腸内バリアハーモニーの崩壊がもたらす莫大なコスト

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腸内バリアハーモニーの崩壊がもたらす莫大なコスト

https://www.medscape.com/viewarticle/998125?ecd=soc_tw_231109_mscpedt_news_mdscp_gut

Elena Ivanina医師へのインタビュー
アカシ・ゴエル医学博士

開示 2023年11月07日
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アーユルヴェーダからヒポクラテスの教えまで、医学の最も古い伝統は、腸がすべての健康と病気の基盤であるという信念を進めてきた。しかし、西洋医学が消化器系の健康だけでなく、慢性的なアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患にも重要な病理学的現象として腸管バリア機能不全の概念を取り入れたのは最近のことである。

もっと詳しく知るために、Medscapeの寄稿者であるアカシュ・ゴエル医学博士は、統合消化器病専門医であるエレナ・イバニナ医学博士（DO, MPH）に腸管バリアの役割についてインタビューした。イバニーナ氏は、統合的腸内健康センターの創設者であり、ニューヨークのレノックス・ヒル病院の神経消化器・運動性部門の元部長である。彼女は、腸の健康に関するあらゆることの教育プラットフォーム、gutlove.comを運営している。

全般的な健康と病気における腸のバリアの役割とは？
腸には、人と外部環境との間の人体最大のインターフェースがあります。実際のインターフェイスは腸関門にあり、健康的な栄養素の吸収を可能にする一方で、有害な微生物や食物抗原、その他の炎症促進因子や毒素の侵入を防ぐために、理想的な恒常性と選択性のメカニズムが必要です。

腸のバリアは、粘液層、腸内細菌叢、上皮細胞、そして固有層にある免疫細胞で構成されている。この装置が感染症、低繊維食、抗生物質、アルコールなどの要因によって破壊されると、腸管内有害物質を選択的に排除する機能が正常に働かなくなる。

腸管バリアが破壊されると、細菌やその成分などの危険な腸管内成分が腸壁に移動し、最も重要なことは、免疫系がそれらにさらされることである。これが不適切な免疫の活性化と調節不全を引き起こし、炎症性腸疾患（IBD）やセリアック病などの消化管炎症性疾患、多発性硬化症や関節リウマチなどの全身性自己免疫疾患、肥満や糖尿病などの代謝性疾患など、さまざまな疾患を引き起こすことがわかっている。

通常「リーキーガット」と呼ばれるのは、このバリアの破壊なのだろうか？
リーキーガットとは、腸管透過性の亢進または腸管透過性亢進の俗称である。2019年の総説で、Michael Camilleri医師はリーキーガットが一般の人々を誤解させ、混乱させる用語であることを暴露している。臨床医に対して、疾患におけるバリア機能不全の可能性について認識を深め、バリアを治療の標的として考慮するよう呼びかけている。

リーキーガットは慢性疾患の基礎にあるメカニズムなのか、それともそれ自体が疾患なのか？
腸管透過性はある種の危険因子を伴う腸管における病態生理学的プロセスであり、いくつかの病態では慢性疾患に先行することが示されている。腸管透過性がそれ自体として診断され、治療されるという説得力のある証拠はないが、研究は進行中である。

IBDでは、クローン病・大腸炎カナダ遺伝・環境・微生物プロジェクト研究コンソーシアムが、クローン病の第一度近親者にクローン病患者がいるため、クローン病のリスクが高くなる人について研究している。その結果、クローン病を発症するリスクの高い人のマイクロバイオームには、ルミノコッカス・トルクが増加していることが判明した。Rトルクスはムチン分解菌であり、他のムチン使用菌の増加を誘導し、腸管バリアーの侵害を引き起こす可能性がある。

他の研究では、クローン病と診断される何年も前に、患者が無症候性の腸管透過性亢進症を持っていることが判明している。このことは、腸管透過性亢進症がそれ自体の診断名であり、それに対処すれば病気の発症を予防できる可能性があることをより深く理解することを支持するものである。

腸管バリア破壊の多くの可能性
リーキーガットの原因は何であり、医師や患者はどのような場合にリーキーガットを疑うべきなのだろうか？
アクロレイン（食品毒素）、加齢、アルコール、制酸剤、抗生物質、熱傷、化学療法、概日リズムの乱れ、コルチコステロイド、乳化剤（食品添加物）など、ヒトの研究でも動物の研究でもリーキーガットと関連している危険因子は数多くある、 最大酸素量60％での激しい運動（2時間以上）、飢餓、フルクトース、フルクタン、グリアジン（小麦タンパク質）、高脂肪食、高塩食、高糖質食、高血糖、低繊維食、非ステロイド性抗炎症薬、農薬、炎症性サイトカイン、心理的ストレス、放射線、睡眠不足、喫煙、甘味料。

リーキーガットがあっても全く無症状の場合もある。慢性疾患に対する遺伝的素因がある場合、あるいは食事や生活習慣への暴露を評価した結果、何らかの危険因子が明らかになった場合には、医師は疑わなければならない。

腸管バリアの破壊を促進する西洋食と加工食品摂取の役割とは？
欧米型の食事は腸管バリア粘液の厚さを減少させ、腸管透過性を増加させる。欧米型の食生活を送る人々は、一般的に1日あたり15グラム以下の食物繊維しか摂取していない。これは、1日100グラム以上の食物繊維を摂取しているタンザニアの狩猟採集民（ハッザ族）をはじめとする他の多くの文化に比べ、著しく少ない。

食物繊維が不足した食事では、通常食物繊維を餌とする腸内細菌叢は徐々に姿を消し、他の常在菌は腸壁粘液層を分解するように代謝をシフトする。

低繊維食はまた短鎖脂肪酸の産生を減少させ、粘液の産生を減少させ、タイトジャンクションの調節に影響を与える。

因果関係に関する新たな証拠
機能性ディスペプシアのような以前の消化管の機能的状態が、腸管バリアの異常と関連していることを示す新しい証拠が出つつある。機能性ディスペプシアや過敏性腸症候群（IBS）のような病態と腸管バリア障害との関連は？
機能性ディスペプシアやIBSのような病態は、その病態生理が不完全に理解されており、多くの異なるメカニズムが関与している可能性が高いという点で類似している。このため、臨床医が患者に病態を説明することは難しく、特定の治療目標がないまま治療することも多い。

共焦点レーザー内視鏡検査などの新しい診断手段を用いた新たな証拠により、両疾患における粘膜バリア機能の変化が証明されている。

食物不耐症が疑われるIBS患者において、食物抗原への曝露を検討した研究では、その食物によって腸粘膜の即時的な破壊、絨毛間隙の増大、炎症細胞の増加が起こることがわかった。これらの変化は、除去食に対する患者の反応と関連していた。

機能性ディスペプシアでは、共焦点レーザー内視鏡を用いた別の研究で、罹患患者は健常対照と比較して十二指腸の上皮間隙密度が有意に高いことが示された。また、十二指腸-上皮バリアの完全性が損なわれており、十二指腸粘膜の細胞性パイロプトーシスが増加している証拠も認められた。

これらの所見から、IBSと機能性ディスペプシアは多因子性である可能性が高いが、共通の前臨床状態が存在する可能性があり、その発症を予防し、治療標的として利用する限りにおいて、さらなる研究が可能であることが示唆される。

患者が腸管バリアの障害を受けているかどうかを判断するために、どのような診断検査を行っていますか？検証されたものですか、それとも実験的なものですか？
腸管透過性亢進を診断するために、研究で用いられてきたさまざまな検査戦略があります。2021年の分析で、Michael Camilleri博士は、小腸と大腸の透過性を測定するための最適なプローブは、0〜2時間の13C-マンニトールの排泄量と、2〜8時間のラクチュロースまたは8〜24時間のスクラロースであることを発見した。感染後IBSを調べた研究では、尿中ラクチュロース/マンニトール比の上昇を取り入れている。Alessio Fasano博士らは、腸管バリア機能障害のバイオマーカーとしてゾヌリンを用いることを検討している。これらの検査はまだ実験的なものと考えられている。

腸内細菌叢の変化と腸管バリア障害の間に関連性はありますか？
腸内細菌叢と腸管バリア機能には不可欠な関係があり、腸内細菌叢異常は腸管バリア機能を破壊する可能性がある。

微生物叢は腸上皮に近接して様々な代謝産物を産生し、腸管バリア機能と免疫反応に影響を与える。例えば、ビフィドバクテリウム属、バクテロイデス属、エンテロバクター属、フェーカリバクテリウム属、ローズブリア属が産生する短鎖脂肪酸は、宿主の免疫細胞の分化や代謝に影響を与えるだけでなく、病原体に対する感受性にも影響を与える。

研究では、酪酸ナトリウムが上皮バリア機能を著しく改善することが示されている。他の実験では、腸内細菌叢の移植を用いて、特定の微生物表現型を導入することで腸管透過性が著しく向上することが示されている。

臨床医と患者への実践的アドバイス
腸管バリア破壊を避けるために患者にどのように助言しますか？
リーキーガットのリスクを増大させる危険因子の長いリスト（その多くは欧米型の食生活やライフスタイルと密接に関連している）について、患者を教育し、カウンセリングすることが重要である。

一度リーキーガットになったら、修復できるのでしょうか？一般論として、プロトコールについて少しお話しいただけますか？
腸管透過性を改善する介入は数多く示されています。ベルベリン、酪酸、カロリー制限と絶食、クルクミン、食物繊維（プレバイオティクス）、適度な運動、発酵食品、魚油、グルタミン、ケルセチン、プロバイオティクス、迷走神経刺激、ビタミンD、亜鉛などです。

プロトコールは、患者とそのリスク因子、食事、ライフスタイルに合わせて調整する必要があります。

腸のバリア機能を高めるために、栄養や生活習慣の観点から患者さんが実践できるヒントを教えてください。
自然発酵食品を取り入れた食物繊維の多い食事、早めの夕食と就寝前は何も食べないといった時間制限のある食事、適度な運動習慣、迷走神経刺激を取り入れた鍼治療などによる腸脳調節を重視することが重要です。限定的で安全な精密サプリメントについては、患者の関心、追加検査、その他の既存の健康状態に基づいて、個別に相談することができる。

アカシ・ゴエル博士はワイル・コーネル大学の消化器・肝臓内科の臨床助教授である。彼の研究は、CNN、ニューヨーク・タイムズ、タイム誌、フィナンシャル・タイムズなどのネットワークや出版物に掲載されている。栄養学、医療としての食品、腸内細菌叢と人間の健康との接点に深い関心を寄せている。

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