ノーマ病におけるディスバイオシスのキーパーソン；病因研究のシステマティックレビュー

哉百名


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SYSTEMATIC REVIEWの記事
フロント オーラル 健康、2023年03月03日
Sec.口腔内感染症・微生物
第4巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/froh.2023.1095858
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
公衆衛生歯学と口腔感染症の動態、診断と管理

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ノーマ病におけるディスバイオシスのキーパーソン；病因研究のシステマティックレビュー
Ifeanyi Uzochukwu、David Moyes、Gordon Proctor、Mark Ide*。
キングス・カレッジ・ロンドン、歯学部、口腔・頭蓋顔面科学部、宿主-マイクロバイオーム相互作用センター（英国、ロンドン
Nomaは急速に進行する歯周病で、発展途上国では最大90％の死亡率を示しています。貧困、免疫不全、重度の栄養失調の小児（2～6歳）がNomaに罹患することがほとんどである。ノーマの予防と効果的な管理は、この病気の微生物的病因に関する十分なまとまった研究の欠如によって妨げられている。研究努力は、この病気に関する包括的な統一ストーリーを提供していません。既存の研究間のギャップを埋めることで、疾患の病因に関する洞察が得られます。今回の病因研究のシステマティックレビューでは、ノーマ病におけるディスバイオシスの主要なプレーヤーに焦点を当てます。このレビューは、Preferred Reporting Items for Systemic review and Meta-Analyses（PRISMA）声明に従って行われた。Web of Science、MEDLINE via PubMed、Cochrane Library、Scopus、Science Direct を用いて、Noma 患者の口腔内細菌叢を特定するために培養依存法または分子技術を適用した臨床試験を電子的に検索した。ノーマ以外の歯周病に関する臨床試験は除外した。275件の論文をスクリーニングした結果、153件の全文論文が適格であると評価され、そのうち8件の全文論文がデータ抽出と解析のために選択された。その結果、169名のNoma参加者（生後6ヶ月から15歳）の308サンプルが臨床試験に使用されていることが判明した。3つの異なるタイプのサンプル（クレヴィキュラー液、歯肉下プラーク、綿棒による膿）を使用していること、また、研究においてNomaのステージや進行度が曖昧であることから、特定されたマイクロバイオームには多少のばらつきがあった。このレビューに含まれる研究のその他の限界は、いくつかの研究で年齢を一致させた対照がないこと、病原性fusobacterium属を種レベルで区別するツールとしてのコロニー形態の制約、実験室でスピロヘータを培養することの難しさ、DNA増幅におけるプライマーの選択、および遺伝子配列決定におけるプローブセットの選択である。このシステマティックレビューでは、スピロヘータとP. intermediaをNomaのディスバイオシスにおけるトリガーと考えられる生物として取り上げ、F. nucleatumが疾患の後期においてバイオフィルム形成を促進することを示し、今後の研究は、Nomaの初期段階の歯肉プラークサンプルでハイスループットのゲノム配列決定技術を使用し、長期的に行うべきであることを提言している。

  1. はじめに
    Nomaは、急性壊死性潰瘍性病変を特徴とする顔面壊疽性口内炎である(1, 2)。ノーマは発展途上国に多く、その被害者の多くは小児である(3-5)。疫学的な症例報告では、衛生状態や栄養状態の悪さ、麻疹などの発疹性発熱、免疫不全疾患などの危険因子が確立されています（6、7）。Nomaについては、100年以上前の研究があるが、病因菌だけでなく、誘因物質についてもまだ十分な詳細が明らかにされていない（8）。

歯周病は、数十年間、特異な生物による感染症として報告されてきたが、最近の研究では、微生物によるディスバイオシスに対する宿主の応答が病態に極めて重要であることが立証されている（9、10）。ディスバイオシスとは、ヒトの健康に有害な微生物群集の変化や恒常性の喪失のことである（11、12）。このような有害な影響は、生態系の多様性の変化、有益な種の減少、病原体の拡大によって影響される（13、14）。歯周病は、口腔内微生物叢の複雑なディスバイオシスによって引き起こされます（15、Deng et al. 2017b）。微生物群集のキープレイヤーは、健康な状態からディスバイオシスへの過渡的な役割を果たす（16、17、Wang et al.2012）。これらのキープレーヤーの有病率は、常在微生物が繁栄できないような歯周病状態を炎症させる（18、19）。常在菌の代謝活動の産物が歯周病に関与することを示す研究成果もあるが、Nomaにおけるディスバイオシスの開始については十分に検討されていない（20、21）。

微生物生態学における微生物や分子生物学的手法の応用により、いくつかの疾患の発症における潜在的な原因物質や引き金となる生物が解明された（22、23）。これらの画期的な成果は、疾患の予防、診断、治療介入につながった（24-27）。ノーマに関するすべての主要な病因研究のこのレビューは、ノーマ疾患に関連する口腔マイクロバイオームとディスバイオージスのキープレーヤーの決定における一貫性の程度を確立し、研究研究の制約を強調し、将来の病因研究のための改善戦略を推奨するために実施されたものです。

  1. 方法
    このレビューは、Preferred Reporting Items for Systemic review and Meta-Analyses（PRISMA）声明（28）を守って行われた。関連論文の検索は、以下のデータベースで電子的に行った。Web of Science, MEDLINE via PubMed, Cochrane Library, Scopus, Science Direct. この検索では、「Cancrum Oris」または「Noma」を文脈として用いるとともに、以下の用語およびその組み合わせを用いた。「分離」、「細菌」、「臨床」、「微生物叢」。培養法または分子生物学的手法により、ノーマ患者のマイクロバイオームを調査した臨床試験、または微生物の特徴を明らかにした臨床試験が含まれる。Noma として明確に報告されていない歯周病や歯肉疾患のある患者の口腔内の微生物を特徴付ける臨床試 験は除外された。また、微生物に関する記述が一般的に不足している臨床試験は除外した。オンラインで入手できない出版物は、対応する著者から直接入手した。最終的な検索は 2022 年 9 月 29 日に実施された。

タイトルと抄録のスクリーニングは、筆頭著者と最終著者によって行われた。使用した適格基準は以下の通りである。一次研究、臨床試験、Noma 疾患、ヒト患者。フルテキストを検索して以下のデータ項目を抽出した：論文タイトル、筆頭著者、出版年、サンプル集団の出身国（表1）。解析は、含まれる論文の個々のパラメータを詳細に報告することにより、手作業で行われた。その際、被験者の説明、サンプリングの詳細、方法論、同定方法、同定された生物とその相対的有病率、各臨床試験の特徴、各実験デザインの偏りと限界など、関心のある分野を探った。

表1
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表1. タイトル、発表年、原産国を示した収録研究。

  1. 結果
    3.1. 含まれる研究
    検索は2022年9月29日に完了した。5つのデータベースから合計287の論文タイトルが検索された。重複を除去した上で、275の論文がスクリーニングされ、153のフルテキスト論文が適格性についてさらに評価された。合計145件の論文が除外され、8件の全文記事がデータ抽出と解析の対象となった（図1）。ノーマ病に関する研究発表が限られていることを考慮すると、含まれる研究はこのレビューに十分な質を有していた。

図1
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図1. 文献のスクリーニングのプロセス。

データ抽出に含まれる8つの全文論文の日付は、2009年から2014年までの期間に及んでいた。論文の著者は世界中に分散していたが、病因研究はアフリカの西部および南部の地理的地域、すなわち、ナイジェリア、ニジェール、ジンバブエの参加者を対象に実施された（表1）。さらに、すべての出版物は、Nomaの疾患因子に基づくケース・コントロール・マッチングによる横断研究であることが確認された。

3.2. サンプリングの詳細
ノーマの病因研究では、169人のノーマ参加者から得た308のサンプルと、少なくとも747人のケースコントロール参加者が使用されている（表2）。参加者の年齢層は6ヶ月から15歳までであった。すべてのノーマ患者は、食事歴、身体測定、栄養素の血漿レベルなどの標準化されたプロトコルに基づき、栄養不良と評価された。参加者のノーマの病期は分類されておらず、1つの研究だけが他の既存の免疫不全状態（HIV/AIDS）を報告している。サンプリングは、病変の活動部位である歯と歯肉の溝、損傷組織、病変歯列部位の歯で行われた。試料は、歯肉溝液、歯肉溝下歯垢、膿栓の3種類のみであった（表2参照）。なお、これらの研究以前にスピロヘータやフソバクテリアについて記載された臨床報告は、分離株の分類が不完全または不明確なため、結果発表から除外された。

表2
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表 2. Noma 疾患の病因研究の方法論の比較。

3.3. 培養依存型微生物研究
Nomaの病因を調査する際に使用される方法論は、一般的な培養に基づく方法と、より種を定義する培養によらない方法の2つに分類される（表2）。還元前のブルセラ菌血液寒天培地と還元前の選択的フソバクテリア寒天培地のみの使用は、測定したサンプルの2.6％を占めた。β溶血性Fusobacterium necrophorumは、8つの疾患歯牙溝中7つで報告され（表3）、BHI寒天培地とFusobacteria選択培地の両方で存在することがわかった。Prevotella intermediaは、8検体中6検体で同定された。さらに、別の微生物研究では、5人のNoma患者の膿スワブから、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ種、D群レンサ球菌、B群溶血性レンサ球菌が優勢な菌として同定された。

表3
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表3. ノーマ病の病因研究の結果の比較。

3.4. クローニングと16s rRNA遺伝子の塩基配列決定
Nomaの病因に関する最初の培養に依存しない研究では、以前微生物法で使用したサンプル集団のサブセットを使用した。歯肉液（疾患）の4つのサンプルでは、黄色ブドウ球菌のみが両方の同定方法で再発し（表3）、微生物培養では検出されなかったものの、ステノトロフォモナス・マルトフィリアは、配列決定により4つのサンプルのうち2つ以上で同定されました。Noma患者からのクレヴィキュラー液の2回目の16S rRNAシークエンシングでは、結果が分かれた。Prevotella intermediaとTannerella forsythiaが6検体中5検体で同定された。

3.5. 16s rRNA遺伝子を用いたオリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析
低密度および高密度の系統樹マイクロアレイは、これらの報告されたノーマの病因研究において、全サンプルの92.5％をプローブした。低密度 16S rDNA マイクロアレイ解析では、微生物叢とノーマとの間にかなりの独立した関連性が認められたが、原因病原体として特定の生物を報告することはなかった。P intermediaはNomaと関連していたが、F necrophorumは誘因となるような関連を示さなかった。Fusobacterium nucleatum complexは、報告された主なFusobacterium種であった。

高密度系統樹マイクロアレイでも、フソバクテリウム属はノーマ病変よりも健康なコントロールに多いか、または多く存在することが観察された（表3）。実際、Streptobacillus moniliformis、Cetobacterium、Leptotrichiaなどのフソバクテリウム属は、Noma病変部よりも健常者ドナーで高い存在感を示していた。Prevotella intermedia は、Noma サンプルに関連して報告された主な Prevotellaceae 属であった。

3.6. 研究デザインにおける限界と偏り
病因論的なNoma研究における研究デザインに関連する限界とバイアスは、3つのカテゴリーに分類される。サンプル収集の種類と部位が一致していないこと、結果の統計的信頼性を高めるための有効な対照集団がないこと、口腔微生物叢の広範な生物多様性を認識した分子評価と分析がないことである（表 4）。結果の表現が異なるため、メタアナリシスによって研究の異質性を定量的に分析することはできなかった。

表4
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表4. ノーマ病の病因研究の偏見と限界

  1. 考察
    口腔の様々な部分の異なる生態的生息環境は、異なる微生物相と疾患ダイナミクスを表している（29、30）。サンプルを採取する口腔内の部位は、同定されるマイクロバイオームにおいて何らかの役割を果たします（31、32）。歯肉溝液（GCF）は歯周病の抗体や免疫炎症バイオマーカーとして広く研究されているが（33、34）、唾液、歯肉溝上および歯肉溝下プラークは歯周病の微生物特性評価において明確に好ましいものである。このレビューのほとんどの研究（35を除く）は、GCFと膿からのサンプリングを実施しており、特徴付けられた生物がトリガー微生物であるか、あるいは単にNoma疾患に反応した歯肉微生物叢の一般的な増殖であるかという疑問を提起している。慢性歯周炎におけるGCFの分析では、歯周炎患者と健常者の間でこれらのサンプル中の微生物と代謝物を区別することがバイオマーカーであることが示された(36)。唾液と歯肉プラークは歯肉隙間液よりも歯周病菌の微生物相に関する情報を提供する可能性がある（37, 38）。

本レビューのすべての研究は、野間病のステージ分類が標準化される前に行われたものである（WHO Regional Office for Africa, 2016）。その結果、サンプリングされた患者で報告されたNoma疾患のステージ（複数可）および同定された生物には明らかなばらつきがある。レビューされた研究の多くでは、サンプル集団は進行した病変を持つ患者であった。これらの進行した病変は、ノーマのステージ 3（壊疽）、ステージ 4（瘢痕）、ステージ 5（後遺症） に分類されることがある。これらのステージでは、Nomaは急性壊死性潰瘍性歯肉炎（ANUG）に匹敵する（39、40、Huyghe et al. 2013b）。したがって、ノーマのウイルス感染後の段階におけるトリガーとなる生物の同定は、困難かつ複雑である。

コロニー形態学は、潜在的な病原体と正常な細菌叢を区別するのに有効ですが、同じ属の類似した病原性種を識別するためには、さらに分子技術が必要です（41）。咽頭扁桃炎や扁桃周囲膿瘍を引き起こすが、これまで歯周病との関連性が指摘されていなかったFusobacterium necrophorumが、このレビューで初めて形態学的研究により同定された（42）。しかし、この研究では年齢を合わせた対照群や患者の除外基準がないため、そのデザインにバイアスがかかる危険性がある。

一方、分子生物学的研究により、口腔内に偏在する歯周病菌であるF. nucleatumが、Nomaに関連するFusobacterium属の主要種であることが確認された（43）。F. nucleatumは歯垢の形成を促進するため、歯周病の重症度はF. nucleatumの有病率に比例して高くなる（44, Han, 2015b）。F. nucleatumは、F. nucleatumが存在しない場合、後期コロニー形成者の有病率が低下するように、初期および後期細菌コロニー形成者をつなぐが、歯周病ディスバイオシスにおけるトリガー生物とは考えられていない（45、46）。F. nucleatumとF. necrophorumはFusobacterium属菌の菌血症に最も頻繁に関与する種であるが、16s rRNA遺伝子配列決定などの分子技術がない場合、形態学的分類により一方と他方を誤認することがある（47、48）。

Fusobacterium種を除いて、ANUGで観察された微生物相は、このレビューで分子研究によって記述されたものと類似している（49、50）。このことは、Nomaがdysbiosisであるという説を支持するが、この種が特徴付けられた疾患の進行段階（Darveau、Tanner、Page、1997 51）のため、P. intermediaが病因的な引き金となる病原体であることを支持しない。これまでの研究で、P. intermediaは、マトリックスメタロプロテアーゼ産生の上昇を通じて歯周結合組織および骨マトリックスの破壊を促進することにより、歯周炎の開始および発症における役割を確立した（52、Socransky et al. 98b）。したがって、単純性歯肉炎や急性壊死性歯肉炎からNoma後遺症への進行に関する縦断的な分子生物学的研究は、Nomaのディスバイオシスとトリガー微生物の両方についてより明確な像を示すことになる。

P. intermediaと同様に、口腔内スピロヘータも壊死性潰瘍性歯肉炎やその他の歯周病との関連が指摘されています。特に、臨床研究では、歯周ポケット内のTreponema denticolaの有病率と患者の歯周病の進行の間に相関関係があることが示されている(53)。同様に、Noma病巣におけるスピロヘータスの高い発現率は、Nomaのディスバイオシスにおけるその役割の可能性を示唆するものである。しかし、これは分子生物学的研究（35、Huyghe et al.2013c）でしか報告されていない。実験室でのSpirochaetaceaeの培養は難しいため、その増殖と分離を最適化するためには、特定の培養条件と特殊な培地が不可欠です（54、55）。研究では、Spirochaetaceaeの増殖は培養後4週間で初めて顕著になり、8～12週間で最大になることが実証されている(56, 57)。これは、本総説で報告された最長の培養時間である5日間とは対照的である。また、Spirochaetaceaeは、ウサギ血清入りBarbour-Stonner-Kelly（BSK）培地、BSK豚血清＋5フルオロウラシル、Cystine Tellurite Blood（CTB）培地、脳心臓注入ブロスで任意の増殖を示した（56、57）。培養に依存する研究では、ヘミン（0.05%）とメナジオン（0.1%）を添加したブルセラ菌血液寒天培地（BBHK）を使用していたため（58、Chidzonga and Mahomva, 2008b）、Nomaサンプルにスピロヘータが存在しないのはこのためかもしれません。

DNA増幅（PCR）におけるプライマーの選択は、今回検討した研究で分子技術を使用して検出・定量化された微生物叢、特に門レベルに影響を与える（59）。PCRの読み取りに普遍的に保存されたプライマーを使用した16S rRNA遺伝子配列決定では、スピロヘータ科の高い代表性は示されなかった。一方、同じサンプル集団を用いて、スピロヘータ選択的プライマーを用いたPCRでは、85％のクローンにスピロヘータが挿入されていることが示された。スピロヘータ属は、DNA中のグアニン（G）：シトシン（C）の比率が51％から65％である（60、61）。この現象は、DNAをいくつかの直線的な断片に分割するだけでなく、DNA-DNAハイブリダイゼーションにおけるユニバーサルプライマーの難しいターゲットになる（62、63）。このことは、Real-Time qPCRで達成された増幅が、ノーマ病のディスバイオシスにおけるスピロヘータ属の誘発可能性を正しく反映していない可能性をさらに示唆している。

このレビューの最後の4つの研究は、異なる分子技術がNoma研究の病因学的所見に影響を与えることを実証しています。GESNOMA（Geneva Study Group on Noma）が同じサンプル集団を用いて実施したものであるが、個々の研究デザインおよび各同定手法の限界が結果の差別化要因となっている。最初の16S rRNA遺伝子配列決定（Bolivar et al. 2012）は、ノーマ病変におけるスピロヘータの過少発現（K-mean）を、PCRリバースプライマーの実験的バイアスの可能性に起因するとした。しかしながら、Spirochaetaceaeの11の系統型が、病変部での15件の発生を占めた。また、本研究では、ライブラリーのクローニングにより、絶対数ではなく、種の比率が得られることを強調した。したがって、非関連菌であるBacteroidetes（83％）が予想外に増加し、Fusobacteriaceae（44％）のような他の関連菌が逆に減少した可能性がある。

GESNOMAによる最後の研究では、454パイロシーケンスに先立ち、細菌16S rRNA遺伝子のV1-3セグメントを増幅している(44)。V2-3超可変領域は、すべての細菌を属レベルで区別するのには適していない。これは、Treponema Denticolaの代わりにTreponema amylovorumをNomaのSpirochaetaceae種として報告した唯一の研究である。16S遺伝子全体のハイスループットシークエンスは、より正確に細菌種とコピーバリアントを識別する（64、65）。パイロシークエンス解析では、フソバクテリウムをノーマの低指標とする一方で、シャープペアをノーマの最高指標種とした。それどころか、Sharpeaはメタン排出量の少ない羊のルーメンサンプルによく含まれます(66)。Prevotellaの多さは結果によく表れていたが、最初の配列リードの21%という有意な値が除外されたことで、計算上の解析に偏りが生じたかもしれない。

  1. 結論
    このシステマティックレビューでは，NomaがSpirochaetesとP. intermediaを引き金菌とする歯周病菌異常症であることが示されたが，F. nucleatumも進行した病変の歯肉縁下プラークにおけるバイオフィルムの後期コロニー化を促進する。しかし、このレビューの研究デザインには限界があり、そのためバイアスがかかっているため、さらなる研究によるより強力なエビデンスが必要である。今後、流行地におけるノーマの急性壊死性歯肉炎と水腫の段階について、年齢をマッチさせた対照群と一緒に縦断的な研究を行う必要がある。このような研究では、口腔内のすべての微生物相を網羅するプライマーとプローブセットを用いた歯肉プラークおよび唾液サンプルの高スループット全ゲノム配列決定技術、またはPCRに依存しない分子深層配列決定技術を用いるべきである。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著は、論文/補足資料に含まれています。さらなるお問い合わせは、対応する著者/sにお願いします。

著者による寄稿
IUとMIがコンセプトとデザインに携わりました。IUが検索を行った。IUとMIは、タイトルと抄録のスクリーニングを行った。IU、GP、MIが全文スクリーニングを行い、データ抽出を行った。IU、DM、GP、MIが結果を解釈し、原稿を修正した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。

資金提供
本研究は、キングス・カレッジ・ロンドンから授与されたPGR International Studentship grant EN11089の助成を受けたものである。資金提供機関は、制限付きデータベースの論文へのアクセスを提供した。資金提供機関は、研究のデザイン、データの分析、解釈、原稿の執筆には関与していない。

謝辞
野間病に関する研究のきっかけを与えてくれた世界保健機関（WHO）口腔保健技術部（アフリカ地域事務所）の牧野由香氏、貴重な文献を提供してくれたElise Farley氏に感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

出版社からのコメント
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

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キーワード：口腔保健、Noma、病因、マイクロバイオーム、微生物学、分子生物学、ディスバイオシス

引用します。Uzochukwu I, Moyes D, Proctor G and Ide M (2023) The key players of dysbiosis in Noma disease; A systematic review of etiological studies. Front. Oral. Health 4:1095858. doi: 10.3389/froh.2023.1095858.

Received（受理）された。11 November 2022; Accepted: 2023 年 2 月 7 日。
発行：2023年3月3日

編集者

ドミニク・オーガスティン、M S ラマイヤ応用科学大学、インド
レビューした人

Miguel Carda Diéguez, Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO), スペイン
スウェーデン、カロリンスカ研究所（KI）のMahin Ghorbani氏
© 2023 Uzochukwu, Moyes, Proctor and Ide. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣習に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。

*Correspondence: マーク・イデ mark.ide@kcl.ac.uk

専門部会 この記事は、Frontiers in Oral Health誌の1セクションであるOral Infections and Microbesに投稿されました。

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