ヒトの代謝疾患管理における糞便微生物叢移植（FMT）の役割： 総説

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ヒトの代謝疾患管理における糞便微生物叢移植（FMT）の役割： 総説


著

エヴァ・ジコウ

†,

クリシ・コリアキ

*そして

コンスタンティノス・マクリラキス

アテネ国立カポディストリア大学医学部第一内科・糖尿病センター、「ライコ」総合病院、17 Agiou Thoma Street, 11527 Athens, Greece

*

著者

†

これらの著者は本研究に等しく貢献した。

Biomedicines 2024,12(8), 1871;https://doi.org/10.3390/biomedicines12081871

投稿を受理した： 2 August 2024 / Revised: 12 August 2024 / Accepted： 2024年8月13日 / 掲載：2024年8月16日

(この論文は内分泌代謝研究部門に所属しています）

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要旨

腸内細菌叢は、ヒトの消化管内に生息する数兆個もの微生物からなる複雑な生態系であり、宿主の生理機能と相互作用し、複数の機能を制御していることが知られている。腸内微生物の組成、多様性、機能の変化は、ディスバイオーシスと呼ばれる。ディスバイオーシスは、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症などの様々な慢性疾患だけでなく、肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病（T2DM）などの心代謝性疾患とも関連している。肥満とT2DMの病因に腸内細菌叢の異常が関与していることから、腸内細菌の再構成を通じた代謝性疾患の新規治療アプローチの実施への道が開かれた。こうした介入には、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスが含まれるが、より革新的なアプローチとして、糞便微生物叢移植（FMT）がある。FMTは、腸内細菌叢のバランスを回復させることを目的として、健康なヒトのドナーの便を消化管を通して別の個人に移植する方法である。肥満やT2DMに伴う腸内細菌叢の異常が代謝に及ぼす悪影響を軽減するための潜在的な手段として、いくつかの研究がこのアプローチについて研究している。本総説の目的は、肥満およびT2DMの管理におけるFMTの臨床応用に関する既存のエビデンスを批判的に要約し、宿主の微生物叢全体をリモデリングするこの方法の可能性について最新情報を提供することであり、その結果、体重減少および持続的な代謝改善効果をもたらすものである。さらに、FMT研究に関連する安全性の問題、長期的な有効性、限界、落とし穴について議論し、代謝の転帰を最適化するために、さらなる研究と特定の方法論的側面における標準化の必要性を強調している。

キーワード

糞便微生物叢移植；腸内細菌叢；インスリン抵抗性；メタボリックシンドローム；肥満；2型糖尿病

1. はじめに

肥満や2型糖尿病（T2DM）などのメタボリック疾患は、世界的な有病率の増加傾向にある深刻な公衆衛生上の問題である。これらの疾患は、様々な遺伝的、エピジェネティック、環境的要因によって引き起こされる複雑な疾患である [1,2]。肥満は、多因子性で治療が難しく、しばしば再発する慢性疾患であり、早死からT2DM、心血管疾患、悪性腫瘍などの慢性的な衰弱状態に至るまで、かなりの罹患率と死亡率を伴う [2,3] 。肥満は、過剰な栄養摂取に反応して引き起こされる慢性的な低悪性度炎症と一貫して関連している [4,5] 。肥満に関連した炎症は、相互に強く関連した疾患であるT2DMの病因にとりわけ寄与している可能性がある [6]。T2DMは、糖毒性、脂質毒性、不顕性炎症、酸化ストレスに関連する機序によって誘発される、インスリン分泌の漸減と末梢組織のインスリン抵抗性をもたらす膵β細胞の機能障害によって病態生理学的に特徴づけられる [7] 。肥満とT2DMの管理の基本は、エネルギー密度の低減とカロリー摂取の質の改善、身体活動の増加による生活習慣の改善であり、臨床的に適応があれば、主に食欲抑制を目的とした特異的な薬物治療アプローチによって補完される [8,9] 。

腸内細菌叢は、ヒトの消化管に生息する数兆個の微生物（細菌と真菌）からなる複雑な生態系を表し、宿主の生理機能と相互作用し、複数の機能を制御することが知られている [10,11,12,13] 。腸内細菌は主に幼児期の重要な時期に発生し、抗生物質への曝露、帝王切開、食事に関連した要因によって変化する。腸内微生物の組成と機能の変化、特に腸内細菌叢の組成、多様性、機能的能力の不均衡は、一般に「ディスバイオーシス」と呼ばれている。この用語は、健常人と比較して腸内細菌群集が不均衡な組成にシフトしていることを示し、プロテオバクテリア（Proteobacteria）のような炎症性微生物に富んでいることが多く、多様性の低下や短鎖脂肪酸（SCFA）のような有益な代謝産物の減少が主な特徴である [14,15,16] 。ディスバイオーシスは、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、肥満、メタボリックシンドローム、T2DMなどの心代謝性疾患など、消化器系および消化器系以外の様々なヒトの慢性疾患と関連している [17,18,19] 。興味深いことに、代謝性疾患、特に糖尿病は、IBDのような微生物叢バランスの悪化を特徴とする消化管疾患における有害な転帰と関連しており、最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、糖尿病が入院や感染症のリスクを増加させることによってIBDの経過に悪影響を及ぼすことが示されている [20] 。

腸内細菌叢の変化は、肥満の病態生理と関連している。なぜなら、肥満の人の腸内細菌はSCFAの産生増加と関連しており、SCFAは宿主に付加的なカロリーを供給するため体重増加を促進し、さらに脂肪形成に関与する受容体の発現を刺激するからである [21,22] 。複数の研究により、正常体重のヒトと比較して肥満のヒトの腸内細菌叢における特異的な摂動が報告されている [23,24,25]。また、T2DM患者は非糖尿病患者と比較して腸内細菌叢が明らかに異なることから、腸内細菌叢の安定性、存在量、質的組成は、T2DMおよびそれに関連する合併症の発症に関連している [26]。研究により、T2DM患者では日和見病原体が増加し、酪酸産生菌が減少することが示されており、代謝性疾患における腸内細菌叢異常症の概念が立証されている [27,28] 。

肥満とT2DMの両方の病態に腸内細菌叢異常が関与していることから、腸内細菌の再構成を通じた代謝性疾患の新規治療アプローチの実施への道が開かれた。腸内エビオシスを再確立するために、いくつかの治療戦略が開発されている。これには、プロバイオティクスの投与 [29,30,31,32,33,34]、プレバイオティクスの投与 [35,36,37,38]、プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用投与（シンバイオティクス） [38,39,40,41]などがあり、さらに最近の革新的なアプローチとしては、糞便微生物叢移植（FMT） [42]がある。便移植としても知られるFMTは、腸内細菌叢のバランスを回復させることを目的として、健康なヒトのドナーの便を消化管を通して別の個人に送り込む方法であり、肥満やT2DMに関連する腸内細菌叢の異常が代謝に及ぼす悪影響を軽減するための潜在的な手段として、いくつかの研究がこのアプローチについて研究している [43,44] 。FMTによって誘発されるヒトの生理機能の変化の根底にある主要なメカニズム、特に代謝改善の文脈では、以下のものから構成される：微生物の多様性の増加、宿主の代謝および免疫系に作用する微生物代謝産物の組成の変化、腸透過性の変化、および気分と食行動の変化につながる腸脳軸の変化 [45] 。腸内細菌を標的とする以外にも、プロバイオティクスやプレバイオティクスの菌類を導入することによって腸内細菌叢を変化させれば、腸の炎症負荷を軽減できることが示されている。このことは、IBD患者だけでなく、炎症性の腸内微小環境が肥満や糖尿病と双方向の因果関係にあることを考えると、代謝性疾患の設定においても重要な意味を持つかもしれない。IBD患者の炎症粘膜組織を用いた生体外実験では、ヘリシウム・エリナセウス、ベルベリン、ケルセチン、ビオチン、ナイアシンからなる栄養補助食品を投与すると、炎症性サイトカインの発現が低下し、抗炎症性サイトカインの発現が上昇するという興味深い結果が得られている[46]。

本解説の目的は、肥満およびT2DMの管理におけるFMTの臨床応用に関する既存の科学的証拠を批判的に要約し、代謝が低下した個体で観察される腸内細菌叢の異常を解消し、宿主微生物叢全体をリモデリングするこの方法の可能性について最新情報を提供することであり、その結果、体重減少および持続的な代謝改善につながる。さらに、安全性、主に生着率に依存する長期的な治療効果、潜在的な限界、FMT研究に関連する落とし穴について議論し、結果を最適化するために、さらなる研究と特定の方法論的側面における標準化の必要性を強調する。

2. 文献検索の方法とレビュー基準

本総説の作成にあたり、PubMed、Medline、Google Scholarの各電子データベースから、開始から2024年6月までの間に入手可能な科学文献データを検索するために、以下の検索語「fecal microbiota transplantation」、「gut microbiota」、「gut dysbiosis」、「intestinal flora」、「metabolic diseases」、「obesity」、「metabolic syndrome」、「insulin resistance」、「type 2 diabetes mellitus」をあらゆる可能な組み合わせで適用した。システマティックレビュー、メタアナリシス、ヒトを対象とした臨床介入試験を含む英語で書かれた論文を検索対象とし、原著論文に引用されている文献をレビューして追加文献を検索した。

3. FMTの基本原理と実施方法

ヒトの腸内細菌叢は、細菌、古細菌、真菌などの群集に属する約1012種類の微生物によって構成されており、この複雑な生態学的群集である腸内細菌叢は宿主と共進化しており、その存在量はいくつかの疾患にプラスにもマイナスにも関係している可能性がある[47,48]。

FMTとは、健康なドナーの糞便細菌を患者に移植する治療法を指し、微生物の多様性を回復させ、好ましくない微生物属の存在量を減少させることで、バランスのとれた腸内細菌叢プロフィールを実現し、腸内細菌叢の変化に関連する疾患の治療につなげることを目的としている [44,49]。FMTは細菌だけでなく、ヒトのタンパク質やドナー細胞も含む微生物叢全体を移植する。より分析的には、通常のFMTでは、微生物叢が移植糞便の55％を占め、粘液、タンパク質、脂肪、胆汁酸、SCFA、低分子代謝産物、結腸細胞を含む可溶性成分が24％を占める[45]。移植された糞便には、おそらく排泄された上皮細胞や免疫細胞に由来すると思われる、かなりの量のヒトDNAも含まれている。

ドナーの便に由来する物質の異種移植は、同種FMT（Allo-FMT）と呼ばれる[50]。Allo-FMTとは対照的に、自己由来FMT（Auto-FMT）とは、個人の微生物叢を収集し、それを同じ人に移植することを指し、微生物の多様性と組成の有益な変化を通じて元の腸内細菌叢を再確立する可能性に基づき、科学的に大きな注目を集めている［51］。Auto-FMTはAllo-FMTと比較して、ドナーに感染するリスクを減少させ、治療効果を高めるという重要な利点がある [52]。Auto-FMTは、抗生物質による胃腸の副作用を軽減するために、同種造血幹細胞移植に適用されており [53]、さらにいくつかの胃腸疾患の管理で試験されている [52,54]。

FMTの手順には、ドナーの選択、糞便材料の準備、送達の3つの重要な段階がある。Allo-FMTの場合、ドナーの選択は、注入された糞便材料に関連する有害事象を防ぐために、いくつかの段階で綿密な監視のもとに行われる。ドナーの便は、患者に関連したドナーから提供されることもあれば、便バンクを介した普遍的な匿名ドナーから提供されることもあるが、倫理的およびコスト的な問題から、通常はそちらが好まれる[56,57,58]。適切なドナー選択のプロセスには、ドナーとなりうる人が受け入れられるためのいくつかの段階と要件が含まれる。これには、事前の面接、事前スクリーニング調査、便検査および血液検査が含まれ、レシピエントに感染する可能性のある感染症の存在を除外することを目的としている［59］。また、表1と表2にまとめた詳細な除外基準は、欧州委員会がヒト組織移植の同種生体ドナーの選定に定めた厳格な要件を示すものである[59]。現在、血液スクリーニングのプロトコールには、一般的に全血球算定、肝機能検査、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、梅毒、肝炎の検出検査が含まれている、 一方、便スクリーニングの構成要素には、クロストリジオイデス・ディフィシル毒素、サイクロスポラ、イソスポラ、クリプトスポリジウム、ジアルジア・ラムビア、ヘリコバクター・ピロリ抗原のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と免疫測定検査が含まれる [61] 。

表1. 予備面接におけるFMTドナー候補者に対する欧州委員会の除外基準。

表2. 提供当日の面接におけるFMTドナー候補者の除外基準。

ドナー候補者のスクリーニングが完了すると、糞便サンプルが採取され、レシピエントに直接提供するため、または凍結保存するために、糞便移植の準備が開始される[62,63]。サンプル抽出のプロトコールとして一般的に使用されているものに、アムステルダム・プロトコールがあり、これはサンプル採取後6時間以内に200～300gの便を500mLの滅菌生理食塩水に溶解して使用するものである[64]。便サンプルの微生物含量は、異なる被験者間、さらには異なる献体間でも絶対的に多様であることに注意すべきである［65］。研究によると、FMTの実施には約30～60gの糞便で十分であることが示されている[57,66]。しかし、便の重量は必ずしも微生物叢の量と関連しているわけではなく、微生物組成の質的な変化は、ドナーの間、さらにはドナーが数回提供した便の間でも起こりうるからである[56,60,67]。抽出後、サンプルは移植まで凍結保存される。便の保存にはいくつかの制限があり [68]、これには新鮮な便を通常の生理食塩水でホモジナイズすること、実験室のふるいを通して不溶性粒子を除去すること、遠心分離すること、凍結保護のために滅菌医薬品グレードのグリセロールで修正すること、そして最後に-80℃で凍結することなどが含まれる [69,70,71]。糞便サンプルを-80℃で長時間凍結保存すると、微生物組成は保たれるようであるが、生存率への影響は依然として不明である。さらに、新鮮な糞便サンプルと凍結した糞便サンプルの使い分けが、全体的な治療効果に影響するかどうかについても議論がある。文献によると、新鮮サンプルも凍結サンプルも同様の結果を得ているが [72]、実用上の理由から、凍結サンプルの方が望ましい方法である [71]。

移植の最終段階は、レシピエントの準備から始まる。レシピエントの常在菌叢の減少は、一般的にバンコマイシ ンまたはドキシサイクリンの複数回投与による抗生物質レジメンで達成される [73] 。この処置前の抗生物質治療の目的は、レシピエントに現在保菌されている菌株を排除し、新たに移植される細菌が場所や資源を奪い合うことなく生存できるようにすることである。抗菌剤治療と同時に、宿主にはしばしばポリエチレングリコール系下剤が投与されるが、これは新たに移植された細菌のコロニー形成を促進することが示されている [74] 。レシピエントの腸が数千の既存細菌コロニーから浄化されると、ドナーの腸内細菌叢を移植する準備が整う。臨床研究や実践で使用されている糞便投与の経路はいくつかある。FMTの送達方法には、上部、中部、または下部腸が含まれる[75]。腸内細菌叢は、小腸（経口カプセル、経鼻十二指腸チューブ）または大腸（大腸内視鏡検査または浣腸製剤による）のいずれかに注入することができる［76,77,78］。カプセルによる糞便の経口摂取は、FMTにおいて効果的なアプローチであることがわかっている [79]。凍結乾燥した糞便を含むカプセルを経口投与することで、侵襲的な処置の必要性や、ドナーとレシピエントが同じ日に何度もクリニックを訪れるという複雑なロジスティクスを回避することができる。経口カプセルによるアプローチと同様に、大腸内視鏡検査や浣腸による糞便懸濁液の注入も、安全で効果的であることが示されている[56]。さらに、腸中隔経腸経管チューブ（TET）を用いたFMTは、患者のQOLに悪影響を及ぼすことなく、簡便で安全な方法である [78] 。すべての送達方法の中で、NDT送達（経鼻十二指腸チューブ）FMTは、糞便サンプルの処理が最も少なくて済み、提供当日に新鮮な状態で投与できるため、臨床現場ではしばしば好まれている。通常、FMTの前には腸管洗浄が行われる。この方法によって、好気性および嫌気性微生物の生菌を可能な限り多く移植することができ、小腸と大腸の両方の微生物叢がFMTによって再構築される。

4. ヒト疾患におけるFMTの臨床応用

FMTは、その許容可能な安全性プロファイルと有望な臨床効果に基づき、さまざまな疾患の治療のための潜在的アプローチとして、いくつかの研究が検討されてきた。FMTは、心血管疾患、代謝性脂肪性肝疾患（MASLD）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、神経精神疾患、自己免疫疾患、慢性にきび、腎・胆道結石症など、腸内細菌異常症に関連する多くの消化器疾患や消化器外疾患に対して臨床試験が行われている。

FMTの臨床応用に関する欧州のコンセンサス会議では、FMTの有益な効果について十分な科学的根拠がある唯一の臨床疾患は、腸内細菌異常症関連疾患であるCDIであることが示唆された[80]。再発性または難治性のCDIの治療に対するFMTの使用については、かなりの臨床経験が蓄積されており、FMTは現在、重症の再発性CDIに対するFDA（米国食品医薬品局）承認の治療法である。FMTは、いくつかのコホート研究、無作為化臨床試験、レビュー、メタアナリシス [63,81,82,83,84,85,86] によると、優れた安全性プロファイルで再発性CDIの治療に成功している。CDI以外にも、FMTは便秘、IBD、IBSなど、いくつかの消化管疾患に有益であることが証明されている[87]。より詳細には、FMTは活動性の潰瘍性大腸炎患者に対する治療アプローチとして成功しており、有意な有害事象を伴わずに寛解を誘導することが示されている [88,89,90] 。IBDの分野では、クローン病におけるFMTの使用に関する2つのシステマティックレビューがあり、治療が困難な患者におけるこのアプローチの安全性と有効性を分析した結果、FMTは安全性のリスクを伴わずに全体的な臨床的寛解率を満足させる可能性があると結論づけている [91,92] 。注目すべきは、いくつかの対照試験によれば、ベースラインの腸内細菌叢異常が、クローン病患者におけるFMTの潜在的な反応者の指標となる可能性があることである［93,94］。FMTの臨床応用が成功したもう一つの分野はIBSである。FMTは、腸内細菌異常症の改善により、IBS患者の症状を大幅に緩和し、疲労やQOLを改善する可能性を示している [95,96,97]。とはいえ、FMTとIBS症状の関連性を完全に解明するには、さらなる研究が必要である [98]。

図1は、代謝性疾患を含むFMTの基本原理と臨床応用を模式的に示したものである。

図1. ヒトにおけるFMTの基本原理と臨床応用。

5. 肥満症におけるFMTの役割

5.1. 実験データ（動物モデル）

肥満個体の腸内細菌叢は、難消化性繊維を消化可能にするため、栄養からエネルギーを収穫する能力が高く、エネルギー摂取を刺激する [99] 。栄養を消化することにより、微生物叢はSCFAなどの重要な代謝産物の産生を刺激し、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の放出を増加させ、胆汁酸経路を調節して脂肪の消化を促進する [100] 。さらに、ラットモデルでは、一部の微生物叢が腸の透過性を高め、エンドトキシンの再吸収を増加させることで、慢性的な不顕性炎症が強調され、これが心代謝リスクの上昇を媒介することが示されている［100］。このような背景から、FMTは、肥満患者の増加したエネルギー収穫を変化させ、有害な種を排除する方向に腸内細菌叢を調節することによって、減量と代謝機能に有益であると考えられる [101] 。肥満が腸内細菌叢の特異的な変化と関連しており、体重調節異常の病因的な役割を担っている可能性があることを考慮すると、FMTによる腸内細菌叢の操作は、腸内細菌叢異常を回復し、肥満を治療するための潜在的な治療アプローチとして提案されている [102,103,104,105] 。

肥満と腸内細菌叢との関係の可能性が最初に示唆されたのは、無菌マウスを用いた研究で、正常マウス由来のFMTを行うと、摂取カロリーが低いにもかかわらず体脂肪率が有意に増加することが示された時であった [106]。同様の効果はヒトでも観察されている。腸内細菌叢の変化は、過体重および肥満のヒトにおけるいくつかの合併症と関連している [107] 。全体として、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、アッカーマンシア属などの特定の腸内細菌と肥満が関連している研究がいくつかある。アッケマンシア属のムチニフィラ（Akkermansia muciniphila）の補充は、過体重および肥満のヒトの代謝転帰を改善することが示されており [108]、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属は、腸内細菌叢バランスおよび代謝ホメオスタシスに対して重要な有益な効果を有する [109]。これらの知見はすべて、肥満特異的な腸内微生物が肥満のいくつかの代謝機構に関係している可能性を明らかに示唆している。

マウスを用いた研究では、Auto-FMTは飼料効率を低下させ、脂肪組織の脂肪分解を増加させることにより、短期的には中等度のカロリー制限（CR）の体重減少効果を増強する可能性が示されている［110］。この動物実験では、FMTは細菌の多様性を有意に増加させたが、CRと比較して、門および属レベルでの腸内細菌叢組成は変化せず、ビフィドバクテリウム属およびブラウチア属の有意な増加のみが観察されたことから、Auto-FMTの抗肥満効果は、広い門レベルよりもむしろ細菌の豊かさの変化に関連している可能性が示唆された。これらのデータは、Auto-FMTが、中等度の食事制限に十分反応しない肥満患者に対する有望なアプローチである可能性を示唆した。さらに、メタゲノミクスとメタプロテオミクスを組み合わせたマルチオミクスアプローチを適用して微生物叢の組成と機能を研究したラットを用いた実験的研究から、FMTは抗生物質が腸内細菌叢に及ぼす悪影響を逆転させ、腸内細菌叢のバランスを回復させ、宿主のホメオスタシスと代謝機能を改善するので、補完的な減量療法として役立つ可能性があることが示された[111]。後者の研究では、FMTが微生物叢の生物多様性と機能性を回復させたことから、食事誘発性ディスバイオシスと肥満はFMTによって有意に改善できることが示唆された。

5.2. 臨床データ（ヒト）

臨床試験の設定に移ると、FMTにより達成された腸内細菌叢の調節と肥満者の代謝改善との関係を調査した12週間の二重盲検無作為化プラセボ対照パイロット試験において、健康な除脂肪ドナー由来のFMTカプセルを週1回経口投与した結果、ほとんどの肥満レシピエントにおいて腸内細菌叢の生着が少なくとも12週間認められたが、生着に成功したにもかかわらず、臨床的に有意な代謝改善効果や体重減少効果は観察されなかった［112］。この研究では、主要代謝アウトカムは、優血糖高インスリン血症クランプによって評価された0～6週間のインスリン感受性の変化であった。探索的解析では、ベースラインの腸内細菌叢の多様性が低い参加者において、FMT後の代謝改善の可能性が示唆された。これらのデータ、および主にFMTに対する代謝および微生物叢の反応は、複雑な宿主-レシピエント相互作用に大きく依存するという観察から、食事療法や他のアプローチを同時に行わずに、FMTによる腸内細菌叢組成の変化のみでは、ヒトにおける肥満や代謝異常の治療や予防にはむしろ不十分であることが示唆された。同様のデザインと理論的根拠を有する別の二重盲検無作為化プラセボ対照パイロット試験では、22人の代謝的に健康な肥満患者が、単一の除脂肪体重ドナー由来のFMT経口カプセルを12週間投与されたが、体重は減少しなかったが、手順は安全であり、除脂肪体重ドナーのものと同様の腸内細菌叢と胆汁酸の結果の持続的変化を誘導した [113] 。メタボリックシンドロームの重度肥満患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照第2相臨床試験では、毎日食物繊維を同時に補給する設定において、健康な除脂肪体重ドナーに由来する経口FMT適用の効果を試験し、インスリン感受性の改善を示すことができたが、FMTアプローチを受け、低発酵性食物繊維を補給した肥満患者においてのみであった［114］。肥満手術を受ける肥満患者の体重減少に対する除脂肪ドナー由来のFMTの潜在的効果を調査した無作為化臨床試験では、FMTは、手術前および手術後の体重減少のいずれにも効果を示さなかった [115] 。体重減少に対する負の効果と同じ方向で、健康な除脂肪ドナー由来の経口カプセルの形態のFMTは、Gut Bugsランダム化比較試験において、腸内微生物の多様性と組成の有意な改善と腹部脂肪率のわずかな減少はあったものの、肥満の青年において有意な体重減少をもたらさなかった［116］。

2019年、Zhangらは、肥満とメタボリックシンドロームにおけるAllo-FMTの影響を調査する最初のシステマティックレビューを実施し、この処置はインスリン感受性の短期的な改善と関連したが、体重減少を含む他のいかなる心代謝リスクマーカーにも影響を及ぼさなかったと結論づけた［117］。この系統的レビューには、肥満とメタボリックシンドロームの患者計76人を対象とした3件の無作為化プラセボ対照試験が含まれ、すべての試験でFMT後の空腹時血糖、肝インスリン感受性、BMI、脂質マーカー、便中SCFA値に差は認められなかった。肥満におけるFMTの有効性を調査したランダム化臨床試験の別の系統的レビューおよびメタアナリシスでは、FMTは肥満患者におけるメタボリックシンドロームの選択されたパラメータ（すなわち、糖化ヘモグロビンHbA1c）を改善する可能性があるが、体重減少に対する顕著な効果はないと結論づけている［118］。ヒトにおける肥満および糖代謝に対するFMTの効果に関する利用可能な証拠をまとめた追加レビューでは、除脂肪ドナー由来のFMTは、肥満およびメタボリックシンドロームの設定においてインスリン感受性を有意に改善する可能性があるが、体重に対する効果は中立であることが示唆された［119］。

FMTは大半の臨床試験で体重減少に対する有意な効果を示していないが、興味深いことに、最初の6ヵ月間の減量期に採取し、その後の体重回復期に実施する冷凍カプセルの形態のAuto-FMTは、特定の微生物叢シグネチャーと関連して、体重の再増加を予防または減衰させ、血糖コントロールを維持する可能性があることが示されている。特筆すべきは、ポリフェノールを豊富に含む地中海食の緑色植物性バージョンで、腸内細菌叢組成を最適化することができ、FMTを成功させる道が開かれることである [120]。

6. T2DMおよびメタボリックシンドロームにおけるFMTの役割

6.1. T2DMにおけるFMTと食事介入

腸内細菌叢異常は、T2DMの病態生理とそれに関連する合併症に関連しており、T2DMと腸内細菌叢の相互依存的な関係が示唆されている [121] 。しかしながら、ヒトにおけるこの関係の因果性を支持する証拠は乏しいことに注意することが重要である。動物実験では、ヒトの健康な除脂肪体重ドナー由来のFMTは、糖尿病マウスにおいて、空腹時血糖値を低下させ、脂質と腸内細菌叢組成を改善し、インスリン抵抗性を改善し、膵島β細胞の機能を改善し、膵組織の炎症を減少させることが示されている [122,123] 。

ヒトにおいては、抗糖尿病薬を併用しないT2DM患者におけるFMTの効果を検証した証拠は乏しい。新たにT2DMと診断された中国南東部の患者29人を対象に、インスリン抵抗性の回復とメトホルミン感受性の改善という観点から、FMT単独、またはメトホルミンの補助としてFMTの代謝効果を調べたランダム化比較試験では、FMT、およびFMTとメトホルミンの併用アプローチの両方が、治療4週間後に62.5～66.7％の高いコロニー形成率と有効生着率を示し、インスリン抵抗性、脂肪率、および腸内細菌組成を改善できると報告された[124]。より長い介入期間（24週間）にわたって、除脂肪体重のドナーに由来するFMTを繰り返し行った結果、T2DMを有する肥満患者において、代謝的に有益な微生物叢（ビフィドバクテリウム属と ラクトバチルス属が高存在）の生着率が有意に増加した [125]。これらの属はしばしば抗糖尿病作用について研究されており、その存在量はT2DMと逆相関している [126,127]。また、12週間にわたる非盲検単群FMT介入試験では、17人のT2DM患者において、20人の健常対照者と比較して、空腹時血糖値とHbA1cの有意な低下、食後c-ペプチド値の有意な上昇が報告され、リケネラ属とアナエロトルンクス属の存在量の低下が伴っていた [128]。Rikenellaceae属は糖尿病や肥満と関連することが報告されており [129]、Anaerotruncus属は耐糖能異常やインスリン抵抗性を含むいくつかの好ましくない代謝状態と関連している [130]。後者の研究では、FMT治療に対する反応には有意な個人差があった。FMT反応者は、非反応者と比較して、前処理した糞便サンプル中のリケネラ科および アナエロトルンカスのベースラインレベルが有意に高く、曲線下面積0.83でFMTに対する臨床的反応を予測することができた。これらの知見は、FMTの治療効果がベースラインの腸内細菌叢組成によって決定されることを示唆しており、ベースラインの腸内細菌質組成に基づいて、T2DM患者に対する個別化された的確な治療法を開発する必要性を強調している。

FMTと食事介入との相乗効果の可能性に関しては、13人のT2DM患者を対象に特定の食事とFMTの組み合わせによる健康上の有益性を検討した非盲検対照観察試験で、プロバイオティクス、プレバイオティクス、全粒穀物を豊富に含む特別にデザインされた食事を摂取した患者が、FMTと相乗効果を示すことが示された、 健康なドナーに由来するFMTに加えて、プロバイオティクス、プレバイオティクス、全粒穀物製品を強化した特別設計の食事を摂取した患者では、体重減少、血糖値および血圧のコントロール、脂質代謝の点で有意な有益性が認められたが、これはおそらく、介入3ヵ月後にFMTによって腸内細菌叢の再構築がより早く誘導されたためであろう［131］。これらの知見はまた、最適な代謝の健康と正の相関を示したプレボテラ属のような代謝的に有益な属の急速な増加も明らかにした［132］。上記のデータは、FMTが食物繊維の豊富な食事介入との相乗効果で、体重減少効果を加速し、増強する可能性を示している。

6.2. メタボリックシンドロームにおけるFMT

メタボリックシンドローム患者において、Allo-FMTは、小腸および大腸の両方における腸内細菌叢組成の変化と関連して、インスリン感受性の改善をもたらすことが示されている［133］。これらのデータによると、FMTは血清胆汁酸値やインクレチン値には影響を及ぼさないが、便中コール酸排泄量を増加させることから、食後代謝に影響を及ぼす可能性が示唆される。このメタボリックシンドロームの集団では、ベースライン時の腸内細菌叢の多様性が低いレシピエントにおいて臨床効果が最も顕著であった。実際、ベースラインの腸内細菌叢の多様性と組成は、少なくともインスリン抵抗性の点では、FMTの治療効果に影響を及ぼす可能性がある [112,133]。メタボリックシンドロームの男性を対象とした別のランダム化比較試験では、痩せた人由来の経鼻十二指腸チューブ促進Allo-FMTは、6週間の介入後、Auto-FMTを受けた人と比較して、インスリン感受性の改善および微生物多様性の増加と関連していた［134］。腸内細菌組成の変化の中で、酪酸産生微生物であるRoseburiaintestinalisとEubacterium halliiの増加が最も顕著であった。注目すべき点は、参加者全員がFMTに反応したわけではなく、研究集団の規模が小さかった（n= 18）ため、エビデンスの強度が制限されたことである [135]。

6.3. 代謝機能障害に伴う脂肪肝におけるFMT

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は、T2DMおよびメタボリックシンドローム患者の大部分に認められる。腸内細菌叢の変化に関しては、MASLD患者では、内毒素血症を促進する腸管透過性の亢進、γ-プロテオバクテリアの増加、バクテロイデーテスの減少が認められている [42] 。メタボリックシンドロームの設定において、FMT後に腸-脳軸とMASLDの重症度が変化する可能性が示唆されている [136] 。菜食ドナーを由来とするFMTがMASLD患者の肝炎を改善するかどうかを評価することを目的とした研究では、FMT後に壊死炎症組織学的スコアが低下し、肝炎遺伝子発現が低下する傾向がみられた [136]が、これらはいずれも肝硬変に至る可能性のある脂肪肝炎（MASH）への進行の重要な予測因子である。MASLD患者を対象とした別の小規模なFMT試験では、健康なドナーからのFMTが、多くの健康上の有害な転帰に関連する代謝機能不全の重要な特徴である腸透過性を低下させることが明らかになったが、磁気共鳴画像法（MRI）で評価した肝脂肪沈着には効果がなかったことから、生検由来の肝組織学など、MASLD評価のためのゴールドスタンダードな方法を用いる必要性が強調された［137］。

表3は、ヒトにおける肥満、T2DM、メタボリックシンドロームの管理にFMTを用いることを検討した主な研究をまとめたものである。

表3. 肥満、T2DM、メタボリックシンドロームの設定において、肥満および代謝パラメータの改善に対するFMTの適用を評価した主な臨床研究。

7. 限界、重要な視点、今後の研究課題

全体として、FMTは、主にCDIの臨床適応を対象としたいくつかの系統的レビューおよびメタアナリシスによると、有害事象のリスクが非常に低い安全な手技である [138,139,140,141] 。軽度の副作用は、下痢や便秘から発熱や腹痛まで多岐にわたるが、いずれも軽度かつ短期間であり、CDIや大腸炎の悪化などの重篤な有害事象の頻度は非常に低いことが報告されている[73,141]。とはいえ、厳格な治療前スクリーニングプロトコールに基づく一般的に安全な手技であるにもかかわらず、FMTには、あらゆる医療手技の場合と同様に、予期せぬ合併症の可能性がある。宿主感染や多耐性菌の伝播に関する散発的な報告があるように、FMTにリスクがまったくないわけではない。一方、体重増加、IBDの再燃、自己免疫疾患や神経疾患の発現、アレルギーの可能性など、FMTの長期的な安全性に関する懸念もいくつかある [143,144,145] 。これらのリスクは存在するが、FMTの安全性を向上させ、すべての患者にとってFMTの質と利用しやすさを保証する、慎重なドナーの選択とスクリーニングに関する重要な推奨事項があるため、懸念が生じることはほとんどない [146] 。

FMT研究に関連する主な落とし穴は、その結果の解釈と比較可能性を妨げるもので、送達様式（移植の投与経路）、オープンラベルのデザイン、またはFMTに関連する軽度の胃腸愁訴のためにしばしば避けられない治療割り付けの盲検化解除、糞便サンプルの処理、ドナーとレシピエントの相互作用と最適なマッチング、腸内細菌叢の多様性、および食事と薬剤の併用である［45］。これらの因子はすべて、移植の成功、ひいては長期的なFMT治療効果を変化させる可能性があると報告されている。FMT研究の臨床結果に大きな不均一性があるのは、移植アルゴリズム、選択された研究集団、糞便移植の不均一な構成、およびサンプルサイズが小さいことに起因している可能性がある。FMTの有益な効果は、臨床状態によっても異なる可能性のある多面的なメカニズムによって達成される可能性が高い。注目すべきは、これらの効果は、ドナーの糞便移植の他の成分（非細菌）、すなわちドナーのバクテリオファージによっても媒介される可能性があることである。

FMTの有効性は、ドナー糞便の微生物多様性と組成、ならびにレシピエントのベースライン多様性と腸内細菌叢組成、特に代謝転帰に依存することが一貫して示されてきた。FMT研究をより良く解釈するための重要なツールは、糞便サンプルのディープメタゲノムシークエンシングにより、ベースラインとFMT後の腸内微生物組成を詳細に追跡し、特定の一塩基変異に基づく微生物株の同定を可能にすることであろう。定量的メタゲノミクスが過去20年で大きく進歩したにもかかわらず、さまざまな細菌の代謝機能についての理解はまだ不十分である。移植された "全腸内 "細菌が宿主環境にどのように適応して表現型の変化に影響を及ぼすかも完全には理解されておらず、定量化も困難である。新しい宿主に1株または数株を選んで接種する、より的を絞ったアプローチを用いた研究により、微生物叢の回復を成功に導く細菌の役割について、より深い洞察を得ることができる。実際、単一菌株の移植は、FMT全体よりもインパクトがある可能性がある。従って、特定の菌株で濃縮されたFMTは、将来的に治療成績の改善につながる可能性がある。

新種の侵入に対する腸内生態系の回復力は、FMTの生着が成功するための課題となり、潜在的な代謝上の利益を最小限に抑える可能性がある。生着率を改善し、ディスバイオシスの回復を持続させ、代謝転帰をさらに改善するための潜在的な解決策のひとつは、FMT後に微生物叢を標的とした食事戦略（すなわち、プレバイオティクスを強化した食事）を適用することであろう。食事療法を併用することで、微生物叢組成が独立して形成され、FMTに対する反応が実際に変化する可能性がある。ヒトの腸内細菌叢が複雑な生態系であることを考慮すると、今後のFMT研究を開発する際には、微生物叢の回復力、競合排除、宿主環境との相互作用といった生着に関する生態学的課題を考慮すべきである。食事介入は、FMTの生着率を維持し、代謝効果を高めるための選択肢のひとつであろう。最適な糞便微生物製剤、用量反応関係（ドナーの便のグラム数および／または便中の微生物負荷量）、および投与方法をよりよく標準化するために、さらなる研究が必要である [117]。

8. まとめと結論

限界はあるものの、FMTは現在、腸内細菌叢と様々な慢性臨床症状との因果関係を調べるための最も重要なツールの一つである。肥満とT2DMは一般的な代謝疾患であり、広範な研究によって腸内細菌叢異常との関連が裏付けられた。FMTが宿主の微生物叢を効果的に再構築し、それによって体重減少とは独立した機序で高血糖、インスリン抵抗性、代謝機能障害に対する有益な効果を促進するという有望な臨床的証拠がある。

FMTは重要なメカニズム的洞察をもたらしたが、代謝性疾患の設定における実際的な制約から、臨床での使用は制限される可能性がある。代謝性疾患におけるFMTの潜在的有効性を明らかにするためには、さらに的を絞った研究が必要であることに留意することが重要である。腸内細菌叢は静的なものではなく、様々なエピジェネティック因子や環境因子の影響を受け続けている。このような腸内細菌叢の動的な性質は、FMTによって長期的な有効性を達成するための課題となる。さらに、宿主の免疫とライフスタイルは、ドナーの微生物叢の長期的な生着に干渉する。このことは、肥満とT2DMを有する患者におけるFMTに対する反応を混乱させる可能性があるため、ドナーとレシピエントのマッチングと選択が極めて重要であることを強調している。個人のベースラインの腸内細菌叢はそれぞれ異なり、健康で適格なFMTドナーの定義に関する知識はまだ限られており、不完全であることを考慮すると、さらなる研究が必要である。洗練されたメタボロミクス、シークエンシング、バイオインフォマティクスにより、FMTの潜在的な作用機序がより明確になるかもしれない。

結論として、糖尿病や肥満に関連するメカニズムに対するFMTの効果をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。これによって、これらの流行性疾患に対する治療アプローチとしてのFMTの可能性を総合的に評価することが可能になるであろう。腸内細菌叢に対するさまざまなエピジェネティックな因子の影響を考慮することによって、研究者はFMTの長期的効果についての理解を深め、より成功する移植戦略を開発することができる。今後10年間の課題は、特定の細菌株を添加したFMTや添加しないFMTのような、微生物叢に基づく標的治療が、ヒトの代謝の健康を改善するための既存の食事療法や医薬品による治療戦略を強化するのに役立つかどうかであろう。

著者貢献

E.Z.とC.K.は文献検索を行い、原稿を執筆した。K.M.は原稿を編集し、原稿作成の全段階で重要な意見を提供した。K.M.は原稿を編集し、原稿作成のすべての段階で重要な意見を提供した。すべての著者は掲載された原稿を読み、同意した。

資金提供

本研究は外部資金援助を受けていない。

利益相反

著者らは利益相反はないと宣言している。

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