食餌による早期生活プログラミングは犬の耳炎のリスク低減に関与する可能性がある

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オリジナル研究論文
フロント Vet. 科学、2023年11月06日
動物栄養代謝学分野
第10巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fvets.2023.1186131
この記事は研究テーマの一部です
コンパニオンとして飼われる動物の栄養と管理 第2巻

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食餌による早期生活プログラミングは犬の耳炎のリスク低減に関与する可能性がある

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2023.1186131/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

Manal B. M. Hemida1,2* Kristiina A. Vuori1 Nona C. Borgström1 Robin Moore1 Sarah Rosendahl1 Johanna Anturaniemi1 Alessandra Estrela-Lima1,3 Anna Hielm-Björkman1
1ヘルシンキ大学獣医学部馬・小動物医学科、ヘルシンキ、フィンランド
2ベニスエフ大学獣医学部栄養・臨床栄養学科、ベニスエフ、エジプト
3ブラジル、サルバドール、バイーア連邦大学、獣医学部、獣医解剖学・病理学・臨床学科
はじめに 犬の耳炎は慢性化することが多く、局所治療は主に洗浄、抗生物質、抗真菌薬で行われる。われわれは、生涯の後半における耳炎と関連する早期からの変数、できれば修正可能な変数を見つけることに興味があった。

方法 縦断的データを用いた横断的仮説駆動研究により、出生前後の暴露と1歳以上の犬の飼い主報告による耳炎の発生率との関連を探索した。多変量ロジスティック回帰分析研究では、3,064頭の犬から得られたデータを用い、出生前、新生児期、出生後、子犬期の4つの初期ライフステージにおける26の異なる初期ライフ変数について検討した。2つの給餌パターン、非加工肉ベース食（NPMD、生食）と超加工炭水化物ベース食（UPCD、ドライ）を比較した。

結果 NPMD食は後期中耳炎のリスクを有意に減少させたが、UPCD食はリスクを有意に増加させた。これは母犬または子犬の異なるライフステージでみられた： 妊娠中の母犬の食事（p=0.011）および生後2ヶ月から6ヶ月までの子犬の食事（p=0.019）は、いずれもその後の耳炎発症率と有意に関連していた。また、フードの比率を分析したところ、子犬がフードの25％以上をNPMDとして摂取している場合、後期中耳炎の発症率が有意に減少し、一方、フードの75％以上をUPCDとして摂取している場合、後期中耳炎のリスクが有意に増加した。また、現在の家庭で生まれ、毎日1時間以上日光にさらされ、子犬期に土間で飼育されていた場合、後年の耳炎発症リスクは低かった。

考察 今回の結果は因果関係を示唆するに過ぎず、さらなる研究が必要である。しかし、獣医師、ブリーダー、飼い主は、食事や環境などの要因を修正することによって、耳炎のリスクに影響を与えることができることを提案する。

はじめに
犬の耳炎は頻度の高い炎症性疾患であり、原疾患として診断されることはまれで、外耳道炎（外耳炎）(1)、中耳炎（中耳炎）、内耳炎（内耳炎）(2)のいずれかの耳の部位が侵される可能性がある。犬の耳炎は耳の微生物叢の変化と関連している(3)。本疾患の有病率はヨーロッパでは8.7～20％と推定されている(4-6)。犬の耳炎の病因は多因子性であり、様々な要因がその病因に関与している(7-9)。近年、その病因は一次性、二次性、素因性、永続性の各因子に分類され(2)、PSPPシステムと略されている(10)。犬の耳炎発症の主な原因は、アレルギー、アトピー性皮膚炎（AD）、食物過敏症、アレルゲン接触、オトアカ症、自己免疫疾患および内分泌疾患（2, 9, 11-13）であり、これらは二次的な酵母および/または細菌感染によって永続化する(8)。犬の耳炎の発症年齢は、根本的な原因によって異なるため、非常に多様である(11)。

特定の犬種では、遺伝的性質と耳炎を発症しやすい犬種が報告されている［(14); Supplementary Table S1］。外耳炎の発症率が高いのは、外耳が突出した犬種や長い犬種であることが多いのですが（7）、外耳が突出した犬種では外耳炎の発症率が低いことから、先天的な要因だけで発症率が決まるわけではないことがわかります。健康と疾病の発達的起源（DOHaD）仮説は、出生前および出生後の重要な発達時期に、早期暴露、特に早期食が、エピジェネティクスと早期マイクロバイオームの確立を介して発達のプログラミングを調節し、それによって免疫系が刺激され、アレルギーや自己免疫疾患などの後期疾病に対する犬の感受性が決定されることを示唆している(15, 16)。

食事による生後早期のプログラミングには、遺伝学やエピジェネティクス、マイクロバイオームの確立、胎児の器官形成など、数多くのメカニズムが関与している可能性がある(15-18)。以前、我々はいくつかの研究で、生後早期の栄養および環境暴露の重要性を調査した。出生前から1歳半までの期間を調べ、犬のアトピー性皮膚炎や炎症性腸疾患・犬慢性腸症のリスクを分析した(19-22)。従って、アレルギー、犬アトピー性皮膚炎など耳炎の最も主要な原因を生後早期に同定し、除去することは、個体の免疫系を生後早期にプログラミングすることにより、犬の耳炎発症リスクを減少させる可能性があり、非常に実用的な予防アプローチである。本研究では、犬の耳炎の発症に及ぼす生後早期の修飾可能および非修飾可能な曝露の役割について検討することを目的とした。

材料と方法
データソースとアウトカム指標
有効性が確認された（23）飼い主報告のDogRisk食物摂取頻度調査票（FFQ）のデータを横断的・縦断的に精査した（フィンランド語版はhttp://bit.ly/427aGBa）。FFQはフィンランドのヘルシンキ大学で開発され、2009年から2021年まで犬の飼い主がオンラインで利用可能であった。このアンケートは、以前に発表された研究（24）に記載されているように、フィンランドの犬の飼い主に、いくつかの専門的、公的、社会的プラットフォームを通じて広く普及された。予防医学の疫学的ツールとして、FFQはフィンランドの犬における非伝染性疾患の潜在的原因をスクリーニングした。FFQには、犬とその仔犬の栄養状態、屋内外の環境暴露、母犬の疾病歴、犬種、性別、年齢、毛色など、犬の疾病診断や生涯暴露に関するさまざまなカテゴリーの質問が含まれている。FFQに関するより詳しい情報は先行研究（19-22, 24）で紹介されている。FFQはヘルシンキ大学Viikkiキャンパスの倫理委員会の承認を得た（2016.4.29）。

飼い主への二項対立（はい／いいえ）の結果質問は以下の通りである： あなたの愛犬は耳炎/耳の炎症にかかったことがありますか？2009年から2018年の間にFFQに回答した合計10,4601人の参加者から、3,064頭の犬（1,237頭の症例と1,827頭の対照）の研究サンプルが分析された。逆因果を避けるため、1歳未満のすべての症例と3歳未満のすべての対照を除外した（研究のフローチャート、図1に示す）。

図1
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図1. 研究集団のフローチャート。

研究設定、デザイン、早期生活試験変数
1歳以上の犬の早期生活暴露と耳炎の発症との関連を調べるため、縦断的データを用いた横断疫学研究を実施した。この研究では1つの二項従属変数と26の二項およびカテゴリー独立共変数を用いた（補足表S2）。修正可能および非修飾可能な曝露は、先行研究に基づいて犬の4つの初期時期から選択し、曝露時期によって5つの解析群に分類した：I群は出生前の非修飾可能曝露、II群は出生前の修正可能曝露、III群は新生児期の修正可能曝露、IV群は生後早期の修正可能曝露、V群は生後後期の修正可能曝露である（表1、図2）。解析に含まれた生後早期の変数は、遺伝、遺伝性、人口統計学的、食事、環境、家庭内、免疫関連など、さまざまなカテゴリーの曝露から得られた異種変数であった（補足表S2）。国際獣疫事務局（FCI）1で入手可能な犬種情報に基づいて2つの犬種関連変数を作成した：(i)犬の耳の形（直立耳、半直立耳、垂れ耳）、(ii)耳の毛の有無（「有毛・無毛耳」または「無毛・無毛耳」）。補足表S1に記載されている犬種体質に関する文献に基づき、DogRisk FFQの犬種は耳炎を起こしやすい犬種と起こしにくい犬種に分類された。データ作成に使用した方法は以前に記載されている(19)。妊娠中および授乳期の母親の食事、子犬の最初の固形食について3つの自由回答質問を行った。回答に基づいて、ダムと子犬を超加工炭水化物ベース食（UPCD）と非加工肉ベース食（NPMD）のいずれかを食べる犬に分けた。他の食事を摂っている犬はこの研究には含まれなかった。生後2ヶ月から6ヶ月までの子犬の食餌は、飼い主がUPCD、NPMD、加工ウェット、家庭料理の4種類の食餌から消費割合を選択する食餌比率の質問から抽出した。後者のうち、UPCDを80％以上食べていた犬とNPMDを20％以上食べていた犬の2つの極端なグループのみを分析した。これらのパーセンテージは先行研究(21)に基づいて選んだ。さらに、NPMDとUPCDの給餌パターンを異なる比率（0％、1～25％、26～50％、51～75％、76～100％）で摂取した場合の耳炎の有病率を評価するため、2つの比率尺度を検討した。

図2
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図2. 研究のタイムライン。図はHemidaら(19)より改変。

表1
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表1. 単変量ロジスティック回帰分析による出生前、新生児期、出生後早期、出生後後期変数と耳炎疾患との関連。

データ解析
データ分析はIBM SPSS Statistics 28 for Windowsを用いて行った。クロス集計は、研究集団と共変数の特徴を記述するために使用した。また、異なる比率のNPMDまたはUPCDを摂取した場合の研究サンプル内の耳炎の有病率もクロス集計を用いて算出した。単変量ロジスティック回帰分析では、独立変数を1つずつ入力し、異なる共変量と転帰との関連を定量的に推定した。従属変数との自由な関連（p < 0.2）を有する変数が選択され、さらなるモデリングに使用された。多変量ロジスティック回帰分析は、予測変数の95％信頼区間を持つ修正オッズ比を得るために、マルチモデルデザインを用いて行われた。4つの期間にわたる5つのモデル（図2）が分析され、最初の期間には非修飾変数と修飾変数のモデルが1つずつ含まれていた。モデルは4つの時点すべてで年齢と性別で調整した。欠損値はインプットせず、リストワイズ削除で処理した。モデルの適合性は、Omnibus検定（p値＜0.05）、Hosmer and Lemeshow検定（p値＞0.05）、および最大値に対するNagelkerkeのRによって検定され、確立された。

結果
重複回答、テスト回答、ロボット回答を除いたDogRisk FFQ総集団（n = 10,460）における飼い主が報告した耳炎の有病率は27.74％であった。研究集団の特徴およびテストされた変数を補足表S2に示す。研究サンプルの平均年齢±SDは5.44±2.8歳、症例では5.25±2.94歳、対照では5.56±2.7歳であった。

フィンランドにおける犬種の耳炎素因
DogRisk FFQの母集団に属する犬種で耳炎素因を検証した。全205犬種（ミックス犬種を含む）から、53犬種、総頭数5,297頭において、フィンランドで耳炎を発症している犬と発症していない犬との間に有意差があることがわかった。その犬種を耳炎の比率の高い犬種から順に表2に示す。

表2
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表2. 研究症例と対照（n = 5,297）の間で有意差を示した犬種内の耳炎を持つ犬の割合。

ロジスティック回帰分析
単変量ロジスティック回帰分析を用いて、合計26の変数から20の変数が、p < 0.2で、飼い主が報告した犬の後期中耳炎発生率と関連していることが判明し、そのうち12の変数はp < 0.05で有意であった（表1）。20の変数すべてが多変量解析を用いた最終的なモデル化に回された。多変量ロジスティック回帰の5つの最終モデルから、7つの変数が犬の後期における飼い主報告の耳炎発生率と有意に関連し、2つの変数が関連する傾向を示した（p < 0.10だが、p < 0.05では有意にならなかった）（図3）。

図3
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図3. 後方ステップワイズ多変量ロジスティック回帰分析に基づく、成犬（n = 3,064）における出生前、新生児期、出生後早期、出生後後後期の変数と耳炎発症との関連についての調整オッズ比のフォレストプロット。年齢と性別で調整したモデル。解析に含まれた犬；モデルI（n＝939）、モデルII（n＝1,824）、モデルIII（n＝1,706）、モデルIV（n＝1,003）、モデルV（n＝1,119）。VS、対、OR、オッズ比、CI、信頼区間、AASS、アトピー／アレルギー皮膚症状、NPMD、非加工肉ベース食、UPCD、超加工炭水化物ベース食、*、p < 0.05で有意、**、p < 0.001で有意。

DogRisk研究集団における、飼い主が報告した耳炎の有病率に対する食物比率の違いによる影響
NPMDとUPCDの2つの給餌パターンから異なる比率の食事を摂取した場合の飼い主が報告した耳炎の有病率をクロス集計分析で求めたところ、食事の25％以上をNPMDとして摂取した場合、耳炎の有病率は有意に減少した。一方、食餌の75％以上をUPCDとして摂取すると、耳炎の有病率は有意に増加した（図4）。

図4
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図4. 生後2ヵ月から6ヵ月の子犬（n = 5,477）の全食餌中の非加工肉ベース（A）および超加工炭水化物ベース（B）の摂取割合の違いによる摂食パターンとの関連性。*耳炎を起こした犬と起こさなかった犬の割合の差はp < 0.05で有意である。

考察
主な所見
予防医学および支持医学の観点から、本研究の主な新規性は、犬の耳炎の修正可能な危険因子として初期食を提示したことである。我々は、出生前後の食事パターンが、その後の犬の耳炎の発症に、否定的または肯定的な有意な影響を及ぼすことを見出した（図3）。この知見はDOHaD仮説と一致する。DOHaD仮説では、生後早期の食事がいくつかのメカニズムを通して個体の免疫系をプログラムし、後年、疾患の予防または感受性をもたらすと仮定している(25-27)。

飼い主が報告した1歳以上の犬の耳炎発症と有意に関連する非修飾性危険／保護因子
モデルIの非修飾性遺伝的・背景関連因子から得られた知見によると、母犬の耳炎歴は犬の耳炎発症の最も強い予測因子としてモデル内に残った（図3）。母体の耳炎の既往は、今回の研究では犬の後期における耳炎発症と正の相関があり、母体に耳炎の既往がある場合、ない場合の8.4倍にリスクが上昇した。我々が知る限り、犬の母犬の耳炎歴と次世代における疾患発症率との関連は、これまで明確に検討されたことはない。しかし、最近の研究(7)では、デザイナーブリーディングにおいて、次世代におけるリスクを減らすために、耳炎になりやすい親の表現型を除外することの重要性が報告されている(28)。この知見は、われわれが以前に行った研究結果（犬アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患の母体病歴が、後世の子孫の同疾患発症率と直接関連することを見出した）と類似している(19, 20)。ヒトの研究から、中耳炎の家族歴とその後の子供の中耳炎発症率との関連がいくつかの研究で示唆されている(29-34)。この所見は、素因(7)または遺伝的要素(35)のいずれかが次世代に受け継がれるという考え方を支持するものである。また、新生児と生後2ヶ月までの子犬は、食事を含む母親と共通の環境を共有していることも注目に値する。このような外的要因は、遺伝的要因やエピジェネティック要因と同等かそれ以上に強い可能性があり、この種の疫学研究ではこれらの要因を分離することは不可能である。

本研究では、犬のアトピー性皮膚炎／アトピー／アレルギー皮膚症状（CAD／AASS）が耳炎の顕著な危険因子であることが示された（図3）。AASSを有する犬では、アトピー／アレルギーの症状を有さない犬に対して5倍のリスクが観察された。犬のアトピー性皮膚炎は耳炎の主要な原因のひとつであると報告されている(13)。犬のCADと耳炎との関連は、アトピー犬における耳炎症状の有病率(5, 12, 36-38)、および/または症状発症年齢の一致(39-41)によって、いくつかの研究で確認されている。ある犬の研究では、CADを発症した犬の83%に耳炎がみられ、報告された症例の25%では耳炎が初発症状であった(42)。別の研究では、CADを発症した犬の68％が耳炎を発症していた(12)。さらに、ある研究では耳炎の発症年齢とCADの発症年齢が一致することが報告されており(39)、また別の研究では耳炎症例の50％が1〜5歳で発症し、30％が1歳前に発症していることが報告されている(12)。さらに、皮膚微生物叢と外耳道微生物叢の関連性も示唆されている(43)。Ngoら(44)は、健康な犬と外耳炎の症状のないアトピー犬との間で外耳道細菌叢の組成に差があることを見いだし、CADが外耳道細菌叢のdysbiosisの素因であり、後に外耳炎として現れる可能性があることを示している(43)。我々の所見は、CADが犬の外耳炎の基礎疾患であることを示唆する多くの文献と一致している(5, 36-38, 42, 45, 46)。

本研究では、犬種が外耳炎発症と有意に関連していた。遺伝的に耳炎を発症しやすい犬種はそうでない犬種に比べて2.27倍発症しやすいことが示された。FFQのデータから、いくつかの犬種が耳炎を発症しやすいことがわかった（表2；図3）。この後の所見は、補足表S1に示すように、他の著者の観察によっても支持されている。しかし、耳炎の犬種による素因の大きなばらつきは、地理的位置（9, 11）、アレルギー素因（12, 40）、屋外活動や水泳頻度などの生活習慣関連因子（11）、耳の形態（7）、外耳道内の毛包の存在（10）、および異物、過度のグルーミングや入浴、全身の衰弱（7, 10）などの耳感染のその他の素因など、いくつかの要因に左右される。さらに、今回の研究では、耳の形が特殊な犬種や外耳道に毛がある犬種など、他の素因も検出された。しかし、これらの形質は単変量回帰分析では犬の耳炎発症と有意に関連していたが、最終モデルでは有意にならなかった（表1）。

飼い主が報告した1歳以上の犬の耳炎発症率と有意に関連する修正可能なリスク／保護因子
初期の食生活は、出生前、出生後早期、出生後後期の4つの周産期のうち3つの時期において、その後の犬の耳炎の発症と関連していた（図3）。

本研究では、妊娠中のダムのNPMD摂取および生後2～6ヵ月の子犬期の子犬のNPMD摂取は、UPCD摂取と比較して、その後の耳炎発症リスクの低下と有意に関連していたが、同じ時期のUPCD摂取は、その後の耳炎発症リスクの上昇と有意に関連していた。子犬の最初の固形食とその後の耳炎発症との関連は有意にはならなかったが（p = 0.072）、リスクが低い傾向を示した。初期食に関する今回の知見は、初期食がその後の犬のAASSおよび炎症性腸疾患／犬慢性腸症の発症率と有意に関連することを見出した我々の過去の知見と一致している（19-22）。

NPMDsは主に生肉、生臓器、生肉骨、生魚、生卵などからなる非加工肉ベースの生食餌である。NPMDはタンパク質と脂肪が多く、炭水化物は少ない。さらに、NPMDには生野菜、果物、ベリー類が含まれている。フィンランド市場で入手可能なNPMDから算出した平均値によると、乾物ベースで粗タンパク質43.7％、脂肪44％、総炭水化物4.8％、灰分7.5％である（未発表データ）。UPCDは市販のドライドッグフード（キブル）で、穀類（小麦、トウモロコシ、オーツ麦、大麦、米など）やポテトスターチなどの超加工炭水化物を多く含み、NPMDに含まれる新鮮な肉や骨の量と比較すると、動物由来のタンパク質の量は比較的少ない。加工された動物由来のタンパク質源に加えて、UPCDには加工された植物由来のタンパク質が含まれることが多い。フィンランドのUPCDの平均組成は以下の通りである： 乾物ベースで粗タンパク質28.1％、脂肪15.5％、総炭水化物50％、灰分6.4％である（未発表データ）。

妊娠中の母親の食事と出生後の食事はともに、発育可塑性の重要な時期に胎児の免疫系にプログラミング効果を及ぼし、その結果、子孫の長期的な健康に影響を及ぼす(47)。さらに、食餌を含む環境暴露に対する犬のマイクロバイオームの感受性は時間依存的であり、生後早期はより鋭敏で、加齢とともに感受性が低下する(48)。したがって、受胎から生後6ヶ月までの比較的短いが重要な時期が、リスクや防御を発達させる上で重要である。

犬の免疫系の形成は胎生期から始まり(48-50)、主に適切な栄養摂取に依存している(51, 52)。食事による胎児プログラミングの基礎となるメカニズムとして提案されているもののひとつに、胎児の細胞形成と器官形成に対する母親の食事の直接的影響がある(17)。胸腺を含む胎児の全成長と胚性器官の発達は、主に母親から受け取る栄養に依存している(18)。その結果、将来、臓器や組織、ひいては生理機能に永続的な発達上の変化が生じる可能性がある(53)。したがって、妊娠中のダムにNPMDのような種に適した餌を与えることは非常に重要である(54-56)。NPMDは高タンパク・高脂肪食であり、適切なタンパク質と脂肪の量と質、および免疫系の完全性に重要なエネルギー要求量を確保する。妊娠中の十分なタンパク質は、胎児の胸腺の発達に理想的な培地となり、その結果、その後の人生でより優れた免疫能力を維持することが報告されている(18)。逆に、UPCDには動物由来の良質なタンパク質が含まれていないことが多く、代わりに犬にとって必須栄養素ではない炭水化物が多く含まれている(57-59)。妊娠中のラットを対象とした研究では、比較的低タンパク質の餌を与えた子ラットでは、十分なタンパク質を含む餌を与えた子ラットに比べて、胸腺と脾臓の増殖レベルが大幅に低下することが示された(60)。妊娠中の比較的低タンパクな食事は、成熟したげっ歯類の子孫においても、免疫力の低下や大脳皮質の毛細血管密度の低下など、いくつかの有害な影響と関連していた(61)。

出生前後の食事や微生物組成を含む生後早期の環境因子は、発生プログラミングに影響を与えるエピジェネティックな変化を確立する(16)。初期の食事とマイクロバイオームの相互作用から生じるエピジェネティックな変化は、世代を超えて遺伝する可能性があり、免疫反応や炎症性分子経路の調節を通じて、進化や個人の長期的な健康転帰に大きな影響を与えることを示唆する証拠がある(16, 62)。このことから、新生児の腸の機能を一生にわたって駆動し（51）、免疫系をプログラムする上で、初期のマイクロバイオームが重要であることが提唱されている（63）。出生前の腸内コロニー形成は、主に母親の腸内、胎盤、羊水のマイクロバイオームによって形成される（51、64-66）。最近の研究で、ヒトと動物の両方において、母親の食事に関連した子孫の免疫とマイクロバイオームの変化が検討された(52)。Mirpuriは、母親の食事が母親のマイクロバイオームを変化させる可能性があり、その結果、胎内で、および／または出生時に皮膚や膣管を介した垂直伝播によって、子孫のコロニー形成が交代することを報告している。母親の食事はまた、食事の代謝産物やその他の食事のToll様受容体（TLR）を変化させる可能性があり、その結果、胎児は子宮内で暴露されることになる(52)。さらに、母親の食事はサイトカイン、免疫グロブリン、その他の微生物産物を変化させることが分かっており、これらの産物は胚の腸におけるTLRシグナル伝達を変化させ、それに応じて新生児の自然免疫系と適応免疫系を調節することができる(52, 67)。さらに、羊水中の母親の食事介在性サイトカインとその他の成長因子の存在が、胎児の腸管免疫を刺激することが判明している(68)。しかし、妊娠中の母親の腸内および子宮内細菌叢の通過性異常は、ヒトの子孫における代謝および免疫介在性障害と相関していた(69)。母体の食事がエピジェネティックな修飾を媒介する経路としては、生理学的・代謝学的変化を介したものもあり、これらは後に発症する疾患の素因の増減を伴う(70)。

以上のことから、妊娠中の母親の食事を適切に選択することは、子孫の健康と免疫に大きな影響を与える。多くの研究で、NPMDを給与した犬はUPCDを給与した犬に比べて腸内細菌叢の組成や代謝に違いがあることが明らかにされており、NPMDを給与した犬はドライキブルを給与した犬に比べて腸内および糞便中の微生物の多様性が高いことが判明している(71-74)。Schmidtら（75）は、BARF（＝Biologically Appropriate Raw Food、本研究のNPMDと同様）食を与えた犬はLactobacillales、Fusobacterium、Enterobacteriaceae、Clostridiumの多様性が高いのに対し、超加工市販食（＝キブル）を与えた犬はClostridiaceae、Ruminococcaceae、Erysipelotrichaceae、Lachnospiraceaeの存在量が高かったと報告している。対照的に、高炭水化物食の摂取は、マウスや子牛の研究で、腸内不和合性、炎症、腸透過性を増加させることが判明している（76-78）。興味深いことに、ヒトを対象とした研究では、腸内細菌異常症によるリーキーガットが慢性的な全身性炎症状態を引き起こし、それが皮膚や耳などの腸外臓器にまで及ぶ可能性があることが判明している（79-81）。さらに、ヒトを対象とした研究では、腸内細菌異常症が蝸牛の炎症を刺激するため、聴力低下と関連することが報告されている(79)。フィンランドで行われた別のヒトの研究では、腸内細菌叢の多様性は、生後6ヶ月の乳児のアトピー性湿疹の重症度と逆相関していた(82)。研究によると、イヌもヒトや他の哺乳類と同じように、腸内細菌叢と皮膚の免疫防御に関連性があると予想される(43, 81)。さらに、我々は以前の研究で、病気の遺伝的基盤が食事などの環境因子によって変化する可能性があることを示した(83)。Anturaniemiら(83)は、生食させたアトピー犬の遺伝子転写プロファイルが、過敏症や免疫障害を防ぐ自然免疫の改善と酸化ストレスの軽減に適合することを発見した。

初期食が免疫系のプログラミングに果たす役割は、母親の食事に限定されるものではなく、出生後の食事も影響を及ぼす(16, 17, 63)。犬の免疫系の成熟は出生時に始まり、およそ生後6ヵ月で完全に成熟する(48)。出生後の食事は出生後の腸内細菌叢を形成する役割を持ち、その結果、エピジェネティックなシグネチャーが形成され、このシグネチャーは腸粘膜バリアの特性や、後の侵害に対抗する防御的役割に作用し、その結果、後の炎症性疾患の発症を促したり抑制したりする可能性がある(16, 63)。出生後の食事は、新生児の成長と臓器の発達に必要な栄養素を供給する(18)。上述したNPMDとUPCDの利点とリスクの他に、ある研究では、十分な良質のタンパク質の摂取は、病気を発生させる感染症を排除する役割を持つ腸粘膜杯リンパ球の増殖に不可欠であると報告している(84)。さらに、あるヒトを対象とした研究では、小児における不十分なタンパク質摂取とさまざまな疾患のリスク増加との間に正の相関関係があることがわかった(85)。さらに、ヒトの難聴には、いくつかの栄養因子が部分的に関与していることが判明しており、炭水化物の摂取量が多く、タンパク質の摂取量が少ないほど、聴力の状態が悪くなることがわかった(86)。

今回の研究で観察されたもう一つの修正可能な家庭内危険因子は、その犬が現在一緒に暮らしているのと同じ家庭で生まれたかどうかという問題である。我々は、同じ家族で生まれ、同じ家族で暮らし続けている犬は、後年、耳炎を発症するリスクが低いことを見いだしたが、異なる家族で生まれた場合は、リスクが2.2倍上昇することがわかった。これらの知見は、CADと同様の関連を見出した我々の以前の知見と一致している(19, 24)。研究により、犬とその母犬や兄弟姉妹、家庭環境、さらに子犬とその飼い主との日常的な家庭内接触は、同じマイクロバイオームを共有することにより、同じ環境刺激に対する免疫系の適応を反映することが示された(87-89)。反対説も存在する： Garriguesら(51)は、出生犬舎を出て大都市に移動した子犬は、小都市に住む犬に比べて細菌の多様性が高いことを発見した。これは、さまざまな環境的影響にさらされることや、リードウォーク中の他の犬や人との微生物交換が原因かもしれない。

今回の研究で重要な環境的危険因子として、生後間もない時期（＝生後1～2ヵ月）に毎日1時間以上日光を浴びていた犬は、日光を全く浴びていなかった犬に比べて、その後の耳炎発症リスクが低いことが示された。この結果は、我々が以前にCADを患った犬で得た知見と同様である(19)。同じことが幼児期にも観察されており、ビタミンDの状態にかかわらず、直接紫外線を浴びることで幼児のAD発症が減少することがわかった(91)。さらに、犬が毎日1時間以上屋外にいると、さまざまな環境アレルゲンにさらされることになる。その結果、犬の免疫系が刺激されることになる(51)。

子犬期から生後6ヵ月までの間、犬がどのような床で育てられたかも、有意差には達しなかったが、その後の耳炎と関連していた（p=0.051）。その結果、土間（土）や芝生で育った犬は、他の床で育った犬に比べて、その後の耳炎の発症率が0.7倍低いことがわかった。また、これは我々の過去の知見（19, 21）と同様である。土壌マイクロバイオームが免疫系の刺激にプラスの役割を果たすことはよく認められており、いくつかの研究で明らかにされている（20, 92）。

図4から、仔犬期にNPMDを全く摂取していない犬では耳炎の有病率が有意に高かったが、26～50％、51～75％、76～100％の非加工食品を摂取している犬では耳炎の有病率が有意に減少した。一方、仔犬期に食事の76～100％をキブルとして摂取すると、その後の生涯で耳炎の有病率が有意に増加した。これらの知見はAASSに関するわれわれの以前の知見と一致する（21）。われわれは、少なくとも20％のNPMDの摂取は犬の後期におけるAASSの有病率を減少させる一方、犬の食事の80％以上のUPCDの摂取は後期におけるAASSの有病率を有意に増加させることを見いだした。このことは、食餌のわずかな割合（26％未満）をNPMDとして摂取するだけでは免疫系に有益な影響を及ぼすには十分でない可能性があることを示唆している。一方、子犬に十分な量のNPMDを供給することで、上述のように高品質な供給源から必要な栄養素が得られる。

長所と限界
本研究の主な長所は、受胎から子犬期までの4つの初期生活期間にわたって、幅広い異質な変数を検証したことである。この研究は疫学的パラダイムを提供するものであり、ヒトの研究にも利用できる。さらに、本研究では、一般的な発症年齢に基づいて、症例と対照の年齢にカットポイントを設定することで、逆因果を説明した（図1）。もう一つの長所は、FFQのデータが検証されており、信頼性が確保されていることである(23)。

本研究にはいくつかの限界もある。犬の耳炎は飼い主の報告に基づくものであり、獣医師による臨床診断に基づくものではない。しかし、この弱点は、対象とした疾患である耳炎に関連する一連の質問を追加することで対処した。例えば、その犬はどのくらいの頻度で耳炎にかかったことがあるのか？どの年齢で初めて耳炎になったのか？現在も耳炎を患っているかどうか？これらの質問は、飼い主の回答を検証するのに役立った。飼い主の回答は、再回答のために飼い主にメールを送ることによっても確認された（原稿準備中）。この研究は横断的であったため、想起バイアスにつながったかもしれない。しかし、データ検証に加えて、FFQで使用された質問は多肢選択式であったため、想起バイアスの克服に役立った。

結論
結論として、本研究は、1歳以上の犬の耳炎発症と幼少期の食事およびいくつかの環境暴露が有意に関連していることを示した。その結果、妊娠中、生後早期および後期におけるNPMDの摂取は、1歳以上における耳炎のリスク低下と関連していた。逆に、同じ時期のUPCDの摂取は、その後の耳炎発症リスクの上昇と関連していた。この研究では、NPMDの摂取は犬の食事全体の25％以上、UPCDの摂取は75％未満にすることを推奨している。さらに、現在の家族で生まれた子犬は、新しい家族に移った子犬と比較して、1歳以上での耳炎の発生率が低かった。また、毎日1時間以上日光に当たることは、日光に全く当たらない場合に比べて、1歳以上における犬の耳炎の発症率の低さと関連していた。さらに今回の研究では、子犬期後期に土間や芝生の上で飼育された犬では、他の種類の床で飼育された犬と比較して、耳炎の発症リスクが低いことが確認された。また、母犬の耳炎歴、CAD、犬種も耳炎発症の有意な危険因子として同定された。

本研究は犬の耳炎に関する新たな知見を提供し、研究者や獣医師に犬の耳炎の一次予防戦略を適用するよう促すものである。これらの知見は因果関係を示唆するものではあるが、証明するものではない。我々の観察結果を確認するために、特に初期食に焦点を当てた食事介入を実施すべきである。

データの利用可能性に関する声明
本論文の結論を裏付ける生データは、著者らにより過度の留保なく入手可能である。

倫理声明
動物を用いた研究は、ヘルシンキ大学Viikki Campusの倫理委員会（2016.4.29）の審査を受け承認された。国内法および施設要件に従い、本研究への参加に飼い主からの書面によるインフォームド・コンセントは不要であった。

著者の貢献
MHとAH-Bは本研究の計画、立案、データ抽出、統計解析を行った。AH-Bはデータベースを整理した。MH、KV、NB、RM、SR、JA、AE-L、AH-Bが原稿の一部を執筆し、編集した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
Vetcare Oy Ltd. () (www.vetcare.fi)、スウェーデン文化財団(www.kulturfonden.fi/in-english; 助成金番号13/3307-1304)、MUSH Ltd. (www.kulturfonden.fi/in-english)、ムーミン社。(www.mushbarf.com)、Moomin characters Ltd. (www.mushbarf.com)、Natures Variation Ltd. (www.mushbarf.com)。(www.moomin.com/en/)、Natures Variety Ltd. (www.moomin.com/en/)、Muurla. (www.naturesvariety.com)、Muurla Ltd.は、本研究のデータ収集と分析に一部資金を提供した。ブラジルの "Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior"-CAPES-PRINT（財務コード 001: PVSE scholarship n°. 88887.694500/2022-00はアレッサンドラ・エストレラ・リマに奨学金を授与した。他の著者はすべて大学から給与または学生補助金を得ている。本研究のために追加的な外部資金は得ていない。資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、原稿の作成には一切関与していない。

謝辞
DogRisk食物摂取頻度調査票（DogRisk FFQ: http://bit.ly/427aGBa）に回答し、本研究に参加してくれた犬の飼い主に感謝する。Vesa Niskanen非常勤教授には貴重な統計的助言をいただいた。また、私たちの共通のデータを使用させてくれたShea Beasley上級研究員に感謝したい（DogRiskデータバンクの所有権はAH-B（60％）とShea Beasley博士（40％）で分け合っている）。最後に、Liisa Uusitalo上級研究員、Maritsa Palmunen DVM、Liisa Korkaloポスドク研究員に初期のデータ抽出について感謝したい。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2023.1186131/full#supplementary-material に掲載されている。

略語
FFQ、食物摂取頻度調査票、AD、アトピー性皮膚炎、CAD、犬アトピー性皮膚炎、AASS、アトピー/アレルギー皮膚症状、NPMD、非加工肉ベース食、UPCD、超加工炭水化物ベース食。

脚注

  1. ^ https://www.fci.be/

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キーワード DogRisk、栄養、耳、炎症、イヌ、早期、プログラミング、DOHaD

引用 Hemida MBM、Vuori KA、Borgström NC、Moore R、Rosendahl S、Anturaniemi J、Estrela-Lima A、Hielm-Björkman A（2023）食事による早期生活プログラミングは、犬の耳炎のリスク軽減に役割を果たすことができる。Front. Vet. 10:1186131。doi: 10.3389/fvets.2023.1186131

受理された： 14 March 2023; Accepted： 10 October 2023；
発行：2023年11月06日

編集者

ルシアーノ・トレビザン、リオグランデ・ド・スル連邦大学、ブラジル
査読者

フェルナンダ・モルカッティ・クーラ、ミナスジェライス連邦大学、ブラジル
ファビアナ・デ・アンドラーデ（ブラジル、高等教育資格認定機構
Copyright © 2023 Hemida, Vuori, Borgström, Moore, Rosendahl, Anturaniemi, Estrela-Lima and Hielm-Björkman. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 マナール・B・M・ヘミダ manal.hemida@helsinki.fi

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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