睡眠と概日リズムの乱れは、ウイルスに感染する可能性を高めます
睡眠と概日リズムの乱れはウイルスに感染する可能性を高めます
Nidhi Saha, BDS（ニディ・サハ、BDS
By Nidhi Saha, BDS（ニディ・サハ、BDS
2022年3月6日レビュー：Benedette Cuffari, M.Sc.
2022年3月7日現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）を原因とするコロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックが進行しており、世界中で600万人を超える死者を出しています。
呼吸器系ウイルスの感染率は、睡眠と概日リズムの分散（SRCD）により悪化することが多い。特に、交代勤務の労働者はSRCDに遭遇する可能性が高く、呼吸器系ウイルス感染症のリスクが高まる素因となる。SARS-CoV-2に関する研究は、交代勤務がSRCDを引き起こすことと、COVID-19に感染するリスクとの関連性を示す証拠を提供しています。
研究内容 睡眠と概日リズムの乱れが肺のトランスクリプトームを変化させ、ウイルス感染の素因となる。画像出典：LightFiield Studios / Shutterstock.com
研究内容 睡眠と概日リズムの乱れが肺のトランスクリプトームを変化させ、ウイルス感染を引き起こしやすくする。画像引用元：LightFiield Studios / Shutterstock.com
bioRxiv*プレプリントサーバーに掲載された最近の研究では、6時間の睡眠不足後のマウスの肺のトランスクリプトームに対するSRCDの影響を調査しています。
研究結果
その結果、概日リズム遺伝子、ステロイドホルモンのフィードバック、キナーゼ活性、ウイルスの侵入とリボ核酸（RNA）の複製を促進する細胞プロセスが増強されることが明らかになった。
睡眠不足（SD）で制御された遺伝子を解析したところ、免疫系経路の抑制が観察された。特に、SDは、スパイクタンパク質を切断してSARS-CoV-2の侵入を調節するfurinをアップレギュレートする一方で、COVID-19の発症にも影響する自然免疫反応を引き起こすToll様受容体（TLRs）をダウンレギュレートすることが判明した。
睡眠不足の後、炎症性転写因子Nfkbiaが46％、その抑制因子Tle1が43％低下していることがわかった。12の遺伝子がSDによってアップレギュレートされるのに対し、23の遺伝子がダウンレギュレートされ、後者はNF-kBの機能に正の影響を与えることがわかった。
SDによりダウンレギュレートされた遺伝子のうち、215のgene ontology biological pathways（GOBP）用語が有意であり、そのうち72％が免疫系経路、23％が適応免疫特異的用語、18％が自然免疫特異的用語であった。これらの結果は、睡眠不足によって免疫系が抑制され、ウイルスの侵入、複製、輸送に関与する経路に影響を与えていることを示唆している。
2,029個のサイクリング遺伝子のうち、911個がSDによって変化していた。3,532個の非リズミカル-SD差異遺伝子を解析した結果、多くはSDの影響を直接受けているが、概日制御されていないことが明らかになった。
一方、リズミカル-SD差分遺伝子の解析では、概日制御される遺伝子の発現が増加していることが示された。シグナル伝達、代謝、タンパク質フォールディング、翻訳後タンパク質修飾、RNAプロセシングなどのリズミカルな経路の調節異常がSD後に観察され、これらはすべて概日リズムの肺生理学の崩壊に寄与するものであった。
概日リズムの乱れの大きさを見極める試みは、SD後の多くの概日転写産物に変化をもたらし、それによって時間依存的な遺伝子発現とコヒーレントな中核分子概日リズムが損なわれていることを示唆するものであった。肺のトランスクリプトームの主成分を解析したところ、SD後に概日リズムのネットワークが崩壊していることが明らかになった。この結果は、SD後の概日リズムの変調が、呼吸器におけるウイルス感染症への感受性を高めることを示している。
これまでの知見との比較
研究者らは、今回の結果を3つの独立した研究とも相互参照した。Daniloskiらが調査した50遺伝子のうち、10遺伝子がSD後に制御異常を示し、そのうち8遺伝子がSARS-CoV-2の複製に関与していることが判明した。Zhuらによって同定されたウイルス侵入に関与する32遺伝子のうち、8つがSD差異遺伝子であり、4つのアップレギュレート遺伝子と4つのダウンレギュレート遺伝子から構成されていることが判明した。
Weiらによって言及された50の宿主因子と本研究のSD differential遺伝子を比較すると、11の遺伝子が交差しており、そのうち8つは主に転写制御に関わるupregulated遺伝子であった。これらの観察から、SARS-CoV-2のライフサイクルに影響を与えるプロセスや宿主因子が急性SD後に増幅されることが示された。
Gordonらによって同定された332のヒト-ウイルスタンパク質-タンパク質のうち、87が本研究のSD差異遺伝子と重なり、そのうち40がウイルス複製に、18がSARS-CoV-2の免疫回避に、その他数個がSARS-CoV-2感染に影響を与えると認識されている。これらの知見は、SD後の多くの宿主因子の発現の差異が、SARS-CoV-2の複製を増強する可能性があることを示唆している。
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SARS-CoV-2のライフサイクルにおける睡眠不足後の発現量差遺伝子の関与。(1) SARS-CoV-2はACE2と結合し、TMPRSS2/4の有無によりエンドサイトーシスまたは膜融合で侵入する。 (2) ウイルスRNAゲノムは細胞質内に放出され、RdRpにより (3-4) 複製および (5) 転写される。 (6) ウイルス構造タンパク質は宿主リボソームで翻訳される。(7-8)ビリオンが集合し、(9)放出される。FURIN、TMPRSS4、GSK3A、SRPK1、CSNK1A1以外の示された差分発現遺伝子（SD-Upは赤文字、SD-Downは青文字）は、Gordonら（2020b）、Daniloskiら（2021）、Weiら（2021）、Zhuら（2021）の研究の少なくとも1つと重なる重要なホストファクターである。言及されたSD差またはウイルス遺伝子を標的とする薬剤は、緑色のフォントで表示されます。サイクリング遺伝子は黄色い時計で示す。ACE2 = angiotensin-converting enzyme 2、ERGIC = ER-Golgi apparatus intermediate compartment、RdRp = RNA-dependent RNA polymerase、TMPRSS2 = transmembrane protease serine 2. Du et al. (2009)およびBioRender.comによる「コロナウイルスの複製サイクル」から引用した。BioRender.comで作成されました。
意義
本研究では、SD差異遺伝子がSARS-CoV-2の侵入、複製、輸送を促進するいくつかのメカニズム経路を提案した。SDは、細胞外膜貫通型プロテアーゼセリン4（Tmprss4）、Furin、ATP6V0D1、ATP6AP1、ATP6V0Bを含むすべての経路の制御を異ならせた。また、エンドソームのリサイクル、転写調節、エンドリソーム融合などの他の経路もSD後に制御されなくなった。
全体として、細胞内コレステロール輸送をコードする13の遺伝子が、SD後に差次的に発現していた。罹患率と死亡率の減少は、スタチンと関連しており、回復時間を短縮することも可能であった。しかし、コレステロールがSARS-CoV-2の病原性に影響を与えるメカニズムはまだ不明である。
SDは、SARS-CoV-2の複製を制御する翻訳後タンパク質修飾に影響を与えた。例えば、ウイルスのヌクレオキャプシドのリン酸化をコードする遺伝子は、SD後に異なる発現が見られた。
Zdhhc5の減少により、スパイクタンパク質の脱アルミトリル化が起こり、膜融合やウイルス侵入が損なわれたが、SDによりZdhhc5の転写が増加することが判明した。これらの結果は、SD後のSARS-CoV-2の複製が増加することを示唆している。
また、SD後の免疫関連遺伝子が抑制され、ウイルスの持続が可能になることも明らかになった。例えば、SDは、SARS-CoV-2タンパク質の標的となるインターフェロン産生を制御するRNF41とTBKBP1の発現を変化させることが明らかになった。
また、SARS-CoV-2は、Tle1、Trim59、E3ユビキチンリガーゼMib1の発現に差をつけて、NK-kB経路を免疫回避の戦略として利用することがわかった。SARS-CoV-2はユビキチン化機構を利用して自然免疫応答を回避している。実際、ユビキチン化に関与するタンパク質をコードするSD差遺伝子のうち6つが、SARS-CoV-2のタンパク質と相互作用することが判明している。
特に、肺の合胞体形成を制御するAno6は、SD後にアップレギュレートされるようであった。また、SARS-CoV-2のタンパク質と相互作用するSDの影響を受けた5つのミトコンドリア宿主遺伝子も同定された。これらの知見は、急性SD後のSARS-CoV-2による免疫回避機構を浮き彫りにするものであった。
結論
本研究では、睡眠不足に伴うマウスの肺トランスクリプトームの変化を確認した。このことは、交代勤務にしばしば関連するSCRD後の重症SARS-CoV-2感染および他の呼吸器系ウイルス感染症のリスク上昇を説明できる可能性がある。これらの知見は、SARS-CoV-2感染症を予防・治療するための治療アプローチの指針になると考えられる。
*重要なお知らせ
bioRxivは、査読を経ない予備的な科学的報告を掲載しているため、決定的なものとみなされたり、臨床診療/健康関連行動の指針となったり、確立された情報として扱われるべきものではありません。
雑誌の参考文献
Taylor, L., Von Lendenfeld, F., Ashton, A., et al.（2022）。睡眠と概日リズムの乱れは、ウイルス感染の素因となる肺のトランスクリプトームを変更します。bioRxiv. doi:10.1101/2022.02.28.482377. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.28.482377v1.
執筆者
ニディ サハ
私は医療コンテンツライターとエディターです。公衆衛生意識と医療コミュニケーションに関心があります。私は臨床歯科医として、またインドの医学出版社でコンサルタント研究ライターとして働いてきました。様々な医療分野に関連する新しい治療法に関する知識をアップデートすることを常に心がけています。また、校正を手伝い、公認の医学雑誌に原稿を掲載した経験もあります。余暇にはスケッチや読書、音楽を聴くのが好きです。