RYGB手術により、肥満患者の臨床パラメータが改善された
RYGB手術が腸内細菌叢に及ぼす影響、および肥満手術後の患者の腸内細菌叢の変化が代謝改善の重要な要因であるかどうかを検証することを目的としました。平均年齢47歳（SD±13）、BMI45.1kg/m2（SD±3.9）の病的肥満者4名を選択し、4名中3名が女性であった。Diabetes Canadaのガイドラインによると、4人の患者のうち3人は糖尿病予備軍または糖尿病患者であった。さらなる臨床データは、表1に記載されている。糞便サンプルは、肥満手術前とRYGB後1ヶ月（患者T12、T73、T79）または6ヶ月（患者T41）に採取された（図1A参照）。全体として、BMIは4人の参加者すべてでRYGB後に有意に減少し、空腹時グルコースだけでなく、インスリン抵抗性の評価に関する恒常性モデル（HOMA-IR）も有意に減少した。また、RYGB後1ヶ月に採取した試料では、HbA1cに有意な改善はみられませんでした。しかし、RYGB後6ヶ月目にサンプルが採取された人では、HbA1cは有意に改善された（表1）。これは、HbA1cが2-3ヶ月の平均血糖値を反映しているためと考えられる
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これは、HbA1cが2-3ヶ月の平均血糖値を反映しているため、RYGB後1ヶ月では肥満手術の影響が見られないためと考えられます。さらに、これらの4人は、臨床および生化学的パラメータに関して、一般的な肥満患者の代謝異常の範囲を代表するものであった（表S1）。
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表1肥満手術前後の患者の臨床パラメータ
ParameterPatient donorT12T41T73T79Age (years)27565451GenderfemalemalefemalefemaleBaselineWeight (kg)152.41123.6118.2115BMI (kg/m2)50.3442.7745.6041.63T2D diagnosis
a
糖尿病予備軍T2DT2DnoT2D投薬内容ノンインスリン40U/日、グリクラジド60mg/日、ジャヌメット
b
2×/daynonenoneHbA1c0.0600.0710.0650.055Fasting glucose (mmol/L)4.89.77.05.7HOMA-IR
c
N/A15.38.86.41またはRYGB後6ヶ月RYGB後の糞便サンプル（FMTに使用）1ヶ月6ヶ月1ヶ月BMI（kg/m2）43.931.839.7937.45HbA1c 0.0600.0540.0650.053Fasting glucose (mmol/L)4.44.55.84.8HOMA-IR3.74.92.81.7T2D medicationnoneinsulin 10U/日nonenone
BMI、肥満度、HbA1c、ヘモグロビンA1c、HOMA-IR、インスリン抵抗性の恒常性評価モデル、T2D、2型糖尿病、N/A、この時点のサンプルは採取されていない。
a Diabetes Canadaの定義では、糖尿病：空腹時血糖値7mmol/L以上、HbA1c 6.5%以上、糖尿病予備軍：空腹時血糖値 6.1-6.9mmol/L, HbA1c 6.0%-6.4 %。
b ジャヌメット（シタグリプチン50mg/メトホルミン1,000mg）。
c HOMA-IR：<1.0はインスリン感受性、>1.9は初期インスリン抵抗性、>2.9は著しいインスリン抵抗性。
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図1RYGB手術後の患者さんの便を摂取したマウスで代謝が改善された例
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RYGB手術後の患者の便サンプルをコロニー形成したWD飼育マウスは、手術前のサンプルを投与したマウスと比較して代謝の健康状態が回復していることがわかる
次に、RYGB手術後の患者の代謝健康状態の改善は、手術によって誘発された腸内細菌叢の組成の変化によってある程度媒介され得るかどうかを検討しました。このことを検証するために、患者さんの糞便サンプルをコロニー形成したGFマウスを用いました。この方法は、ヒトの病気におけるマイクロバイオームの変化の因果関係を立証するために最もよく用いられる方法だからです。同じ患者さんの手術前（低カロリー食開始前）と手術後の糞便サンプルを、GFマウスのコホートに摂取させました。そして、手術前に対になるサンプルを受け取ったマウスと比較して、手術後の腸内細菌叢の変化が代謝の結果を改善するかどうかを検証しました（図1A）。GFマウスは、まずWD（ショ糖34重量％、脂肪22重量％）で10週間「プライミング」し、さらにFMT後12週間この食事で維持しました（図1B）。手術後のFMTマウスは、手術前のFMTマウスと比較して体重が少ないという傾向が見られたが、全体として、2つのグループ間で体重に有意差は見られなかった（図S1A）。また、異なる臓器重量もマウスグループ間で差はなかった（図S1A）。
次に、2つのマウス群を比較して全身のインスリン感受性を評価するために、腹腔内インスリン負荷試験（ITT）および腹腔内ブドウ糖負荷試験（IPGTT）を実施した。ITTでは、患者T41の血糖値は、RYGB FMT後のマウスでは、RYGB FMT前のマウスと比較して、腹腔内インスリン注入後に有意に低くなり（図1C）、他の3人の患者についても同様であった（図S1B）。4名ともRYGB FMT後のマウスの曲線下面積（AUC）は、RYGB FMT前群より有意に低かった（図1D、S1C）。IPGTT試験で、患者T41のWD給餌RYGB後FMTマウスは、グルコース注入後、術前FMTを受けたマウスと比較して耐糖能の有意な改善を示し（図1E）、これは再び、他の3人の患者の術後FMTを受けたマウスに認められたものとほぼ同じであった（図S1D）。また、ITT試験中に観察されたことと同様に、AUCは、RYGB前のFMTマウスと比較して、各患者サンプルのRYGB後のFMTマウスで低かった（図1FおよびS1E）。注目すべきは、RYGB前FMTマウスがRYGB後FMTマウスよりも高いインスリンレベルを示したことであり（図1G、1H、S1F、S1G）、RYGB前便を受け取ったマウスがインスリン抵抗性状態を反映した高インスリン血症であることが示された。
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次に、RYGB前のFMTマウスにおけるインスリンレベルの上昇が、β細胞量の増加によるものか、各β細胞の分泌能の増加によるものかを検討した。RYGB前FMTマウスとRYGB後FMTマウスの間では、膵島数/膵臓面積、β細胞面積/膵臓面積、HOMA-β細胞に有意な変化は見られなかった（図S1H-S1K）。このことから、RYGB後の血中インスリン濃度の低下は、インスリン分泌需要の減少をもたらすインスリン感受性の全体的な改善に起因すると考えられる。全体として、これらのデータは、RYGB後の微生物叢が、RYGB FMT前のWD飼育マウスの体重と比較して体重を変化させないにもかかわらず、WD飼育マウスの正常なグルコース調節とインスリン感受性を回復できたことを示唆しています。
RYGB後のFMTは、WD飼育マウスのエネルギー消費を増加させ、褐色脂肪組織量および活性の増加と関連していた
次に、RYGB FMT後のマウスにおけるインスリン感受性の向上が、潜在的なメカニズムとしてエネルギー消費の増加に起因しているかどうかを検討した。そこで、代謝ケージを用いて、酸素消費量（VO2）、呼吸交換比（RER）、および熱産生を含むエネルギー消費量を定量化するために、マウスを分析した。図2Aおよび図2Bに示すように、RYGB後のFMTマウスは、RYGB前のFMTマウスと比較して、酸素消費量の増加および熱産生の増加により、エネルギー消費量が改善されていたことが示された。個々の患者を表すマウスコホートでは、RYGB後のマウスで酸素消費量と熱産生量が高くなる傾向が見られた（図S2AおよびS2B）。RYGB後のFMTマウスを合わせたRERは、RYGB前のFMTマウスよりも有意に高く（図2C）、この傾向は個々の患者を表すマウスコホートでも見られ（図S2C）、これらの動物がRYGB前のFMTマウスよりも糖/炭水化物とおそらく微量栄養素の代謝に優れていることが示唆されました。食物および水の摂取量は、2つのグループ間で差がなかった（図S2DおよびS2E）。
図2RYGB後の微生物群は、西洋式食事療法を受けたマウスの熱産生と肩甲骨間褐色脂肪組織を増加させた
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エネルギー消費量の増加に大きく寄与するのは、褐色脂肪組織（BAT）が生み出す非震動性熱発生である、
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そこで、次にBATの熱発生を評価しました。BATの熱発生を測定するために、急性寒冷曝露後のBATへの[18F]フルオロデオキシ-D-グルコース（FDG）の取り込みを、ポジトロン放射断層撮影（PET）により検出した（STAR Methodsを参照）。PET画像とコンピュータ断層撮影（CT）画像の共登録により、[18F]-FDGの取り込み量と全身の質量を比較することができた。
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特に、14週間のWD後にRYGB後の微生物群をコロニー形成したマウスは、RYGB前のFMTを受けたマウスよりもBATへの[18F]-FDG取り込みが非常に高く（図2D、2E、S2F、S2G）、RYGB後のFMTマウスではBATの熱発生が増加していることを視覚的に証明する。活性の上昇に伴い、肩甲骨間BAT重量もRYGB FMT後マウスではRYGB FMT前マウスと比較して有意に増加しており（図2FおよびS2H）、RYGB FMT後マウスのエネルギー消費の増加に貢献していると考えられる。
次に、BAT活性を説明するために、肩甲骨間BATをさらに評価した。褐色脂肪細胞は、複数の脂質滴と多数のミトコンドリアが存在し、熱発生に必須のタンパク質であるuncoupling protein 1（UCP1）を豊富に発現していることが特徴である。
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これらの脂質滴は収縮し、BATの活動が活発になるとUCP1がアップレギュレートされる。WD飼育マウスのRYGB後FMTは、RYGB前FMTを受けたマウスと比較して、インスリン感受性を有意に改善し（図1）、エネルギー消費を増加させた（図2B）ことから、次に、組織レベルでのBAT形態およびその活性を変化させる微生物叢の役割を調査した。まず、BATの脂質滴の大きさを比較したところ、RYGB FMT後のマウスのBATは、RYGB前のBATよりも脂質滴が小さいことがわかりました（図3A、3B、S3A）。次に、BATのUCP1発現について免疫組織化学染色を行ったところ、RYGB FMT後のマウスではRYGB前のマウスと比較してUCP1の染色面積が高いことがわかった（図3C、3D、およびS3B）。これらの結果は、RYGB後の微生物叢を摂取したWD飼育マウスのBATにおけるUCP1の高い発現が、これらの動物におけるエネルギー消費とインスリン感受性の向上に寄与しているのではないかという考えと一致する。これらのデータを総合すると、RYGB後の微生物叢がBATの質量と活性に及ぼす影響は、WDの摂食を継続した条件下でも代謝の健康状態の改善に寄与する可能性があることが示されました。
図3RYGB後の患者からの微生物叢をマウスに移植すると、褐色脂肪組織（BAT）と内臓脂肪組織（VAT）の健康状態が改善される
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RYGB後のFMTを移植したマウスの内臓脂肪組織は、炎症が抑制されていた
内臓脂肪組織（VAT）は、特に炎症を起こしている場合、全身のインスリン抵抗性の発症を促進する可能性があります。
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そこで、WD飼育マウスにおいて、RYGB FMTの前後がVATの炎症に及ぼす影響を解析した。VATの質量および脂肪細胞の大きさは、2群のマウス間で差がなかった（図S3CおよびS3D）。それにもかかわらず、脂肪組織内の炎症および制御環境を反映するマーカーの遺伝子発現解析が行われた
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は、RYGB後のFMTマウスのVATは、RYGB前の微生物群を投与したマウスと比較して、Tnf-α、Ccl2（単球化学誘引タンパク質1、MCP-1としても知られている）、Elane（好中球エラスターゼ）の発現が減少し、炎症シグネチャーが減少していることがわかった（図3E）。Tnf-αとElaneの発現量の低下は、RYGB後のマウスの皮下脂肪組織（SAT）でも観察された（図S3E）。VATにおけるAdgre1、Il1b、Nos、Il10の発現には、2群間で差は認められなかった（図S3GおよびS3H）。
Sirtuin-1（Sirt1によってコードされる）は、NF-κBの活性化を抑制することによって、肥満に関連する炎症、および宿主のエネルギー状態を制御する上で重要な役割を果たすことができる、
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また、脂肪細胞において、食事によって誘発される代謝機能障害から保護することが示されている。
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そこで、VATとSATにおけるSirt1遺伝子の発現をqPCRで検討した。興味深いことに、RYGB FMT前のマウスと比較して、RYGB FMT後のマウスのVATおよびSATにおいて、Sirt1 mRNAの発現がRYGB FMT前のマウスと比較して有意に上昇することを検出した（図3EおよびS3E）。まとめると、白色脂肪組織における炎症シグナルの減少とSirtuin-1発現のアップレギュレーションは、これらの動物で見られるインスリン感受性の全身的な上昇に寄与していると考えられます。
脂肪組織における炎症は、常在制御性T細胞（Treg）とグループ2自然リンパ球（ILC2s）の減少を伴うため、肥満に伴う脂肪の機能不全とインスリン抵抗性に寄与する可能性がある、
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は、さらに、これらの経路に重要な遺伝子の発現を調べた。その結果、RYGB後の微生物叢をコロニー形成したWD飼育マウスのVATでは、RYGB前のFMTマウスと比較して、Il33およびSt2l（IL-33の受容体）の発現が高いことがわかり（図3F）、ILC2の数や機能に影響を与えている可能性を示唆しました。
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IL-33によって制御され、Tregによって高発現されるIl2raの発現、
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は、RYGB後の微生物叢を保有するマウスのVATでも増加した（図3F）。これらの観察結果は、炎症性サイトカイン環境の低下と一致する（図3E）。一方、IL-33のデコイ受容体であり、そのシグナル伝達を減衰させるsSt2の発現は、RYGB前後のFMTマウス間で差はなかった（図3F）。サイトカインであるIL-5およびIL-13の発現は検出されなかった（データ示さず）。SATでは、RYGB FMT前マウスとRYGB FMT後マウスの間で、これらのマーカーの発現に差は認められなかった（図S3F）。また、VATにおけるベイギングマーカー（Ucp1、Cox8b、Pat2）の発現にも両群間で差は認められなかった（図S3I）。これは、安楽死前に動物を寒冷にさらしておらず、ベイギングマーカーの発現がこれらの条件下で誘導されるためであると考えられる。
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これらのことから、RYGB後のFMTマウスのVATは、RYGB前の微生物叢でコロニー形成されたマウスと比較して炎症状態が軽減されており、制御経路成分の発現が増強されていることは、組織内の局所的な恒常性が向上していることを反映していると考えられる。
RYGB手術後の肥満患者で観察される微生物叢組成の変化は、RYGB後の便でコロニー形成したマウスに一部反映される
RYGB手術後の患者において微生物叢の細菌組成が変化しているかどうか、またこれらの便サンプルでコロニー形成したマウスコホートにおいて共通のシグネチャーがあるかどうかを調べるため、DNAを抽出し、16S rRNA遺伝子の配列決定により組成分析を行いました。サンプルあたりの配列数は22,666から137,137で、サンプルあたりの平均配列数は42,817であった（図S4A）。手術前と手術後の各患者の便サンプルは1つしかなかったので、解釈には限界がありますが、RYGB手術後のマイクロバイオーム組成の変化が観察されました（図4A）。術前と術後の便のフィラの相対的な存在量を調べると、T12、T41、T73でVerrucomicrobiaが増加したことが示唆されました（図4B）。RYGB手術後のα多様性には、いずれの患者においてもほとんど変化が認められなかった（図4C）。
図4 肥満患者4人から得たRYGB前後の便から糞便微生物叢移植（FMT）を受けたマウスで、腸内細菌叢の組成に変化が観察される
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患者の糞便サンプルでコロニー形成したマウスについて、FMT後12週目に糞便DNAを抽出し、16S rRNA配列決定により腸内細菌組成を評価した。RYGBコロニー形成後と比較した前マウスのα多様性に差はなかった（図4D）。ブレイ・カーティス距離行列から生成された主座標分析（PCoA）プロットのパーミュテーショナル分散分析（PERMANOVA）は、RYGB前のFMTマウスとRYGB後のFMTマウスが糞便ペレットに有意に異なる微生物相を有することを示した（p＜0.05；図4E）。相対存在量プロットは、患者T12およびT41の便でコロニー形成されたマウスのRYGB後のサンプルにおいて、Verrucomicrobiaによって支配されていた、RYGB前と後の糞便ペレットに関連する独特のコミュニティ構造を示した（図4F、4G）。患者T79からのFMTを受けたマウスでは、RYGB後にBlautiaの存在量が増加した（図4G）。RYGB前後のすべてのマウスとヒト患者のプールデータでは、β多様性と分類群の存在量の差（Ancom解析）は見られなかった（図S4Bおよびデータ非表示）。個々の患者とそれぞれのマウスコホートを組み合わせて作成したPCoAプロットは、RYGB前後の微生物相の差が、T12、T41、およびT73コホートで有意に異なり、T79では有意な差がないことを示唆した（図S4C）。この観察は、この患者の術後の微生物叢が術前の微生物叢と類似していたことと関連していると思われる（図4AおよびS4C）。Bray-Curtis距離プロットは、関連するRYGB前または後のマウスペアが、関連しないRYGB前または後のマウスサンプルペアよりも互いに似ていることを示唆している（図S4Dおよび図S4E）。また、Bray-Curtis距離プロットから、関連する患者-マウスペアは、非関連する患者-マウスサンプルペアよりも互いに類似していることが観察された（データ示さず）。また、対象とした細菌分類群の相対量をqPCRで定量化した。これらのデータは、患者T12およびT41の便でコロニー形成されたマウスのRYGB後の糞便サンプルにおけるAkkermansia muciniphilaの相対的存在量の増加を示唆した16S rRNA配列決定を支持した（図S4F）。Blautia属の存在量は、患者T73およびT79からの便でコロニー形成されたマウスからのRYGB後の糞便サンプルにおいて有意に高かった（図S4G）。RuminococcaceaeおよびLachnospiraceaeのメンバーを含む他の分類群の存在量は、RYGB前または後の微生物叢でコロニー形成されたマウスにおいて、それらの相対的存在量に差はなかった（図S4Hおよび図S4I）。
次に、RYGB前後のマウスの便サンプルの代謝物組成を調べました。ボルケーノプロットから、すべての患者コホートでRYGB前後の代謝物に差があることが示唆された（図5A）。患者T12およびT41の便サンプルでコロニー形成されたマウスのRYGB後の糞便サンプルでは、短鎖脂肪酸（酪酸）、トリプトファン代謝物（トリプタミン、インドールプロピオン酸、セロトニン）、アシルカルニチン（C5：1、C16：1-OH）が高いことを確認した（図5A）。患者T73の便サンプルでコロニー形成されたマウスでは、バレリック酸（短鎖脂肪酸）のレベルは、RYGB後のマウスでより高かったです。T79患者便サンプルコロニー化マウスでは、RYGB前マウスと比較して、RYGB後マウスでアシルカルニチンレベルが高く、各種アミノ酸（例えば、チロシン、グリシン、および分岐鎖アミノ酸であるバリン、ロイシン、イソロイシン）が低くなっていました（図5A）。興味深いことに、ヒートマップ（全患者コホートから）では、RYGB前のマウスとRYGB後のマウスの糞便サンプルの間に多くの代謝物の違いがあることが観察されました（図5BおよびS5A）。すべての患者コホートからプールされたマウスサンプルの主成分分析（PCA）プロットは、RYGB前と後のマウスの間で代謝物に有意差があることを示唆しています（図S5A）。次に、プールされたサンプル中の個々の代謝物を調べたところ、乳酸、ピルビン酸、および様々なアミノ酸（例えば、オルニチン、アルギニン、グリシン、およびチロシン）のレベルが、RYGB前のマウスと比較してRYGB後のマウスの便サンプルで著しく減少していることが確認された（図5Bおよび5C）。さらに、トリプトファン代謝物（トリプタミン、インドール酢酸、インドールプロピオン酸、セロトニン）およびアシルカルニチン（例えば、長鎖アシルカルニチン、C12、C14、C16、およびC18）は、RYGB前のマウスと比較して、RYGB後のマウスの便サンプルで有意に高かった（図5B、5D、および5F）。短鎖脂肪酸については、RYGB後のマウスでバレリック酸レベルが有意に高く、プロピオン酸とイソ酪酸は高い傾向にあった（図5Bおよび5E）。ヒトの便の代謝物についても、多かれ少なかれ同様の傾向が見られました（図S5B、S5C、S5D、S5E、およびS5F）。プールされた患者サンプルのPCAプロットでは、RYGB前後の代謝物に有意な差が認められました（図S5B）。まとめると、トリプトファン代謝物、短鎖脂肪酸、アシルカルニチンの増加、アミノ酸（オルニチン、アルギニン、グリシン、チロシンなど）、有機酸、乳酸の減少が、RYGB後の微生物群をコロニー形成したマウスの糞便サンプルで観察され、代謝全体の健康の改善と相関しています。
図5RYGB前後のFMTマウスにおける糞便の代謝物組成の比較
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考察
肥満手術、特にRYGBは、インスリン抵抗性を回復させるのに有効である、
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が、その基礎となるメカニズムはまだ完全には解明されていない。RYGBのマウスモデルにおける以前の研究から、代謝の改善は腸内細菌叢の変化と因果関係がある可能性が示唆された、
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また、RYGB後のヒトの便をGFマウスに移植したFMT研究でも、手術後のマイクロバイオームの変化がレシピエントの脂肪率低下につながることが示唆されています、
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代謝の改善にもつながることが示唆されています。
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しかし、術後に変化した腸内細菌叢の影響に関する直接的な推論は、術前と術後の患者間で腸内細菌叢の組成に大きな個人差があるために、混乱が生じている。本研究では、患者さんの術前と術後の便を対にして、WD飼料を与えたGFマウスに投与することで、個々の患者さんの術後マイクロバイオータが介在する代謝転帰の改善を追跡することを可能にしました。このモデルを用いて、肥満患者のRYGB手術後の腸内細菌叢の変化が、褐色脂肪量とエネルギー消費量の増加、および脂肪組織の免疫恒常性の促進によって、体重や食事量とは無関係に、FMTコロニー化WD飼育マウスにおいて代謝パラメータの改善をもたらすことを発見しました。これらの異常代謝の改善は、食事や体重に依存しないことから、術後に変化した腸内細菌叢と因果関係があることがわかりました。マウスにおけるこれらの観察は、4人の患者のうち3人で観察されたインスリン感受性の改善を反映していました。
宿主の代謝、および全身性の炎症は、腸内細菌叢の構成と機能に影響を与える可能性があり、ひいては、この微生物叢の変化した状態が、脂肪組織の蓄積と機能の両方に影響を与える可能性がある。
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に影響を与え、最終的には宿主のエネルギーバランスに影響を与えます。BATは、非震動熱発生によるエネルギー散逸に寄与しますが、最近の知見では、BATの活性が体重とは無関係に健康的な代謝状態に関連することも示唆されています。
44
このことは私たちの研究にも反映されており、RYGB後の微生物叢を摂取したマウスは、両群ともWDを摂取しており体重も同程度であるにもかかわらず、術前の微生物叢を摂取した動物と比較して、BATの質量と活性が著しく増加し、エネルギー消費が全体的に増加することがわかりました。これらの変化は、A. muciniphilaの相対的な存在量が増加したことと関連している可能性があります。
45
,
46
および短鎖脂肪酸（SCFAs）レベルの上昇と関連していると考えられる。
47
は、RYGB手術後にFMTを実施したマウス群の一部で観察されたものである。特にSCFAは、UCP1およびPGC1αの発現を上昇させ、同時にBATのミトコンドリア機能と生合成を増加させることが示されている。
48
術後の微生物叢がBATのこれらの変化をどのように媒介するかのメカニズムを理解することは、今後の研究にとって大きな関心事となるであろう。
白色脂肪組織（WAT）に関しては、WAT内の免疫細胞はタイプ2の免疫軸と関連しているが、肥満や代謝性疾患では、WATの免疫環境は、よりタイプ1の免疫表現型に移行し、炎症細胞やサイトカイン/アディポカインによって特徴づけられ、代謝に悪影響を及ぼすだけでなく全身性炎症に寄与している。
49
今回の研究で顕著だったのは、術前術後のFMTを受けたマウスでは、体重やWATの質量に差がないにもかかわらず、術後微生物叢をコロニー形成したマウスでは炎症性サイトカインの発現が減少し、2型免疫マーカーの発現プロファイルが増加したことである。さらに、術後微生物叢を培養したマウスのWATでは、カロリー制限中のWATで発現が増加することが確認されているSirtuin-1をコードする遺伝子であるSirt1の発現量が増加していることも明らかになった
50
また、肥満手術後にも発現が増加することが知られています。
51
機能的には、サーチュイン-1は、インスリン感受性を維持し、さまざまな組織で炎症を抑制することにより、代謝のホメオスタシスに重要な役割を果たしている。
52
腸内細菌とWATの炎症を直接関連付けるデータはほとんどない、
53
は、RYGB手術後の便でコロニー形成されたマウスで観察されたトリプトファン由来の代謝物の増加を通じて、潜在的なメカニズムがあるかもしれない。実際、最近の知見によると、これらの微生物叢由来の代謝物は、マイクロRNAのmiR-181の発現を制御しており、その発現上昇は、脂肪率の増加、インスリン抵抗性、そして重要なことにWATの炎症と関連しています。
54
これらの代謝物が、WATの炎症を抑えることによって、我々のモデルにおける代謝の健康状態の改善に寄与しているかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。
RYGBの場合、術後、微生物群集の構造と機能が大きく変化し、持続的に変化することが指摘されています。
21
しかし、コホート間で特定の組成および機能の変化を特定することは、重要な課題となっています。しかし、患者数が限られているため、手術に依存した微生物叢の変化について一般的な結論を出すことはできませんが、手術前と手術後の患者の便のペアサンプルを2つの別々のコホートのGFマウスに移植することで、特定の分類群の存在量とその機能出力における食事に依存しない変化をメタボロームで調べるだけでなく、これらを手術後の微生物群を受け取った動物の代謝改善と相関させることができました。組成の変化については、qPCRにより、術後微生物群を投与したマウス群では、術前のマウス群に比べてA. muciniphila（T12およびT41）およびBlautia spp.（T73およびT79）の存在量が増加することが検証されました。これらの生物は、以前の研究で、T2Dや肥満の設定において、グルコースと脂質の両方のホメオスタシスの改善と関連していることが分かっています。
55
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56
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57
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58
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59
これらの微生物が代謝を改善するメカニズムは不明であるが、A. muciniphilaはインドールおよびSCFAを生産することが報告されており、Blautia属はSCFAを生産できる。
60
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61
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62
これらの代謝物のクラスはいずれも、患者コホート全体から採取した術後微生物叢を投与した動物で観察された好ましいメタボローム変化の一部でした（下記参照）。
我々は、SCFA、アシルカルニチン、およびトリプトファン代謝物のレベルを含む、RYGB後の微生物叢の代謝健康効果の改善を説明する可能性のある糞便メタボローム変化を深く観察しました。SCFAは、エネルギー代謝、食事誘発性肥満からの保護、腸内ホルモン分泌の調節、さらにVAT炎症の減少、脂肪分解と褐変の促進において重要な役割を果たすことが以前に示されている。
63
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また、RYGB後のマウスでは、いくつかの長鎖アシルカルニチンが増加しており、これらはミトコンドリアでのβ酸化を促進し、BAT熱発生の燃料源として機能することが知られている。
68
これと一致して、β酸化のマーカーであるCpt1aの高い発現が、すべての患者コホートにおいてRYGB後のマウスの肝臓組織で観察された（データは示さず）。最後に、トリプトファン由来の代謝物（インドールプロピオン酸、インドール酢酸、トリプタミン、セロトニン）もRYGB後のマウスで増加し、これらの一部は、腸管ホルモン分泌の調節、腸管バリアの完全性の促進、炎症の軽減、インスリン感受性の改善などに関与することが示されている。
69
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70
FMTマウスの術前コホートの糞便サンプルでは、術後コホートと比較して、多くの代謝物が高いことが判明した。その中には、アミノ酸（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、グリシン、グルタミン、リジン、チロシンなど）が含まれており、これらはBMIの上昇や体力の低下と正の相関があることが示されている71。
71
また、高脂肪食の摂取やインスリン抵抗性とも正の相関があることが示されています。
72
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73
また、手術前のFMTマウスでは、手術後のコホートと比較して、乳酸とピルビン酸のレベルが高く、これらはそれぞれ全身および腸の炎症と相関していることが観察された。
74
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75
注目すべきは、患者の便やその便でコロニー形成されたマウスでは、術前と術後の微生物叢の分類群に一貫した変化はほとんど見られなかったが、代謝の健康状態の改善と因果関係のある代謝物を発見することができたことである。実際、患者間で微生物叢の分類学的なばらつきがあることから、これらの微生物が産生する代謝物の機能性が、宿主の健康全般に影響を与える因果関係にある可能性が高いと考えられる。
76
例えば、ファーミキューテス属とバクテロイデーテス属の異なる細菌種は、食物繊維を発酵させてSCFAを生成し、GPCRを介してシグナル伝達して満腹感を誘発するなど、多くの健康上の利点を有している。今後、これらの代謝物が、術後のレシピエントマウスにおいて、グルコース処理、WATホメオスタシス、エネルギー消費の改善といった全身的な変化をどのように変化させているのかを明らかにする必要がある。
以上、本アプローチにより、個々の肥満患者からFMTを受けたマウスの代謝結果を、RYGB手術の前後で一対比較することができた。手術後の微生物群によってコロニー形成されたマウスでは、グルコースハンドリングとインスリン感受性、エネルギー消費、BAT活性が食事および体重に依存せず改善し、さらにWATの炎症が軽減することが確認されました。これらの研究は、RYGBに依存する腸内細菌叢の変化とその関連代謝物が、代謝の健康状態の改善に直接的な役割を果たすことを示す証拠となり、これらの改善に微生物叢のどのような機能的側面が関与しているかを探る今後の研究への道を開くことになるでしょう。さらに、これらの知見は、ターゲットを絞ったプレまたはプロバイオティクスのアプローチ、および肥満を治療し外科的介入の必要性を回避する手段としての健康なFMTの検討を促すものである。
本研究の制限事項
この研究は、RYGB手術が腸内細菌叢に変化を与え、宿主の代謝改善につながるという結論を支持しているが、本研究にはいくつかの限界がある。まず、認められた限界は、より大きな患者グループのサブセット（4人の患者）しか調べられなかったことです。第二に、患者FMTを受けた個々のマウスコホートは、"pseudoreplicates "と見なすことが提唱されている
77
しかし、各ペア患者サンプルは、実験と実験の間に1年以上離れた2つの異なるマウスコホートに移植されたため、実験結果の頑健性が裏付けられている。また、GFマウスを用いた過去のFMT研究では、普通食を使用していましたが、本研究では、術前・術後の微生物叢をコロニー形成したマウスをWDで飼育しています。WDを用いることで、食事に関係なく肥満患者の治療戦略として利用できる可能性のある、より重要で健康を促進する微生物/代謝産物を特定できるかもしれないと考えたからです。このアイデアは、今後の研究で検証する予定です。最後に、16S rRNAアンプリコンシーケンスではなくメタゲノムシーケンスであれば、術前と術後の移植微生物叢の間でより重要な分類学的差異や潜在的な機能的差異が明らかになった可能性が高いが、16S rRNAシーケンスとメタボロミクスとの組み合わせは、健康に影響を与えるためにより関連があると考えられる腸内細菌叢の機能効果を見極めるのにふさわしいアプローチであると予想された。
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STAR★メソッド
主要リソース表
REAGENT or RESOURCEIDENTIFIERAntibodiesAnti-UCP1 antibodyAbcamCat#ab10983; RRID: AB_2241462SignalStain Boost IHC Detection Reagent (HRP, Rabbit)Cell Signaling TechonologiesCat#8114S; RRID： AB_10544930Polyclonal Guinea Pig Anti-Insulin (Autostainer Link 48)Agilent DakoCat#IR00261-2; RRID: AB_2800361化学物質、ペプチド、組み換えタンパク質18F-フルオロデオキシグルコースCentre for Probe Development and Commercialization (CPDC) imagingprobe. caFormalinSigmaCat#HT501128ParaffinSigmaCat#1. 07151XyleneSigmaCat#214736Sodium citrateSigmaCat#71498PBSWisentCat#311-425-CLSignalStain® DAB Substrate KitCell Signaling TechonologyCat#8059HematoxylinSigmaCat#HHS16-500MLPermountFIsher ChemicalCat#SP15- 500TRIzol試薬ThermoScientificCat#15596026ChloroformSigmaCat#288306GeneJET RNA Purification KitThermoScientificCat#K0731Verso cDNA Synthesis KitThermoFisherCat#AB1453BPowerUp™ SYBR™ Green Master MixThermoFisherCat#A25741NucleoSpin Soil、土壌からのDNA用ミニキットMacherey-NagelCat#740780。 50KAPA2G Robust HotStart ReadyMixSigmaCat#KK5701Quant-iT™ PicoGreen™ dsDNA Assay KitThermoScientificCat#P7589Ampure XP beadsBeckman-CoulterCat#A63880Critical commercial assaysInsulin Mouse Serum Assay kit HTRFCisbioCat#62IN3PEF寄附データ16S rRNA遺伝子シーケンス Fastq.filesThis paperBioProject accession number.BioScience Cat#A6306108BIOScientificCat#A6305108BPO.TMF.TMF.TMF(バイオプロジェクトアクセシー) PRJNA951705実験モデル：生物/株C57BL/6NTacTaconicCat#B6NTac（GF）ソフトウェア・アルゴリズムQiime2Qiime2 websitehttp://qiime2.org/QiimeQiime websitehttp://qiime.org/CellProfilerCellprofiler websitehttps://cellprofiler.org/NDP.view2 PlusHamamatsuCat#U12388-01Graphpad Prism 9Graphpad websitehttps://www.graphpad.com/RCRANhttps://cran.r-project.org/RstudioPosithttps://posit.co/Metaboanalyst RXia LabGithubhttps://github.com/xia-lab/MetaboAnalystR
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リソースの有無
リード連絡先
リソースや試薬の詳細やリクエストは、リードコンタクトであるDana J Philpott (dana.philpott@utoronto.ca)までお願いします。
材料の入手方法
本試験では、新たな試薬は生成されなかった。
実験モデルおよび被験者の詳細
ヒト参加者
本研究は、University Health Networkの研究倫理委員会（REB#15-8784）により承認された。患者は、米国国立衛生研究所が示す基準に従って、外科医が患者が肥満手術に適していることを確認した後、研究への参加を打診され、同意した。
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本研究の参加基準は、18歳以上であり、除外基準は、解剖学的構造を変化させる消化管手術の経験、1型糖尿病の診断、過去3ヶ月間の非ステロイド性抗炎症薬、抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクス、実験薬の定期摂取、喫煙、妊娠、授乳であった。ベースライン時（術前食事開始前）とRYGB後1カ月または6カ月に、臨床データ、生化学データ、および糞便サンプルを収集した。患者の身体測定と薬歴は、RYGB前とRYGB後1カ月と6カ月に正看護師によって採取された。血漿と血清は12時間の絶食後に採取され、病院の検査医学プログラムにより標準的な方法で分析された。また、空腹時のインスリンとグルコースを用いて、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデルを算出した。
79
新鮮な糞便サンプルは、予約の12時間前に採取し、参加者の冷蔵庫に保管した。
糞便サンプルの採取
患者には、自宅で便サンプルを採取するためのキットが提供された。このキットには、蓋付きのプラスチック製採取/保存容器、保温バッグ、冷却部材が含まれていた。被験者には、サンプルの収集、保管、輸送方法に関する詳細な指示が提供された。これらのサンプルは、各訪問から48時間以内に採取され、患者の冷蔵庫に保管された。診察日当日、患者さんはサンプルを保冷剤入りの断熱バッグに入れて輸送しました。サンプルを受け取った後、処理し、濾液は過去の研究と同様に-80℃の冷凍庫で保管しました。
80
このプロトコルは、他の研究でも使用されました。
81
,
82
患者の糞便サンプルの調製
採取後、クリニックで受領した時点で、便サンプルを計量した。約10gの糞便をストマッカーバッグで秤量し、生理食塩水に20％グリセロールを加えた無菌溶液と合わせた。その後、サンプルは、バッグを約1分間絞ることにより、手でホモジナイズした。ホモジネートを1mLクライオチューブに分注し、後でFMT研究に使用するために冷凍保存した。
マウスと飼料
GFマウスはMcMaster大学のGF施設から入手し、トロント大学のGF施設に収容して適宜維持した。マウスは病原体のない、温度管理された、12時間の明暗サイクルの環境で維持された。比較研究に使用したマウスはすべて年齢を合わせた雌であった。ヒトの便サンプルは、以下の時点で採取した： 1）肥満手術前のベースライン、2）4人の患者から手術後1ヶ月または6ヶ月の診察時。患者の特徴は、表1に記載されている。マウスは、8～21週齢からWD（Envigo、Cat #TD88137 、重量比34%のスクロースと21%の脂肪）を与えた後、年齢と体重を一致させたマウスのRYGB前または後のヒト便サンプル（1：5希釈の冷凍便サンプル200μl）を単回投与でガベージした。その後、試験前にさらに12週間、マウスにWDを継続的に摂取させた。各マウスは、実験中、単独でケージに入れられた。すべての動物実験は、トロント大学の動物ケア委員会により承認された。
メソッドの詳細
In vivo代謝試験
以前に記載したように
83
糖負荷試験（GTT）は、一晩、14-16時間絶食させたマウスに、グルコース1.5g/kg体重を腹腔内に注射して実施した。インスリン耐性試験は、4時間絶食させたマウスに、インスリン（Lilly）1.5U/kg体重を使用して実施した。血糖値の測定は、注射後、指示された時点で行った。血清インスリン濃度は、HTRFインスリンマウス血清アッセイキット（Cisbio, MA, USA）により測定した。
褐色脂肪PET/CTスキャン
この手順の詳細は、Wang らによって記述されたものと同様である。
84
マウスを水への自由なアクセスで絶食させ、4℃のコールドルームに14～16時間収容した。各マウスは、15MBqの18F-Fluorodeoxyglucose（18FDG）を腹腔内に注射する直前に低温室から取り出された。その後、FDGの取り込みを可能にするため、1.5～2％のイソフルランと酸素の混合ガスを1時間吸入することにより、マウスを直ちに麻酔状態にした。
注射後1時間で、Focus 220 microPET（Siemens Preclinical Solutions, Knoxville TN）で全身の10分間の静止画像を取得した。PET撮影後、各マウスをMinerve（Esternay, France）のイメージングベッドを介して、GE eXplore Locus Ultra microCT scanner（GE Healthcare, London ON）に移した。CTスキャンは、解剖学的な基準を得るために、ルーチンパラメータ（80kVp、50mA、ボクセルサイズ154μm×154μm×154μm）を使用して取得した。PET画像は、減衰補正を行わない最大事後再構成アルゴリズムで、ズーム6.5（ボクセルサイズ約160μm×160μm×800μm）を用いて256×256マトリックスに再構成された。
PETとCTのデータセットは、Inveon Research Workplace 4.0 (IRW) software (Siemens Medical Solutions USA, Inc., Washington, DC)を用いてインポート、共同登録、解析した。関心領域は肩甲骨間褐色脂肪組織（BAT）と正常組織/背景の周囲に作成された。BATおよび正常組織におけるFDGの取り込みは、減衰補正を行い、組織1gあたりの注入量パーセント（%ID/g）で表した。この動物実験は、University Health Networkの動物ケア委員会により承認された動物使用プロトコル（2573.3）の下で行われました。
メタボリックケージ研究
以前に記載したように
85
マウスは、餌と水を自由に摂取できる自動代謝ケージ（Columbus Instruments Company, Columbus, Ohio, USAのComprehensive Lab Animal Monitoring System-CLAMS）に48時間個別に入れられた。気流は0.5L/minに保ち、食物と水の消費量は、24時間の前後で食物の重量または水の量を測定することによって決定した。代謝活動は、最大酸素消費量（VO2）、二酸化炭素生成量（VCO2）、熱生産量を体重で正規化した間接熱量計で評価した。呼吸交換比は、VCO2/VO2として計算した。エネルギー消費量は、ANCOVAを用いて体重で調整した。
86
データは、明暗測定間の平均値である。
BATとVATのヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色
BATとVATを採取し、10％（v/v）ホルマリンで24～36時間固定し、その後パラフィンに包埋した。パラフィン包埋した組織を5μmの厚さでマイクロセクション化した。スライドは標準的な手順でH&Eで染色された。画像は、Zeiss AxioObserver Z1顕微鏡を使用して取得した。
BATの免疫組織化学的研究
褐色脂肪組織を採取し、10％（v/v）ホルマリンで固定した。固定した組織をパラフィンに包埋し、5μmの厚さでマイクロ切片を作成した。切片をキシレンで脱パラフィンし、エタノール勾配を利用して再水和した。熱によるエピトープ回収は、クエン酸緩衝液（pH6.0）を用いて95℃、30分間で行った。室温で20分間冷却した後、スライドをPBSで洗浄した。次に、セクションをブロッキング溶液（PBST中の3％ヤギ血清）で室温で30分間処理し、非特異的結合をブロックした。スライドを一次抗体UCP1（Abcam- ab10983、1：500）と共に、1％ヤギ血清を含むPBST中で4℃にて一晩インキュベートした。切片は翌日、PBSで洗浄した。内因性ペルオキシダーゼ活性は、0.3%過酸化水素で室温で15分間クエンチした。洗浄後、スライドをウサギIgGに対する二次HRP抗体（CST）と室温で1時間インキュベートし、SignalStaina® DAB Substrate Kit（CST; Cat#8059）の作動溶液で処理した。すべての切片をヘマトキシリンでカウンターステインし、Permount（FisherChemical）を用いてマウントした。画像はZeiss AxioObserver Z1顕微鏡でZenソフトウェアを用いて撮影した。画像は、CellProfiler細胞画像解析ソフトウェアを用いて定量化した。
BATのCellProfilerによる解析
CellProfilerを使用して、脂質滴のサイズと数を定量化した。H&Eで染色した組織の画像をグレースケールに変換し、照明ムラを補正し、色を反転させ、スムージングと粒状特徴の抑制によりノイズを低減し、画像はオブジェクト識別のために閾値を設定した。これらのオブジェクトは、Compactness（最大1.8）、Form Factor（最小0.5）、Area（最小675）、Perimeter（最大1400）のパラメータでフィルタリングし、脂質液滴に該当しないオブジェクトを除外した。脂質滴の識別に成功したことを確認するために、オブジェクトを元の画像に重ね合わせた。測定された面積は平方マイクロメートルに変換された（スケールバーとImageJを使用して特定された係数）。
CellProfilerを使用して、相対的なUCP1陽性領域を定量化した。褐色脂肪組織の画像をグレースケールに変換し、脂質滴（補正係数1.6）およびUCP1陽性領域（補正係数1.2）を認識するための閾値処理前に反転させた。脂質滴の識別に成功したことを確認するため、元の画像にオブジェクトを重ね合わせた。それぞれの寸法と占有面積を測定した。データは、UCP1陽性面積と脂質滴面積の相対値で表され、背景となる他の矛盾した組織の特徴を除外するために、UCP1面積と脂質滴面積の相対値で表される。
VATのCellProfiler解析
すべての画像解析は、サンプルのグループ分けを盲検化した状態で行われ、各実験グループの解析に同一のパラメータが使用された。脂肪細胞面積の定量化には、CellProfilerを使用した。スライドスキャナーの画像は1024x1024ピクセルのタイルに分割された。画像はグレースケールに変換され、照明のムラが補正され、ノイズが低減された後、閾値処理とオブジェクトの認識が行われた。これらのオブジェクトを、Area (2000-90,000 pixels)、Form Factor (minimum 0.66), Minimum Feret Diameter (0.45), Mean Radius (minimum 10) のパラメータでフィルタリングし、脂肪細胞に相当しないオブジェクトを除外した。元の画像にオブジェクトを重ね合わせ、脂肪細胞の同定に成功したことを確認した。脂肪細胞の面積は平方マイクロメートルに変換された（スケールバーとImageJを使用して特定した係数）。
膵島形態計測
RYGB前後のFMTマウスの膵臓組織を、PBS（pH7.4）中の4％パラホルムアルデヒドで24時間固定した。パラフィン切片（厚さ7μm）を膵臓から別々に得て、インスリン（Dako Canada）（カタログIR00261-2）に対して染色した。インスリンで染色した切片をOlympus VS120スライドスキャナーでスキャンし、HAMAMATSUのNDP.view2 plusソフトウェアで解析した。インスリン免疫染色は、全β細胞面積、全膵臓面積あたりの膵島数、および膵島サイズを決定するために、自動正画素数アルゴリズムによって計算した。
87
定量的リアルタイムPCRによる相対的な遺伝子発現の解析
RNA分離には、-80℃で保存したマウスの皮下脂肪組織と内臓脂肪組織を使用した。脂肪組織からのRNA単離は、TRIzol™試薬（Life Technologies社製）を用いて、Cirera S
88
を使用し、若干の修正を加えた。総RNAを単離するために、約100mgの組織を使用した。ビーズビーターホモジナイザーを用いて、1mLのTRI試薬中でホモジナイズを行った。ホモジナイズ後、サンプルは室温で5分間インキュベートした。その後、遠心分離を12000g、4℃で10分間行い、得られた脂肪単層は、サンプルの残りを清潔な1.5mLチューブにピペッティングする際に慎重に避けた。その後、200μLのクロロホルムをサンプルに加え、ボルテックスで混合した。室温で3分後、サンプルを12000g、4℃で10分間遠心分離した。遠心分離後、間相を乱すことなく上相を別のチューブに回収した。RNAを100%エタノールで沈殿させ、サンプルをGeneJET RNA Purification Column (Thermo Scientific™)にロードしました。cDNAは、Verso cDNA synthesis kit (ThermoFisher Scientific)を用いて、製造者の指示に従って合成した。遺伝子の相対発現量は、2-ΔΔCtの式で算出した。内因性コントロールハウスキーピング遺伝子として、Murine 36b4およびTbpを使用した。プライマー配列は、RT-qPCRで使用したプライマーに記載した。
RT-qPCRで使用したプライマー
遺伝子フォワードプライマー（5'-3'）リバースプライマー（5'-3'）Tnf αAGCCCCCAGTCTGTATCCTTCTCCCTTTGCAGAACTCAGGCcl2CCTGCTGCTACTCATTCACCAATTCCTTCTTGGGGTCAGCAElaneCAGAGGCGTGGAGGTCATTTCTACCTGCACTGACCGGAAASirt1GGTATCTATGCTCGCCTTGCACACAGAGACGGCTGGAACTIl2raAACCACCACAGACTTCCCACAATTCCTCCATCTGTGTTGCCAGsSt2AAGGTCGAAATGAAAGTTCCAGCGCCAATTTATTCAAGCAATGTGTGSt21TGCATTTATGGGAGAGACCTGTTATGTGCAGAGCAATCTCCTGCIl33CCTCCCTGAGTACATACAATGACCGTAGTAGCACCTGGTCTTGCTCTTAdgre1CTTTGGCTATGGGCTTCCAGTCGCAAGGAGGACAGAGTTTATCGTGNosGTTCTCAGCCCAACAATACAAGAGTGGACGGGTCGATGTCACIL1bGCAACTGTTCCTGAACTCAACTATCTTTTGGGGTCCGTCAACTIL10GCTCTTACTGACTGGCATGAGCGCAGCTCTAGGAGCATGTGUcp1ACTCAGGATTGGCCTCTACGCCACACCTCCAGTCATTAAGCCox8bGAACCATGAAGCCAACGACTGCGAAGTTCACAGTGGTTCCPat2GTGCCAAGAAGCTGCAGAGTGTTGCCTTTGACCAGATGA36b4GCTCCAAGCAGATGCAGCACCGGATGTGAGGCAGCAGRpl19GCATCCTCATGGAGCACATCTGGTCAGCCAGGAGCTT
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16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス
全DNAは、MoBio PowerSoilキット（MoBio）を用いて、収量を増やすために製造者の指示に従ってサンプルから抽出した。16S rRNA遺伝子のV4超可変領域を、バーコード付きの515F（フォワード）および806R（リバース）シークエンスプライマーを用いて増幅し、多重化を可能にしました。
89
増幅反応は、12.5uLのKAPA2G Robust HotStart ReadyMix（KAPA Biosystems）、1.5uLの10uMフォワードおよびリバースプライマー、7.5uLの滅菌水、2uLのDNAを用いて実施しました。V4領域は、95℃で3分間、95℃で15秒間、50℃で15秒間、72℃で15分間の18xサイクルの反応を行い、その後72℃で5分間の伸長を行うことにより増幅した。増幅バイアスを減らすためにすべての増幅反応を3連で行い、プールし、1%アガロースTBEゲルで確認した。プールされた3連複は、PicoGreenを使用して定量化され、偶数濃度によって結合された。その後、ライブラリーをAmpure XPビーズで精製し、製造元の指示に従い、シーケンスのためにIllumina MiSeqにロードした（Illumina, San Diego, CA）。シーケンシングは、V2（150bp×2）ケミストリーを用いて行った。
定量的リアルタイムPCRによる細菌群の相対的存在量の解析
MoBio PowerSoilキット（MoBio、cat.12888）を用いて、糞便ペレットサンプル（マウスおよびヒト患者）から、製造者の説明書に従って全DNAを抽出した。細菌DNA（〜10 ng/μL）は、我々の以前の研究と同様に、特定のグループをターゲットとする16S rRNAプライマー（Integrated DNA Technologies）を用いたqPCRによって分析した（Quantitative real time PCR primers for bacterial group-specific16S rRNA）。
90
これらは、Akkermansia、Blautia、LachnospiraceaeおよびRuminococcaceaeを含む。細菌群の相対的な存在量は、各対象群のΔCtをEubacteria（ハウスキーピングコントロール）群に正規化することで算出した。
細菌群特異的16S rRNAの定量的リアルタイムPCR用プライマー
細菌標的グループフォワードプライマー(5'-3')リバースプライマー(5'-) 3')アッカーマンシア muciniphilaCCTTGCGTTGCTTCAGATCAGCACGTGAAGGTGGGACBlautiaCGTACCTGACTAAGAAGCGTTCCTCCTAATCTACGCRuminococcaceaeGGCGYTRCTGGCTTTCCAGGGATWACTTATTGTTAALachnospiraAAACAGCTTAGTGCGACGCTACTGATCGTCGCTTTGEubacteria 16S (F340- R514)ACTCCTACGAGGCAGCAGTATCGCTGCTGC
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メタボライト分析
代謝物の測定は、The Metabolomic Innovation Centre (University of Alberta, AB, Canada)で行いました。15mLMeOH＋85mLリン酸緩衝液（10mM）の3倍量を用いて代謝物を抽出した後、直接注入質量分析計と逆相LC-MS/MSを組み合わせ、一部改変して測定しました。
91
,
92
質量分析は、Agilent 1260 シリーズ UHPLC システム (Agilent Technologies, Palo Alto, CA) を搭載した ABSciex 4000 QTrap® タンデム質量分析装置 (Applied Biosystems/MDS Analytical Technologies, Foster City, CA) で実施しました。
定量化および統計解析
16S rRNAシーケンスのデータ処理： USEARCH v11.0.667 および vsearch v2.10.4 で利用可能な UNOISE パイプラインを、ペアリードのマージおよび品質フィルタリングに使用しました。
93
,
94
,
95
組み立てられた配列は、99%同一性のOTUで、キメラのない脱ノイズ配列にマッピングされた。USEARCHから入手可能なSINTAXとUNOISE互換のRibosomal Database Project (RDP) データベースバージョン16を使用して、最小信頼度カットオフ0.8で分類学的割り当てを実行した。
96
OTU の配列は align_seqs.py v.1.9.1 を用いて QIIME1 でアライメントした。
97
16S rRNAシーケンスデータの統計解析：アルファ多様性、ベータ多様性の推定（Bray-Curtis）、PCoAプロットの作成、Procrustes解析、ANCOM解析。
98
は Qiime2 で行った。
99
アルファ多様性と相対的存在量は、サンプルあたりのリード数が最も少なくなるように希釈したデータセットを用いて算出した。PERMANOVAを使用して、ヒトとマウスの手術前と手術後のグループ間のβ多様性の違いを検定した。p値はBenjamini-Hochberg法で補正した。グループ間で有意差のある細菌科または属を特定するために、ANCOMを使用した。ANCOMは、相対存在量データの組成的な性質を考慮し、偽の発見を制御しながら、対の対数比の差の分析に依存する。FDR補正を0.05としてANCOMを適用した。この検定で生成される「wスコア」が高いほど、帰無仮説が棄却される可能性が高く、パラメータがグループ間で有意に異なる回数を示しています。
標的メタボロームデータの統計解析標的メタボローム解析はMetaboanalyst Rプラグインを使用して実施しました。50%以上の欠損値を持つサンプルは解析から除外されました。そして、欠損値は、所定の代謝物の検出可能な最低測定値の1/5の値で置換されました。その後、値を対数変換してスケーリングした。FC>2およびp<0.05をカットオフ値として、Fold change分析およびunpaired t-testをそれぞれ実施しました。PERMANOVAは、プールされた手術前と手術後のグループにおける代謝物間の大まかな差異を決定するために使用されました。PCAプロット、ボルケーノプロット、ヒートマップもMetaboanalystを使用して実行し、Graphpad Prism 9を使用してグラフ化しました。
すべてのグラフは、GraphPad Prism 9.0 (GraphPad Software) を用いて作成し、統計解析を行った。様々な処理またはグループ間の差の統計的有意性は、PermanovaまたはStudentのt検定またはWilcoxon検定によって測定した。すべての結果は平均値±S.E.M.で表され、P < .05は統計的に有意とみなされ、＊P < .05; ＊＊P < .005; ＊＊＊P < .0005 および＊＊＊＊P <0.0001。
データおよびコードの利用可能性

16S rRNA遺伝子のシーケンスデータはNCBIのSequence Read Archive (SRA) に寄託され、BioProjectのアクセッション番号PRJNA951705でアクセスすることができます。この情報は、key resources tableにも掲載されています。

本論文では、オリジナルコードは報告されていません。

この論文で報告されたデータを再解析するために必要な追加情報は、要求に応じてリードコンタクトから入手できます。
謝辞
J.Y.は、トロント大学のBanting and Best Diabetes Centre (BBDC)から博士研究員として支援されました。N.N.は、BBDCからのstudentshipの支援を受けた。トロント大学のTemerty Faculty of Medicine, Department of Comparative MedicineのGerm-Free Facility、特にKaren Parisienne, Elaine Tam, Amy Cao, Laura Kent, Stacy Nicholsに感謝します； Spatio-Temporal Targeting and Amplification of Radiation Response (STTARR) Innovation Centreとその関連助成機関、特にDeborah ScollardとTeesha Komal、ゲノム進化・機能解析センター（CAGEF）、特にDNA配列決定においてPaulin WangとSylva Donaldson、さらにアルバータ大学のThe Metabolomics Innovation Centre（TMIC）である。最後に、本研究に参加していただいた患者さんとそのご家族に感謝します。
著者貢献
J.Y.、T.L.、T.Q.が実験を実施し、データを解釈した。N.N.はマウスの代謝物データを解析した。K.J.P.S.、A.O.、T.J.は被験者募集に貢献し、K.J.P.Sはサンプル処理と臨床データ解析を行い、L.PはCellProfiler解析を実施した。L.X.は膵島細胞解析を行った。H.L.、D.A.W.、M.W.は、メタボリックケージ研究を行った。H.M.は16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンスデータを解析した。W.L.は統計解析に協力した。K.B.は、動物FMTプロトコルを開発した。S.S.H.とS.M.P.は、ヒト患者FMT濾過液を調製した。D.J.P., S.J.R., J.P.A., and H.Y.G. designed the study and methodology. J.Y.、H.Y.G.、D.J.P.は、原稿を執筆した。H.-K.S.、J.P.A.、H.Y.G.、D.J.P.は原稿を修正した。すべての著者が最終版の原稿を承認した。
利害関係の宣言
著者らは、競合する利害関係はないことを宣言している。
インクルージョンと多様性
被験者の募集において、ジェンダーバランスの確保に努めた。被験者の募集において、民族的またはその他の種類の多様性を確保するよう努めた。質問票の作成は、包括的な方法で行われるよう努めた。研究を実施した地域の参加者を論文の著者とすることで、「ヘリコプター・サイエンス」の慣行を避けた。
補足情報
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資料S1. 図S1〜S5
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Roux-en-Y胃バイパスによる高インスリン血症の改善 2型糖尿病の寛解に示唆を与える。
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スコープス (90)
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グーグル奨学生
モレノ＝ナバレテJ.M.
フェルナンデス-リアルJ.M.
腸内細菌叢は白色脂肪組織の褐変と褐色脂肪組織の活性の両方を調節している。
Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019; 20: 387-397https://doi.org/10.1007/s11154-019-09523-x
記事で見る
スコープス(47)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ヘルツ C.T.
クルテラーO.C.
プラガーM.
シュメルツァーC.
ランガーF.B.
プラガー G．
マルクレスクR.
カウツキー・ウィラー A．
ハッカー M．
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アクティブな褐色脂肪組織は、肥満におけるより健康的な代謝表現型と関連している。
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スコープス(15)
クロスフィルム
グーグルシュラー
デポミエ C．
ヴァンヒュルM.
エベラールA.
デルゼンヌ・N.M.
デボスW.M.
カニP.D.
低温殺菌したAkkermansia muciniphilaは、食事誘発性肥満マウスの全身エネルギー消費と糞便エネルギー排泄を増加させる。
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スコープス(103)
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クロスフィルム
グーグル奨学生
Yoon H.S.
Cho C.H.
Yun M.S.
Jang S.J.
You H.J.
キム・J.H.
Han D.
Cha K.H.
ムンS.H.
Lee K.
他
アッカーマンシア・ムチニフィラが分泌するグルカゴン様ペプチド-1誘導タンパク質は、グルコースホメオスタシスを改善し、マウスのメタボリック病を改善する。
Nat. Microbiol. 2021; 6: 563-573https://doi.org/10.1038/s41564-021-00880-5
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スコープス(140)
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グーグル奨学生
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スコープス(19)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
ガオ Z.
Yin J.
Zhang J.
ウォード R.E.
マーティン・R.J.
ルフェーヴル M.
セファル W.T.
Ye J.
酪酸はマウスのインスリン感受性を改善し、エネルギー消費量を増加させる。
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スコープス (1383)
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グーグル奨学生
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スコープス(18)
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グーグル奨学生
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SIRT1と内分泌因子とのクロストーク：エネルギーホメオスタシスへの影響。
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スコープス (19)
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グーグル奨学生
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コエリョP.O.
サルガド・ジュニア・W．
ノニーノC.B.
ベラルドR.A.
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肥満の非糖尿病患者において、肥満手術は皮下脂肪組織におけるERストレスと炎症を急性的に調節することができる。
Diabetol. Metab. Syndr. 2021; 13: 19https://doi.org/10.1186/s13098-021-00623-w
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スコープス (12)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
北田真也
小椋佳
門野一郎
小谷大介
サーチュインと2型糖尿病：炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能における役割.
Front. Endocrinol. 2019; 10: 187https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00187
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スコープス(130)
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グーグル奨学生
トラン・H.Q.
ブレティンA.
アデシールラリジャネーA.
イェオ・B.S.
ヴィジャイ・クマールM.
ゾウ・J.
デニング T.L.
シャサイング B．
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欧米型食生活による脂肪の炎症には、複雑な腸内細菌叢が必要である。
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スコープス (33)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
ヴァーチュ A.T.
マックライトS.J.
ライトJ.M.
ヒメネスM.T.
モウェル W.K.
コッツィンJ.J.
ジョアナス・L．
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スペンサー S.P.
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他
腸内細菌叢はマイクロRNAファミリーを介して白色脂肪組織の炎症と肥満を制御している。
Sci. Transl. Med. 2019; 11: eaav1892https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav1892
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スコープス (145)
パブコメ
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グーグル奨学生
カニ・P.D.
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次世代有益微生物：Akkermansia muciniphilaの場合。
Front. Microbiol. 2017; 8: 1765https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01765
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スコープス(562)
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グーグル奨学生
プロヴィエ・H．
エベラールA.
ドゥルアートC.
デポミエC.
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グールトL.
シルー J．
オットマン N.
デュパルク T．
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他
Akkermansia muciniphilaまたは低温殺菌菌の精製膜タンパク質は、肥満および糖尿病マウスの代謝を改善する。
Nat. Med. 2017; 23: 107-113https://doi.org/10.1038/nm.4236
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スコープス(1106)
パブコメ
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グーグル奨学生
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Akkermansia muciniphilaは、マウスの肥満時の炎症、脂肪組織代謝の変化、代謝異常の発症と逆相関する。
Sci. Rep. 2015; 5: 16643https://doi.org/10.1038/srep16643
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スコープス(536)
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グーグル奨学生
トン X.
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Zhao Y.
Xu L.
Zhang M.
Zhao X.
シェン J.
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メトホルミンと漢方処方による高脂血症を伴うヒト2型糖尿病の改善における腸内細菌叢の構造変化：多施設、無作為化、オープンラベル臨床試験.
mBio. 2018; 9: e02392-17https://doi.org/10.1128/mBio.02392-17
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スコープス(211)
パブコメ
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グーグル奨学生
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ゴメス・デル・プーガー E.M.
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モヤ＝ペレスA.
コドナー＝フランチP.
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肥満児の微生物叢におけるBlautia種の枯渇は、腸の炎症と代謝表現型の悪化に関連する。
mSystems. 2020; 5: e00857-19https://doi.org/10.1128/mSystems.00857-19
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スコープス(138)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
カニ・P.D.
デポミエC.
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エベラールA.
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アッカーマンシア・ムチニフィラ：次世代有益微生物群のパラダイム。
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 19: 625-637https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9
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スコープス (69)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
リュウ X.
マオ・ビー
グー J.
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Zhang H.
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Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties?
Gut Microb. 2021; 13: 1-21https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1875796
記事で見る
スコープス(294)
クロスフィルム
グーグル奨学生
Yin J.
Song Y.
Hu Y.
Wang Y.
チャン・ビー．
Wang J.
ジー X.
Wang S.
トリプトファンおよびその由来代謝物のアッカーマンシアに対する用量依存的な有益効果（in vitro）：予備的な前向き研究。
Microorganisms. 2021; 9: 1511https://doi.org/10.3390/microorganisms9071511
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スコープス(7)
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グーグル奨学生
アル・ラーハム S．
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プロピオン酸は、過体重者の脂肪組織における免疫状態と代謝に影響を与える。
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スコープス (142)
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ヒト大腸における短鎖脂肪酸について
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スコープス (803)
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微生物が生成する代謝産物は、腸-脳神経回路を介して代謝的利益を促進する。
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要旨
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全文PDF
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酪酸とプロピオン酸は、遊離脂肪酸受容体3非依存的なメカニズムで食事誘発性肥満を防ぎ、腸管ホルモンを制御する。
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微生物短鎖脂肪酸による脂肪細胞代謝の調節。
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スコープス(13)
パブコメ
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グーグル奨学生
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マスチェクJ.A.
ベンサードC.L.
パスクアリM.
ミャオ R．
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血漿脂質のグローバル解析により、肝臓由来のアシルカルニチンがブラウン脂肪熱産生の燃料源であることが明らかになった。
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スコープス(131)
PubMed
アブストラクト
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Hu W.
ヤンG.
Ding Q.
Cai J.
Zhang Z.
Zhao Z.
Lei H.
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インドール類：代謝性疾患改善のための有望な分子のアップデート。
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スコープス (0)
パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
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関連から因果関係へ：腸内細菌叢とその機能産物が宿主の代謝に果たす役割。
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スコープス(121)
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全文
全文PDF
グーグル奨学生
Cui M.
トリミニョ A.
カストロ-メヒアJ.L.
ライテルセダーS.
ビューロー J.
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ニールセン D.S.
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ヒト糞便メタボロームは、健康な高齢者における肥満度、体力、血中リポ蛋白質の違いを反映している。
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スコープス(4)
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スコープス(154)
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グーグル奨学生
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Perforinは肥満関連インスリン抵抗性の新規免疫制御因子である。
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グーグル奨学生
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グーグル奨学生
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記事情報
出版履歴
掲載されました： 2023年5月16日発行
受理された： 2023年4月21日
改訂版受理 2022年12月20日
受理された： 2022年7月18日
識別情報
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101051
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図版
グラフの概要
図1RYGB手術後の患者から便を採取したマウスでは代謝が改善された
図2RYGB後の微生物叢は、西洋式食事療法を受けたマウスの熱産生と肩甲骨間褐色脂肪組織を増加させた
図3RYGB後の患者からの微生物叢をマウスに移植すると、褐色脂肪組織（BAT）および内臓脂肪組織（VAT）の健康状態が改善される
図4肥満患者4人から得たRYGB前後の便から糞便微生物叢移植（FMT）を受けたマウスでは、腸内細菌叢の組成に変化が見られる
図5RYGB前後のFMTマウスにおける糞便中の代謝物組成の比較
表
表1肥満手術前後の患者さんの臨床パラメータ
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肥満手術によって改変された腸内細菌はインスリン感受性を改善し、褐色脂肪の活動およびエネルギー消費の増加と相関している

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196633/

Jitender Yadav et al. Cell Rep Med. 2023.
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アブストラクト PubMed PMID
引用
要旨
肥満手術後の患者において、マイクロバイオームの変化は代謝の改善と相関している。肥満患者から無菌（GF）マウスへの糞便微生物叢移植（FMT）は、肥満手術後の代謝改善における腸内細菌叢の重要な役割を示唆しているが、因果関係はまだ確認されていない。ここでは、同じ肥満患者（BMI > 40；4名）から、Roux-en-Y胃バイパス（RYGB）手術前と手術後1ヶ月または6ヶ月のペアFMTを、西洋食を与えたGFマウスに実施しました。患者の術後便から採取したFMTをコロニー形成したマウスは、RYGB前のFMTマウスと比較して、微生物叢の組成とメタボロームプロファイルに有意な変化を示し、最も重要な点として、インスリン感受性が改善されたことが示されました。メカニズム的には、RYGB後のマイクロバイオームを保有するマウスは、褐色脂肪量と活性の増加を示し、エネルギー消費の増加を示しています。さらに、白色脂肪組織内の免疫ホメオスタシスの改善も観察された。これらのことから、RYGB手術後の代謝の改善において、腸内細菌が直接的な役割を果たすことが示唆されました。
キーワード Akkermansia、Blautia、FMT、RYGB手術、SCFAs、アシルカルニチン、無菌マウス、肥満、トリプトファン由来代謝物、2型糖尿病。
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