がんにおけるムチン：がん細胞にとってのステルスマント

コレクション
BMB Reports 2021; 54(7): 344-355 https://doi.org/10.5483/BMBRep.2021.54.7.064
がんにおけるムチン：がん細胞にとってのステルスマント
Dong-Han Wi1, Jong-Ho Cha2,3 & Youn-Sang Jung1,*.
1中央大学生命科学部（ソウル、06974）、2仁荷大学校医学部生物医学科（仁川、22212）、3仁荷大学校大学院生物医学工学課程生物医学科（仁川、22212）、韓国
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その他のセクションABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成およびトルナスメブレンマシン臨床試験とMCC治療の前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESABSTRACT
ムチンは高分子量の上皮糖タンパク質であり、上皮細胞の保護、シグナル伝達、組織の恒常性など、多くの生理的プロセスに関与している。粘液の発現と構造の異常は、ヒトの癌の進行に関連する生物学的特性に寄与している。腫瘍の成長部位は、人を寄せ付けない条件を誘発する。多くの種類の研究が、ムチンが、低酸素、酸性、およびがんの進行を促進する他の生物学的条件を回避するための微小環境を提供することを示唆している。粘液層が成長因子やサイトカインを捕捉することを考えると、ムチンが腫瘍の成長部位における非好適な条件を改善するのに役立つことを提案する。さらに、ムチンの組成と構造は、正常な上皮細胞の表面を模倣することを可能にし、腫瘍細胞が免疫監視から逃れることを可能にします。実際、ムチン質癌などのヒトの癌は、非ムチン質癌に比べて隣接臓器への浸潤やリンパ節転移の発生率が高い。このミニレビュでは、ムチンがどのように腫瘍に優しい環境を提供し、粘液癌の悪性度を高めることに寄与しているのかについて議論する。
キーワード 抗がん剤治療、ムチン、粘液癌、前臨床マウスモデル、腫瘍形成
その他のセクション ABSTRACTINTRODUCTION ゲル形成およびトロナスメブレンマシン臨床試験とMCC治療の前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESINTRODUCTION はじめに
生体の粘膜は、様々な外的環境から身を守っています。腸管は、腸杯細胞の分泌因子により、自然宿主防御の守護神となっている（1）。腸内細菌によるコロニー形成は、外側の粘液層に限られ、ムチン糖タンパク質と相互作用するが、内側の粘液層には細菌が全く存在しない(2)。したがって、粘液層の剥離は、細菌と表面上皮との相互作用を増加させる。さらに、粘液性大腸がん（MCC）では、ムチンとムチン構造の異常が起こっている（3）。腫瘍の増殖部位は、腫瘍が生存するために人を寄せ付けない条件を誘導するため、ムチンは低酸素、酸性などの生物学的ハードルを回避する腫瘍性微小環境として示唆されている。ムチンの組成と構造により、腫瘍細胞の表面を正常な上皮細胞の表面のように模倣することができる(4)。さらに、粘液層は成長因子やサイトカインを取り込み、腫瘍の細胞増殖に寄与する。あるいは、これらの性質は、免疫系と腫瘍細胞との相互作用を妨害する。実際、可溶性ムチンが高濃度に存在すると、白血球の運動性や活性化状態が抑制される(5)。また、細胞表面のムチンが細胞の増殖や分化に寄与することも報告されている（6）。
MCCは、非粘液性大腸がんに比べて、隣接臓器への浸潤やリンパ節転移の発生率が高いことが知られています(7)。また、MCCは細胞外ムチンが多いのが特徴で、ムチンプールには悪性上皮が含まれています（4、7）。しかし、特にMCCの病態におけるムチンの機能は完全には解明されていない。したがって、ムチンの役割とMCC腫瘍形成の分子メカニズムを明らかにし、MCCマウスモデルを理解することが、MCC研究に求められている。このミニレビューでは、主なMCC関連ムチンとMCC発生におけるその役割について簡単に説明する。さらに、現在知られているMCC治療薬とMCC研究のために提案されているマウスモデルについて紹介する。
その他の章 ABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成ムチンとトルナズメブレンムチン臨床試験とMCC治療のための前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESゲル形成ムチンとトルナズメブレンムチンの臨床試験とマウスモデルMCCの治療法
粘液層の主成分はムチンであり、高分子量の上皮性O-グリコシル化糖タンパク質(8)であり、癌、特に粘液性腺癌の病態に関与していると言われている。現在、ヒトでは21のムチン遺伝子が知られている。ムチンは、その構造と機能から、(i)分泌型ゲル形成性ムチンと(ii)膜貫通型ムチンの2つのグループに分類される。ゲル形成性ムチンは、MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC19を含み、様々な臓器の上皮細胞を覆っています（表1）。ゲル形成性ムチンは、分泌されるオリゴマー型ムチンであり、粘液の性質に関与している可能性がある。MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC21、MUC22などの膜貫通型ムチンは単量体の構造特性を示し、主に細胞表面に存在し、細胞を外部環境から分離する役割を担っているのかもしれない（4）。ムチンはオリゴ糖を含み、優れた構造多様性を持つが(9)、その機能は未だ不明である。しかし、ポリペプチドが結合したオリゴ糖は、構造修飾によりポリペプチドの体積を拡大する。そのため、ムチンはその空間を埋め、ゲル形成性を高める。その結果、腫瘍細胞の生存に必要な成長因子やサイトカインと結合する機会が増え、様々な生理作用につながると考えられる（図1）。
がんにおけるゲル形成性ムチンについて
MUCIN2（ミューシン2）。分泌タンパク質であるMUC2は、小腸や大腸の粘液層の主要な構成要素である。MUC2の減少は、MUC2プロモーターのメチル化によって引き起こされる大腸癌（CRC）発症の初期段階に大きく関与している(10)。Muc2欠損マウスが大腸炎を発症することから（11）、MUC2プロモーターのメチル化はCRCの発症に寄与する可能性がある。しかし、CRC全体の解析で範囲を狭め、MCCと非MCCのMUC2遺伝子プロモーターメチル化解析を行った結果、MCCのMUC2プロモーターはメチル化されていないことがわかった（10）。MCC（ヒトCRCの10-15％）は転移性で治療抵抗性であり（12）、K-Ras、TOP-1、MAPK、BRAFなどの遺伝子変異の蓄積が見られる（12-18）。しかし、MCCはTP53の変異やタンパク質の発現頻度が低いことが分かっています。また、TP53とp21は転写活性化を介してMUC2を正に制御している(19)。これらの研究は、MCCが、少なくともTP53の変異や発現に関して、MUC2を増幅するためのCRCとの遺伝的背景の違いを示している可能性を示唆しています。実際、CRCで最も頻度の高いAdenomatous polyposis coli（APC）変異は、MCCでは比較的低い。つまり、CRC（非MCC）は炎症や大腸炎によってMUC2をダウンレギュレートしてがん化環境を醸成するのに対し、MCCはMUC2分泌を含む粘液性環境の生成に独自の遺伝的背景を利用しようとしている可能性がある。
ムチン5AC（MUC5AC）。正常な生理状態では、MUC5ACは腸管粘液中にほとんど分泌されない(20)。しかし、MUC2と同様に、MUC5ACはMCCやマイクロサテライト不安定性（MSI）高腫瘍によって高レベルで発現している（21、22）。がん患者組織では、MUC5AC陽性腫瘍細胞（35～100％）が認められ、腫瘍の種類によって異なる（腺がん：147/420［35％］、腺がん1～49％粘液成分：119/167［71％］、粘液＞50％。46/49［94％］、シグネットリング細胞がん：8/8［100％］）（23）。シグネットリング細胞は異常なムチンを生成し、高濃度のMSIを示す。MSI生成のメカニズムは、DNAミスマッチ修復タンパク質の機能不全に関与している。正常な組織では、DNAミスマッチ修復タンパク質はDNA複製の際にエラーを修正する。しかし、腫瘍細胞におけるDNAミスマッチ修復タンパク質の障害は、MSI生成の可能性を引き起こし、その後、染色体不安定性（CIN）をもたらす。MUC5ACプロモーターのハイポメチル化は、MSIの予測因子である（24）。さらに、MUC5ACの上昇は、ミスマッチ修復不全（25）、TP53とその標的遺伝子p21のダウンレギュレーション（26）と関連しており、これらは染色体安定性の維持と強く関連している。β-カテニンはLIG4を介してDNA損傷修復障害を誘導することが報告されていることから（27）、MUC5ACによるβ-カテニン（26）は放射線抵抗性を介してMSIに関与している可能性が考えられる。Wnt/β-カテニンシグナルは放射線抵抗性に寄与するが、ムチンの増加を示さないWnt/β-カテニンシグナル過活性化条件下ではMSIは起こらない（28-30）。さらに、MUC5ACは、MCCにおいてDNA損傷修復のためのタンパク質であるMLH1と負の相関を示す（22）。このように、MUC5ACはMSIの重要な協力者である可能性が高いが、詳細な分子メカニズムは不明であった。最近、MUC5ACが腫瘍の不均一性を高めることが報告され（31）、これはMSIに起因する可能性がある。腫瘍の不均一性の増加は、免疫監視から逃れるための利点となる。
ムチン5B（MUC5B）。MUC2やMUC5ACと同様に、MUC5Bプロモーターのハイパーメチル化は、それをサイレンシングするための主要な制御機構である(32)。興味深いことに、イントロン領域がMUC5Bを制御している（33-35）。MUC5Bの第1イントロンの256bpのセグメントには、GAGGGボックスに位置する8つのタンデムリピートGAボックスがあり、Sp1、GATA-1、AP-2などの転写因子と相互作用する（35）。これらの転写因子は、MUC5Bが発生時の細胞分化に関与していることを示唆している。さらに、MUC5Bの37番目のイントロンは、GCリッチ領域を介してSp1やNF1-MUC5Bと相互作用している（36）。このようなイントロン領域のMUC遺伝子の制御への関与は、MUC5Bを除く他のMUCでは見られません。また、ロングノンコーディングRNAもMUC5Bをアップレギュレートし、がんの移動・転移を促進する(37)。MUB5Bの生物学的挙動に対する異常発現は、化学療法抵抗性や抗腫瘍免疫応答の障害を含む攻撃的な腫瘍形成につながった（38）。MUC5Bのノックダウンが化学療法抵抗性を低下させ、Wnt/β-カテニンシグナルによる細胞増殖と移動を減少させることがいくつかの研究で報告されているが、MUC5BがMCCの悪性化に寄与する詳しい分子機構はまだ不明である。しかし、MUC5Bが誘導するWnt/β-cateninが細胞の移動、浸潤、化学療法抵抗性に寄与する可能性があることを考えると（27、39、40）、Wnt/β-cateninシグナルとMUC5ACおよびMUC5Bの相互作用が、MCCの進行における転移環境を編成する可能性はもっともであると考えられる。
MUCIN6（マックシックス）。MUC5ACとMUC6は胃の主要なムチンである。MUC5ACが上皮細胞表面に存在するのに対し、MUC6は腺構造で発現している。CRCのサブセットにおける染色では、細胞質のみの正常な組織が表示される(23)。従って、腫瘍細胞での発現は、がん原性シグナルによるde novo合成に起因しているのかもしれない。MUC6の発現制御機構は、プロモーターのメチル化状態、MCCのマーカーであるBRAF-V600E変異、さらにMLH1のメチル化状態と関連している。さらに、p53の過剰発現は、MUC6と逆相関を示す(23)。これらの研究は、ゲル形成性ムチンの同様の制御機構を示すものである。転写制御機構の調査では、Notchシグナル経路が、Notchシグナル経路の重要な転写因子であるHath1を介して、MUC6とMUC5ACのmRNAレベルを増加させることが、がん細胞株で報告された(41)。胃がんではMUC6が核のβ-カテニンと頻繁に関連し、若い患者（40歳以下）ほどMUC6を分泌しやすい（42、43）。相互に、MUC5と同様に、MUC6の正の制御は腫瘍発生の初期段階で観察されるが、腫瘍形成の後期では減少し、MUC6が腫瘍細胞の移動を阻害することが示唆されている（44）。実際、MUC6が欠損している患者は、特にステージIIおよびIIIのCRC患者において、無増悪生存期間および癌特異的生存期間が短いことが示され（45）、腫瘍形成の抑制にMUC6が関与していることが示唆される。逆に、MUC5ACが高濃度であると、II期およびIII期のCRC患者の無増悪生存期間が長くなることがわかった。
これらのゲル形成ムチンは染色体11p15.5に集まり、同様の制御機構を共有している。しかし、これらの発現パターンは、MCCに特異的な治療戦略をターゲットとすることの難しさにつながっている。さらに、これらのムチンは、他のシグナル伝達経路やムチン間の情報伝達により、MCCにおける多様な生理現象を制御している。したがって、これらの科学的およびトランスレーショナルメディシンの問題を解決するためには、MCCを模倣する前臨床動物モデルが必要であると考えられる。
がんにおける膜貫通型ムチン
MUCIN1（ミューシン1）。MUC1は、グリコシル化された細胞外ドメインを持つ1回通過型の膜貫通タンパク質である。代謝のマスターレギュレーターとして(46)、MUC1は主に胃、腸、肺の上皮細胞で発現しています。MUC1は、受容体チロシンキナーゼ（RTK）を介したMUC1のリン酸化により、細胞質内のE-カドヘリンと競合してβ-カテニンに結合する(47)。また、プロテインキナーゼC-d（PKC-d）は、MUC1とβ-カテニンの相互作用を促進する（48、49）。GSK3βはβ-カテニンのネガティブレギュレーターとして、β-カテニンのリン酸化を仲介し、プロテアソームによるβ-カテニン分解を促す。しかし、MUC1はGSK3βを介したβ-カテニンのリン酸化を阻害するため（50）、MUC1-β-カテニン複合体はWnt/β-カテニンシグナルを安定的に活性化する。その上、MUC1はErbB1に結合し、MAPK経路を通じてp-ERK1/2を増加させる（51）。抗がん剤による免疫は、がん化シグナルによって抑制されることが多い。MUC1はCRCにおいて免疫抑制を引き起こし（52）、in vivoではT細胞寛容を誘導する（53）。さらに、デスレセプターのマスク（54）、シトクロムc放出やカスパーゼ3活性化の減衰（55）といったアポトーシス活性化経路の欠陥は、MUC1によって導かれる。また、MUC1は、ホスホイノシトール3キナーゼ（PI3K）やAkt経路を活性化することにより、細胞毒性や酸化ストレスに対する生存率応答を高める（55-57）。これらの研究は、MUC1がMCCにおける多面的な腫瘍タンパク質である可能性を示している。
MUC1のエピジェネティックな制御は、MUC1プロモーターのCpGアイランドとヒストンH3K9のメチル化、ヒストンH3K9のアセチル化によって回復することを示している（47、58）。このように、がん細胞はプロモーターとヒストンH3K9の脱メチル化とH3K9のアセチル化によってMUC1を増加させている。さらに、MUC1プロモーターには、Sp1、AP1-4、NF-1、NF-κB、PPAR、エストロゲン受容体の転写因子結合部位が存在する（59）。TNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインは、NF-κBやSTAT1αとは独立してMUC1を上昇させることが報告されている（60）。
MUC1は1本のポリペプチド鎖で、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、ウニ精子タンパク質のエンテロキナーゼとアグリン（SEA）ドメインの3つのドメインを持っている(47)。MUC1は翻訳後、細胞外ドメイン内にあるSEAドメインのGSVVモチーフでコンフォメーションストレスにより自己タンパク質分解的に切断される(61)。GSVVモチーフで切断されたMUC1は、N末端サブユニット（MUC1-N）とC末端サブユニット（MUC1-C）の2つのペプチドフラグメントを生成する（61）。MUC1は7つのエキソンを持ち、MUC1-N（エキソン1-4）とMUC1-C（エキソン4-7）をコードしている（47）。MUC1の代替スプライシングにより、エキソンスキッピングとイントロン保持を伴う約80種類のアイソフォームが生成され（62）、最も一般的なアイソフォームはMUC1-A、MUC1-B、MUC1-C、MUC1-D、MUC1-X、MUC1-Y、MUC1-ZD（62）である。特にMUC1-Cは、STAT3、NF-κB、p53、β-cateninなどの様々な転写因子と相互作用し、がん化作用と関連している（63-66）。グリコシル化されたMUC1-Cは、ErbB1と上皮成長因子受容体（EGFR）の間の橋渡しをし、EGFRが関連する細胞増殖のためのシグナル伝達経路を安定化し改善させる（51）。興味深いことに、MUC1-C自身も核内に転移して、β-カテニン、FOXO3a、p53、ER-αを介して様々な生理作用を制御している（64、67-69）。まとめると、MUC1は様々なアイソフォームを介して、抗がん剤治療戦略を回避するための「大きな壁」を構築する上で重要な役割を担っていると言える。
MUCIN4（ムチン4）。他の膜貫通型ムチンと同様に、MUC4も上皮表面を保護する役割を担っている(70)。CRC患者はMUC4の低発現（99/132 [75%]）を示し（71）、これはWnt/β-カテニンシグナルに媒介されている可能性がある。核内β-カテニンはHATH1のアンタゴニストであるHES1を促進する(72)。HATH1によるMUC4の増加を考えると、CRCではWntシグナルによってMUC4が低レベルになる可能性がある。MUC4は、3つのEGF様ドメインを介して、細胞の増殖、分化、アポトーシス、腫瘍の進行を制御し、ErbB2を活性化する膜内リガンドとして働く (73) 。MUC4とErbB2の相互作用は、EGFシグナルの下流経路であるPI3K-Akt経路を活性化し、腫瘍形成における増殖とアポトーシスに関係する。MCCは、Wnt/β-cateninシグナルの活性化ではなく、MUC4を腫瘍の進行に利用する可能性がある。
ムチン16（MUC16）。正常組織では、MUC16は以前はCA125として知られ、いくつかの臓器の上皮内膜で発現している（74、75）。外部環境に対するバリアとして機能し、粘液層の維持をサポートする(76)。様々な癌で高発現していることから、MUC16はバイオマーカーとして広く用いられている(77)。また、MUC16は頻繁に変異する遺伝子の一つであり、腫瘍の増殖や悪性度の上昇をもたらす(78-80)。CA125は、MUC16のタンデム反復ペプチド（156アミノ酸の60以上の反復）であり、がん細胞の増殖と免疫監視に対する抵抗性を促進する(81)。MUC16は、NK細胞のSiglec-9受容体への直接結合を介してナチュラルキラー（NK）細胞の機能を阻害し、自然免疫応答の回避をもたらす（82、83）。また、この相互作用は、NKとがん細胞との親密な相互作用を阻害する可能性がある(84)。MUC16と腹腔内中皮に存在するタンパク質であるメソテリンとの相互作用は、中皮内へのがん細胞の付着を促進することにより、がん転移を誘発する(85)(86、87)。
MUC16はJAK-STATを誘導するため、MUC16をノックダウンすると、in vitroおよびin vivoでのがん細胞の増殖が減少する（88、89）。さらに、MUC16のノックダウン研究により、MUC16ががん細胞のカスパーゼ依存性／非依存性アポトーシス、コロニー形成能、接着、遊走、浸潤能、上皮間葉転換（EMT）、化学療法抵抗性に影響を与えることが示され（90-92）、MUC16過剰発現によるがんのステージアップが示唆された。特に、MUC16のC末端フラグメント（CT）は、JAK2との相互作用を介して幹細胞関連遺伝子のアップレギュレーションをもたらす。それにより、がん細胞が脱分化して悪性度を獲得すると考えられる。また、MUC16のCTは、接合複合体におけるβ-カテニンとE-カドヘリンの調節を乱し、がん細胞のEMTにつながる（93）。このように、MUC16は、抗がん剤治療の開発に向けた強力なターゲットである。
MUC1やMUC16などの膜貫通型ムチンは、共に外部環境から細胞内部を保護している。さらに、様々なアイソフォームを持ちながら、シグナル伝達経路において重要な役割を果たす能力を持っています。このように正常組織では欠かすことのできない役割を担っているにもかかわらず、ムチンはがん細胞にとって非常に魅力的な機能であり、悪性腫瘍の必須因子となることが予想される。そのため、膜貫通型ムチンを標的とした様々な抗がん剤治療が、様々な形で試みられている（図1）。
その他の項目ABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成と膜貫通型ムチンSCLINICAL TRIALS AND A PRECLINICAL MOUSE MODEL FOR MCC THERAPYDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESCLINICAL TRIALS AND A PRECLINICAL MOUSE MODEL FOR MCC THERAPY
MCCは、主にムチンの高発現を特徴とし、20以上のサブタイプに分類される。しかし、特にMCCの病態におけるそれらの機能は完全には解明されていない。さらに、MCCは、高度に蓄積されたDNA損傷、がん治療に対する抵抗性、浸潤性、予後不良などの悪性特徴を示す（3、4、12）。しかし、ムチンのサブタイプが多いこと、タンパク質の発現が非常に複雑であること、適切なマウスモデルが存在しないことなどから、MCCにおけるムチンの役割は依然として曖昧なままです。最近の研究では、MCCは高いムチン発現、MSI (3, 40)、KRAS、BRAF、MAPK、TOP-1の頻繁な変異、PIK3CAシグナル伝達経路の過活性化 (13, 14, 18, 40) および炎症の増加を示していることが示唆された。したがって、MCC腫瘍形成の分子メカニズムの解明とMCCマウスモデルの確立が急務である。本節では、MCC治療のための過去/現在の臨床試験について述べる。さらに、ムチン関連マウスモデル、およびMCC研究のための新規マウスモデルについて紹介する。
ムチン関連発がん作用の治療標的化
EGFR受容体阻害剤。上記で指摘したように、ムチンは主にEGFR受容体をアップレギュレートしてMAPK経路を活性化する（表2）。したがって、セツキシマブ（NIH臨床試験番号［clinicaltrials.gov］．NCT01198535、NCT00835679、NCT00100841）、Gefitinib（Iressa、NCT00052585）、Erlotinib（Tarceva、NCT0006 0411）、Panitumumab（NCT01285102）がMCC増殖を抑制するために試験されました。セツキシマブはEGFR特異的モノクローナル抗体で、腫瘍細胞から分泌される上皮成長因子（EGF）や他のリガンドとの結合を競合的に阻害する（94、95）。ゲフィチニブは、EGFRチロシンキナーゼの最初の選択的阻害剤であり、酵素のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合することにより阻害するものである。ゲフィチニブは、Her1またはErbB-1とも呼ばれる。エルロチニブは、EGFRに関連するチロシンキナーゼの細胞内リン酸化を阻害するが、その作用機序は完全には解明されていない(96)。パニツムマブ（ABX-EGF）は、EGFRに結合する組換えヒトIgG2モノクローナル抗体である。PanitumumabはEGFリガンドと競合してEGFRに結合し、VEGF産生の減少を示す。EGRF阻害剤は抗がん作用を示すが、アクネフォームの発疹、嘔吐、下痢、皮膚の変化、食欲不振などいくつかの副作用を示す（97、98）。
Akt阻害剤。ムチンはPI3K/Aktシグナルを活性化し、様々な細胞毒性条件下で生き残る(55-57, 99)。MK2206 (NCT01802320)は、経口可能なパンAkt（プロテインキナーゼB）阻害剤で、Aktの活性を非ATP競合的に阻害し、PI3K/Aktシグナル経路を阻害して細胞増殖を抑制する。AktはPH（Pleckstrin Homology）ドメインを持ち、PIP3やPIP2などのリン酸化イノシチドと高い親和性で結合する。MK2206の作用機序は明らかではないが、Akt基質の結合部位を阻害する可能性がある(100)。また、MK2206は、皮膚の発疹や胃腸の不調などの副作用を示す(101)。
血管新生阻害剤。血管内皮増殖因子（VEGF）は、血管新生、リンパ管形成、腫瘍増殖に重要な役割を担っている。したがって、VEGF阻害剤は、抗がん剤治療の潜在的な治療標的であることが示唆されている。ベバシズマブ（アバスチン；NCT00217737、NCT00060411、NCT00100841）とアフリベルセプト（ジブ-アフリベルセプト；NCT01652196、NCT0223 5324）は、MCC進行に対するVEGF阻害剤の効果を検証するために採用されています。Bevacizumabは、ヒト化モノクローナルIgG抗体であり、VEGF-Aを中和する最初の血管新生剤としてFDAの承認を得た（102、103）。Afliberceptは組み換えタンパク質として、VEGF-Aと胎盤成長因子（PIGF）のデコイ受容体として作用し、VEGFR-1とVEGFR-2の抑制をもたらす。しかし、VEGF阻害剤は脳卒中や心筋梗塞のリスクを高め、下痢、好中球減少、血小板減少など様々な副作用がある。
トポイソメラーゼI阻害剤。MCCではTOP-1の増幅型変異が頻発し、MSIなどの遺伝的不安定性を高める可能性がある。イリノテカン（オニビデ；NCT00005036、NCT0005 2585、NCT01285102、NCT01643499、NCT01923337、NCT04088786）は抗腫瘍酵素阻害剤で、TOP-1の働きを阻害するカンプトテシンから派生したものである（104）。イリノテカンは、TOP-1-DNA複合体に結合することでDNA鎖の再結合を阻止し、その結果、致死的な二本鎖DNA切断をもたらす。イリノテカンは、吐き気、嘔吐、腹部けいれん、下痢、感染症などの毒性を示す。その他の抗がん剤 DNA合成阻害剤であるフルオロウラシルは、古典的な抗がん剤である。フルオロウラシルは、ウラシルからチミジル酸の生成を阻害し、DNAおよびRNAの合成を阻害することにつながる。RO4929097は経口投与可能なガンマセクレターゼ（GS）阻害剤で、GSに直接結合してNotch受容体の活性化を阻害する。また、これらの薬剤は、睡眠障害、イライラ、一時的な脱毛、味覚異常などの重い副作用をもたらす。
MCC研究のための前臨床マウスモデル
MCCは予後不良で転移しやすいという特徴があるにもかかわらず（7）、MCC発症の遺伝的メカニズムは不明である。MCC研究には、Muc1、Muc2、Muc5ac、Muc5b、Muc6、Muc16のいくつかの遺伝子改変マウスモデル（GEMM）が採用されている（表3）。しかし、これらのGEMMは、組織の恒常性の維持や炎症に大きく関与しており、ヒトのMCCで頻繁に見られる遺伝子（KRAS、BRAF、MAPK、TOP-1）の変異がない（12-16）。ヒトMCCではPIK3CAシグナル伝達経路が亢進しているにもかかわらず、マウスモデルではKRAS、BRAF、MAPK、TOP-1の遺伝子変異がMCC発症につながらないことは注目に値する（105〜107）。例えば、KRASG12Dマウスは、MCCを発症せずに非小細胞肺がんや膵臓がんなどの腫瘍発生を示す(106)。
最近、Cancer-related Regulator of Actin Dynamic (CRAD)が小細胞肺がん、CRC、メラノーマで高度に変異していることが示された(40、108)。さらに、Crad KOマウスでは、MCC発症に伴い膵臓や肺で腫瘍形成が開始される(40)。したがって、CRAD遺伝子の不活性化がMCCの腫瘍形成に関連している可能性は高い。また、MCC特有の癌抑制因子欠損状態において、KRAS、BRAF、MAPK、TOP-1などの癌原性変異やシグナル増幅が併発し、MCCの進行につながる可能性がある。したがって、MCC発症とMCC特異的腫瘍抑制因子の遺伝的・分子的基盤の解明が必要である。現在、IRや化学療法を含む抗MCC療法は、MCCの高い抵抗性により、成功していない。しかし、MCCの抗がん剤治療抵抗性メカニズムは解明されていない。
これらの問題がうまく解決されない大きな理由は、前臨床のMCC動物モデルがないことであった。ムチン同士が相互作用し、別のシグナル伝達経路を利用してMCCを発症するが、各ムチンのGEMMはMCC患者の環境を模倣したものではない。しかし、Crad KOでは複数のムチンが同時に過剰発現し、MSIやTop-IといったMCCマーカーが発現していることが確認されている(40)。したがって、Crad KOはMCC研究のための新しい前臨床モデルマウスとして提案される。
その他の項目ABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成性ムチンとトルナスメブレーンムチン臨床試験とMCC治療のための前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESDISCUSSION
転移は複数の事象を伴い、理想的なタイミングが必要です。また、生体内では免疫系をはじめとする腫瘍抑制機構ががん細胞を殺すために強固に機能しており、増殖に必要な成長因子や栄養素を豊富に獲得することが困難であった。そのため、悪性の腫瘍細胞であっても、転移しないことが多い。しかし、選択された悪性腫瘍細胞は、転移に成功する可能性が高い。MCCはその選ばれた細胞なのかもしれない。MCCが "ステルスマント "と呼べるほどのムチンを保持していることから、MCCはマントで守られながら、ステルス戦略をとって転移することができます（図1）。ムチンは相互作用し、MCCが増殖や転移に必要な因子を効率よく獲得するのをサポートします。さらに、ムチンは、免疫系の監視から逃れるための聖域を提供する。これらは、MCCがムチンの優れた能力を徹底的に利用していることを示す。例えば、ムチンはプロモーターのメチル化や転写因子などの制御機構によって厳密に制御されている (10, 11)。MUC2とMUC5の発現パターンは似ているが、機能は独立しているようであり、MCCが利用できる可能性がある。Sp1などの転写因子は、共通してMUC2とMUC5の発現を制御するが、MUC5が誘導するβ-cateninはMUC2の発現を阻害する(43)。MCC腫瘍形成の初期段階において、MUC2とMUC5の発現は相容れないパターンを示している。MUC2が減少すると、肝細胞癌の発生に必要な炎症反応を引き起こし、あるいは癌化ムチンを促進する可能性がある。その後、MUC5の発現が増加すると、β-カテニンを介してMUC2を抑制する力が加わるかもしれない。MCCが進行すると、MSIの完成とともにMUC5が低下し、その結果、MUC2が上昇し、MUC2の保護機能によって免疫監視から逃れられる。さらに、MCCの腫瘍化において細胞極性が失われると、ムチンが細胞表面全体に発現し、いくつかの成長因子受容体と相互作用してその下流のシグナル伝達を調節することが可能になる。
CRADはカドヘリン-カテニン-アクチンフィラメント（CCA）複合体を安定化する（40）。これはCRADによる細胞接着とWnt/β-カテニンシグナルの制御を意味している。細胞接着とWnt/β-カテニンシグナル伝達におけるムチンの役割については既に述べた。不安定化したCCA複合体は上皮細胞の極性を乱し、炎症反応や細胞増殖の引き金になると考えられる。極性の異常、炎症、Wnt/β-カテニンシグナルが、ムチンの増加を介して、MCCのがん化環境を促進する可能性は、もっともである。不活性化したCRADがどのようにムチンを増加させるかはまだ不明だが、複数のムチンが同時に過剰発現しているGEMMは、今後のMCC研究や抗MCC治療法の開発に役立つことは明らかである。
その他の項目ABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成およびTRNASMEMEBRANE MUCINSCLINICAL TRIALS AND A PRECLINICAL MOUSE MODEL FOR MCC THERAPYDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESACKNOWLEDGEMENTS
この研究は、Y-.S.Jungへの教育省が出資する韓国国立研究財団（NRF）を通じたCHUNG-ANG UNIVERSITY Grant in 2020および基礎科学研究プログラム（2020R1F1A1075419）の支援を受けて行われました。
その他のセクションABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成とTRNASMEMEBRANE MUCINSCLINICAL TRIALS AND A PRECLINICAL MOUSE MODEL FOR MCC THERAPYDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESCONFLICTS OF INTEREST
また、著者は利害関係がない。
その他のセクションABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成およびトルナスメブレンマシン臨床試験とMCC治療の前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESFIGURE
図1. MCC進行におけるムチンの役割。正常な状態では、ムチンは細菌などの外的環境から上皮細胞を保護している（A）。MCCでは、様々なムチンが転写的に癌化因子を増加させ、癌抑制因子を抑制する（B）。さらに、ムチンは、転移の際に上皮表面を模倣することにより、免疫監視からMCCを保護する（AおよびD）。二次腫瘍形成への道程では、多くの癌細胞が循環系で免疫系に殺される（D）。転移したムチンをまとったがん細胞は、転写、栄養、成長因子などを利用し（C）、細胞間の相互作用を介して共有される二次腫瘍の形成に至る。
その他のセクションABSTRACTINTRODUCTIONゲル形成およびトルナスメブレン ムチンスクリニカルトライアルとMCC治療の前臨床マウスモデルDISCUSSIONACKNOWLEDGEMENTSCONFLICTS OF INTERESTFIGURETABLESREFERENCESTABLES
表1
ヒト臓器におけるムチンの発現
臓器ゲル形成性ムチン膜貫通型ムチン食道MUC5BMUC1、MUC4、MUC20胃MUC5AC、MUC6MUC1、MUC3、MUC13、MUC20肝臓MUC2, MUC5AC、MUC5B、MUC6MUC1、MUC3膵臓MUC5AC、MUC5B、MUC6MUC1、MUC11、MUC12、MUC20肺MUC2、MUC5AC、MUC5BMUC1、MUC3、MUC4。MUC11、MUC13、MUC20生殖管男性MUC1女性MUC5AC、MUC5B、MUC6MUC1、MUC4、MUC12腸十二指腸MUC2、MUC6MUC1、MUC3。MUC17、MUC20小腸MUC2MUC1、MUC3、MUC17、MUC20大腸MUC2MUC1、MUC3、MUC4、MUC11、MUC12、MUC13、MUC17、MUC20

表2
MCC関連治療のための現在および過去の臨床試験
薬剤作用機序PhaseIndentifierMK2206Akt阻害剤Phase2NCT01802320AlisertibAurora Aキナーゼ阻害剤Phase1NCT01923337OxaliplatinDNA合成阻害剤Phase1
フェーズ2
フェーズ3NCT00005036
NCT00060411
NCT00217737
NCT01643499
NCT016521966,8-ビス（ベンジルチオ）オクタン酸E1αPDHモジュレーターPhase1NCT02232152CetuximabEGFR阻害剤Early Phase1
フェーズ1
フェーズ2NCT00100841
NCT00835679
NCT01198535ダサチニブEGFR阻害剤初期フェーズ1NCT00835679エルロチニブEGFR阻害剤フェーズ1NCT00060411ゲフィチニブEGFR阻害剤フェーズ2NCT00052585パニツムマブEGFR阻害剤フェーズ2NCT01285102γー セクレターゼ阻害剤RO4929097ガンマセクレターゼ阻害剤Phase1NCT01198535リコンビナントインフェロンガンママクロファージ活性化因子Phase1
Phase2NCT00002796FluorouracilThymidylate synthase blockingPhase1
フェーズ2
フェーズ3NCT00002796
NCT00005036
NCT00052585
NCT00060411
NCT00217737
NCT01285102
NCT01643499
NCT01652196
NCT02232152
NCT02235324イリノテカン トポイソメラーゼ阻害剤Phase1
フェーズ2
フェーズ3NCT00005036
NCT00052585
NCT01285102
NCT01643499
NCT01923337
NCT04088786AfliberceptVEGF inhibitorPhase2NCT01652196
NCT02235324BevacizumabVEGF 阻害剤Phase1
フェーズ2
フェーズ3NCT00060411
NCT00100841
NCT00217737

表3
MCC研究のためのムチン関連GEMMs
遺伝子アレルシンボルアレル属性報告された表現型参考Muc1Muc1<em1Smoc>Null/knockout異常な表現型は観察されないShanghai Model Organisms CenterMuc1<tm1(cre/ERT2)Lcm>Inducible recombinase異常表現型は観察されないKopinkeおよびMurtaugh。2010 BMC Dev BiolMuc1<tm1(KOMP)Vlcg>Null/knockout, reporterNo abnormal phenotype observedVelocigene MGI Direct Data SubmissionMuc1<tm1. 1(cre/ERT2)Lcm>Inducible recombinase異常な表現型は見られないKopinke and Murtaugh, 2010 BMC Dev BiolMuc1<tm1a(EUCOMM)Wtsi>Conditional ready, null/knockout, reporter異常な表現型は見られないSkarnes et al, 2011 NatureMuc1<tm1e(EUCOMM)Wtsi>Null/knockout, reporter異常な表現型は見られないSkarnesら, 2011 NatureMuc1<tm1Gend>Null/knockout 消化器・消化管、恒常性、肝臓・胆道、新生物 Spicerら, 1995 J Biol ChemMuc1<tm1Smoc>Conditional ready異常表現型なし上海モデル生物センターMuc2Muc2<eey>Chemically induced（ENU）細胞性、消化器系、内分泌・脱分泌、造血、免疫、死亡率・老化Heazlewood et al, 2008 PLoS MedMuc2<keny>化学的誘発（ENU）消化器・消化管・免疫オーストラリア国立大学 Australian Phenomics Facility Muc2<M1Btlr> 化学的誘発（ENU）消化器・消化管・免疫Brandl K et al, MGI Direct Data SubmissionMuc2<m2Btlr>Chemically induced (ENU)消化器・消化管、免疫Brandl Kら、MGI Direct Data SubmissionMuc2<m3Btlr>Chemically induced (ENU), no specific消化器・消化管、免疫McAlpine Wら, MGI Direct Data SubmissionMuc2<tm1a(KOMP)Wtsi>Conditional ready, null/knockout, reporterNo abnormal phenotype observedSkarnes et al., 2011 NatureMuc2<tm1Avel>Null/knockoutVelcich et al, 2011 NatureMuc2<wnn>化学的誘導（ENU）循環器、細胞、消化器・消化管、内分泌・外分泌、成長・サイズ・体、造血、恒常性、免疫、死亡率・老化Robinson et al, 2017 Am J Physiol Gastrointest Liver PhysiolMuc5acMuc5ac<em1Smoc>Null/knockoutNo abnormal phenotype observedShanghai Model Organisms CenterMuc5ac<tm1.1Evns>Null/knockoutDigestive/alimentary, homeostasis, immune, vision/eyeMorgan et al.．2021 Nat CommunMuc5ac<tm2a(EUCOMM)Hmgu>Conditional ready, null/knockout, reporterNo abnormal phenotype observedHelmholtz Zentrum Muenchen GmbHMuc5ac<tm2b(EUCOMM)Hmgu>Null/knockout, reporterNo abnormal phenotype observed国際ノックアウトマウス共同体Muc5ac<tm2e(EUCOMM)Hmgu>null/knockout。レポーター異常な表現型は見られないHelmholtz Zentrum Muenchen GmbHMuc5bMuc5b<em1(IMPC)Mbp>Null/knockout 異常な表現型は見られない国際マウス表現型判定コンソーシアム（IMPC） データベース リリースMuc5b<Gt(EUCE0173a08)Hmgu>Gene trappedNo abnormal phenotype observedMouse Genome Informatics (MGI) and National Center for Biotechnology Information (NCBI)Muc5b<tm1(NCOM)Mfgc> Null/knockout, レポーター異常な表現型は観察されない哺乳類機能ゲノム研究センターMuc5b<tm1. 2Evns＞Null/knockout細胞、成長/サイズ/体、聴覚/前庭/耳、造血、恒常性、免疫、死亡率/老化、呼吸器Roy et al, 2014 NatureMuc6Muc6<tm1(Hbegf)Koo>Inserted expressed sequence, reporterNo abnormal phenotype observedHan et al., 2019 Cell Stem CellMuc16Muc15<tm1Lex>Null/knockoutNo abnormal phenotype observedTang et al, 2010 Nat BiotechnolMuc16<em1Smoc>Null/knockoutNo abnormal phenotype observedShanghai Model Organisms CenterMuc16<m1Mhda>Null/knockoutNo abnormal phenotype observedSabrautzki S et al, MGI Direct Data SubmissionMuc16<tm1Bhr>Null/knockoutReproductiveShirai et al., 2014 Invest Ophthalmol Vis SciMuc16<tm1Bhr>Null/knockoutNo abnormal phenotype observedTang et al, 2010 Nat Biotechnol

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著者ORCID情報
ユン・サン・ジョン
https://orcid.org/0000-0002-0168-8906
資金調達情報
韓国国立研究財団
10.13039/501100003725
2020r1f1a1075419
コレクション
細胞生物学
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