プロトンポンプ阻害薬の小腸・大腸出血リスクへの影響： システマティックレビューとメタアナリシス

原著論文
オープンアクセス
プロトンポンプ阻害薬の小腸・大腸出血リスクへの影響： システマティックレビューとメタアナリシス
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ueg2.12448

Yoon Suk Jung, Jung Ho Park, Chan Hyuk Park
初出：2023年8月8日
https://doi.org/10.1002/ueg2.12448
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要旨
背景
いくつかの研究により、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の粘膜保護作用は十二指腸以外には及ばないことが示唆されている；しかしながら、PPIは下部消化管（LGI）障害を引き起こす可能性があるが、これらの関係はまだ完全には解明されていない。

研究方法
2022年9月までに発表されたPPIのLGI出血リスクを検討した関連研究をすべて検索した。PPI使用者と非使用者のLGI出血（小腸（SB）出血または大腸出血）リスクのメタ解析を行った。アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を服用している患者のサブグループ解析も行った。

結果
341,063人が参加した12の研究がこのメタ解析に含まれた。PPIの使用はLGI出血のリスクと関連していた（オッズ比［OR］［95％信頼区間［CI］］＝1.42［1.16-1.73］；ハザード比［HR］［95％CI］＝3.23［1.56-6.71］）。PPI使用とLGI出血リスクとの関連は、アスピリンまたはNSAID使用者のサブグループでも確認された（OR［95％CI］＝1.64［1.49-1.80］；HR［95％CI］＝6.55［2.01-21.33］）。出血部位別の解析では、SB出血リスクはPPI使用と関連していた（OR［95％CI］＝1.54［1.30-1.84］）。

結論
PPIの使用はLGI出血、特にSB出血のリスク上昇と関連していた。この関連はアスピリンおよびNSAID使用者で特に顕著であった。LGI出血があり、上部消化管疾患のリスクが低い患者では、不適切なPPIの処方は避けるべきである。

図解抄録
説明なし
主要要約
この主題に関する確立された知識の要約

アスピリンおよび非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、消化管びらんおよび潰瘍を引き起こす可能性がある。

プロトンポンプ阻害薬（PPI）は上部消化管出血（UGIB）のリスクを減少させるが、小腸出血（SB）や大腸出血を含む下部消化管出血（LGI）を予防することはできない。

この研究で得られた重要な、あるいは新しい知見は何ですか？

PPIの使用はLGIB、特に小腸出血のリスク増加と関連している。

PPIの使用とLGIBのリスクとの関連は，アスピリンやNSAIDの使用者で顕著である。

はじめに
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や低用量アスピリンを服用しているハイリスク患者における上部消化管出血（UGIB）の治療と予防の主役である。理論的には、胃十二指腸粘膜の障害は胃酸と密接な関係があるので、PPIは胃十二指腸粘膜の保護に大いに役立つ。しかしながら、LGI粘膜障害は胃酸に依存しないため、PPIは下部消化管（LGI）粘膜の保護には役立たない。2, 3 抗血小板薬とPPIの併用療法を受けている患者を対象とした研究では、LGI出血（LGIB）の発生頻度がUGIBよりも高いことが示された（74％対26％）。

SBや大腸出血の予防におけるPPIの役割は不明である。2013年、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2阻害薬と非選択的NSAIDs＋PPIとの間で消化管（GI）合併症（出血、穿孔、閉塞）を比較した9つのランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスにより、COX-2阻害薬がNSAIDsやPPIよりも中腸のGI合併症に対して予防効果を示すことが示され、その中には上部消化管（UGI）合併症の予防効果も両群間で同等であることが含まれた4。さらに、このメタアナリシスでは、下部消化管における消化管合併症の抑制において、COX-2阻害薬がNSAIDsやPPIよりも有利な傾向を示している4。しかし、「選択的COX-2阻害薬」と「非選択的NSAIDs＋PPI」の比較研究しか含まれていないため、このメタ解析によってLGI傷害に対するPPIの正味の効果を評価することは困難である。その後、PPIの使用とLGIBのリスクとの関連をより明確に評価した臨床研究がいくつか発表されている。これらの研究結果をまとめることは、臨床医がPPI使用がLGIBに与える影響をよりよく理解するのに役立つであろう。そこで、PPI使用者とPPI非使用者のLGIBリスクを検討した既存の比較研究の系統的レビューとメタ解析を行った。

PPIがLGI粘膜保護作用を示さないことに加え、PPIがアスピリンやNSAIDによるLGI傷害を増悪させるという証拠が増えつつある5-7。いくつかの動物実験により、PPIが腸内細菌叢を変化させることによりNSAIDによるSB傷害を増悪させることが明らかにされている5-7。そこで、一般集団とアスピリンまたはNSAIDs使用患者の両方を含む研究のメタ解析を行い、アスピリンまたはNSAIDs使用者のみを含む研究のメタ解析を別途行った。

方法
検索戦略
Medline、Embase、Cochrane Libraryの各データベースを用いて、1990年1月から2022年9月までに発表された、SB出血および大腸出血を含むLGIBに対するPPI使用のリスクを検討したすべての関連研究を検索した。以下の検索文字列を使用した： (PPI]オッズ比[OR] [PPI] OR [プロトンポンプ阻害薬] OR [プロトン ポンプ阻害薬] OR [PPI] OR [オメプラゾール] OR [ランソプラゾール] OR [パントプラゾール] OR [ラベプラゾール] OR [エソメプラゾール] OR [デクスランソプラゾール] OR [イラプラゾール]) AND ([LGI 出血] OR [LGI 管出血 または[下部消化管出血]または[LGIB]または[LGI出血]または[LGI管出血]または[LGI管出血]または[下部消化管出血]または[下部消化管出血]または[SB損傷]または[小 腸管損傷] OR [小腸損傷] OR (([SB] OR [小腸]) AND ([破] OR [破]) OR [中消化管出血] OR [中消化管出血] OR [中消化管出血]))。付録1に各データベースで使用した詳細な検索戦略を示す。

組み入れ／除外基準
除外基準は以下の通りである： (a)集団、一般集団、またはアスピリンやNSAIDsを摂取している患者、(b)介入、PPIの使用、(c)比較対象、PPIの非使用、(d)結果、LGIB（SBまたは大腸出血）のリスク。LGIBの既往のある患者のみを対象とした研究は除外された。さらに、オリジナルでない研究、ヒトを対象としない研究、抄録のみの出版物、英語以外の言語で出版された研究は除外した。

研究の選択
キーワード検索を用いて、同定された研究のタイトルと抄録をレビューした。まず、複数の検索エンジンからの重複を除外した。その後、包含基準および除外基準に基づいてタイトルと抄録をレビューし、関連性のない研究を除外した。その後、残ったすべての研究の全文をスクリーニングした。2人の研究者（Y.S.J.およびC.H.P.）が独立して適格性を評価した。意見の相違は、議論とコンセンサスによって解決された。合意に達しない場合は、第3の研究者（J.H.P.）が最終的な適格性を決定した。さらに、組み入れられた研究の参考文献から関連する可能性のある文献を手作業で検索した。

質評価
2人の研究者（Y.S.J.およびC.H.P.）が独立に、Newcastle-Ottawa Scale（NOS）8を用いて観察研究の正式な質評価を行った。研究は、次の3つのカテゴリーにわたって採点された：選択（4点）、研究群の比較可能性（2点）、暴露または転帰の確認（3点）。累積得点が7点以上の研究を質の高い研究とした。RCTについては、Cochrane risk-of-bias assessment toolを用いて個々の研究のバイアスリスクを評価した9。

データ抽出
データの抽出は、事前に作成した書式を用いて行った。2名の研究者（Y.S.J.およびC.H.P.）が独立に以下の情報を抽出した：筆頭著者、発表年、研究デザイン、国、研究期間、発表言語、曝露およびアウトカムの定義、LGIBのリスク。

試験エンドポイント
本メタアナリシスの主要評価項目は、SBおよび大腸出血を含むLGIBのリスクとした。個々の研究でORを報告したものとハザード比（HR）をアウトカムとして報告したものがあったため、測定の種類（ORまたはHR）に応じてメタアナリシスを分けて実施した。副次評価項目は、アスピリンまたはNSAIDsを使用している患者におけるLGIBのリスクであった。この評価項目については、アスピリンまたはNSAIDの使用のみを含む個々の研究をメタ解析に含めた。さらに、出血部位特異的リスク（SB出血、大腸出血、いずれかのLGIB［Treitz靭帯より遠位］）を追加の副次的評価項目として解析した。

統計解析
メタ解析では、プールされたORまたはHRと95％信頼区間（CI）を算出した。メタ解析にはランダム効果モデルを用いた。以下の2つの方法で異質性を評価した： 有意な異質性が確認された場合は、メタ解析の頑健性を確認するために、異質性の原因となった研究を除外した後に感度分析を行った。コクラン・グループの勧告に基づき、10未満の研究が含まれる場合はファネルプロットの非対称性検定は行わなかった11。

すべてのp値は両側であり、異質性検定を除くすべての検定においてp値＜0.05を統計的に有意とみなした。解析と報告は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysesガイドラインに従って行われた12。すべての統計解析は、Review Manager 5.3（バージョン5.3.5；コクラン共同計画、コペンハーゲン、デンマーク）を用いて行われた。

結果
研究の選択と特徴
合計341,063人が参加した12件の研究が、このメタ分析の組み入れ基準を満たした（図1）。組み入れられた研究のベースライン特性を表1にまとめた。12件の研究には、1件のRCT19、3件の前向き観察研究13、15、17、および8件の後ろ向き観察研究が含まれる、 17, 18, 20-24 このうち2つの研究では、アスピリンまたはNSAID使用者のサブグループにおける追加アウトカムも解析している。24 含まれた12件の研究のうち、5件、2件、5件の研究では、それぞれSB出血、13, 14, 18, 19, 21大腸出血、16, 17、あらゆるLGIB（Treitz靭帯より遠位）のリスクを解析している。対象研究のNOS quality scoreを表1に示す。観察研究はすべて質が高かった。1件のRCTは、割り付け隠蔽（バイアスのリスクが不明）を除くすべての領域でバイアスのリスクが低いと評価された19。

詳細は画像に続くキャプションに記載
図1
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パワーポイント
試験フロー図。

表1. 対象研究のベースライン特性
研究集団におけるアスピリンまたはNSAID使用者の割合、％ 暴露の定義 研究参加者数 年齢、年、平均±SD 男性、％ 追跡期間 Newcastle-Ottawaスケール（選択／比較可能性／結果） 結果 結果の定義 調整変数
2014 Endo Prospective observational study 2012-2013 日本 アスピリン使用者（アスピリン[75-325mg/日]を3ヶ月以上使用） 100.0 （アスピリン：100.0） PPI併用 198 71.9 ± 9.6 71.2 N/A 3/2/3 SB出血 SBびらんまたはCE上の潰瘍 アスピリンの種類、虚血性心疾患、 チエノピリジン使用、H2RA使用
2014 石原 Retrospective observational study 2003-2011 日本 アスピリンまたはNSAIDs使用者 （アスピリンまたはNSAIDsを4週間以上使用） 100.0 （アスピリン：57.7、NSAID：52.6） PPI併用 156 68.2 51. 3 N/A 3/2/3 SB出血 CEまたはダブルバルーン腸鏡検査でのSBびらん、潰瘍、または典型的な横隔膜様狭窄、不明瞭な消化管出血、またはSB閉塞 年齢、性別、併存疾患、対象薬剤の種類（アスピリン、NSAID、または両方）、対象薬剤の適応、対象薬剤の投与期間
2015 Lanas Prospective case-control study 2009-2013 Spain LGIB患者とマッチさせた対照群 アスピリン：25.1、NSAID：19.8 PPIを指標日の7日前まで服用 830 70.8±13.8（LGIB患者） 46. 3 N/A 4/2/3 いずれかの LGIB（Treitz 靭帯より遠位） 内視鏡検査またはレントゲン検査で、Treitz 角より下 に出血の徴候が確認された場合、または出血 の徴候（下血、血便、 緊急入院後24時間以内に行われた内視鏡的処置で上部消化管に病変を伴わない出血徴候（下血または直腸出血） 病院、性別、年齢、暦年学期、消化管病変歴、消化不良歴、喫煙状況、飲酒状況、抗凝固薬、クロピドグレル、NSAID、アスピリン、H2RAの使用状況
2015 Miyake Retrospective cohort study 2005-2006 Japan 虚血性心疾患のアスピリン使用者 100.0 (Aspirin: 100.0) PPI 併用 538 67.4 ± 10.6 74.4 3 years 3/2/3 大腸出血 血便のエピソード、またはヘモグロビン値の 不明な低下≧1. 5g/dL未満、またはヘモグロビン値が正常値（男性14g/dL、女性12g/dL）を下回り、大腸内視鏡検査で以下の内視鏡所見を有するもの：(1)3mm以上の潰瘍性病変で粘膜の断裂が確認できるもの、(2)血液凝固を伴う血管性病変、または活動性の出血、(3)直径1cm以上の腫瘍。 高尿酸血症、ワルファリン使用、H2RA使用
2015 Nagata Prospective case-control study 2010-2014 日本 LGIB患者およびLGIBのない対照群 アスピリン：7.9、NSAID：7.8 PPIの1ヶ月以上の使用 8576 LGIB既往歴：64.3±20.1 56. 4 該当なし 4/2/3 大腸出血 大腸内視鏡検査で発見された回盲弁遠位部からの出血 年齢（65 歳以上）、性別、飲酒、喫煙の有無、シャルソン併存疾患指数（≧2）、非ステロイド性抗炎症薬、アセチル サリチル酸、クロピドグレル、ワルファリン、アセトアミノフェン、コルチコステロイドの使用有無
LGIB歴なし： 59.3 ± 14.8
2016 Nagata Retrospective, case-control study 2009-2014 日本 顕著なSB出血を認めた患者とマッチさせた対照群 アスピリン：12.8、NSAID：10.5 指標日前1ヵ月以内のPPIの使用 400 70歳以上： 43.8% 55 N/A 4/2/3 SB出血 血行動態不安定、貧血、輸血の必要性および/またはCEまたはダブルバルーン腸鏡検査でのSB出血 慢性腎臓病、肝硬変、NSAIDs、アスピリン、チエノピリジン、抗凝固薬の使用
2016 Washio RCT 2012-2013 日本 ベースラインでSB傷害のないNSAID（セレコキシブ）を投与された健康なボランティア CE 100.0（NSAID：100.0） PPIを2週間使用 57 PPI使用者： 34 ± 8.3 59.6 N/A 配置隠蔽の領域ではバイアスのリスクは不明確、その他の領域ではバイアスのリスクは低いa CEでのSB出血 SBびらんまたは潰瘍
PPI非使用者 32 ± 8.5
2017 Chen Retrospective matched cohort study 2000-2006 Taiwan アスピリン使用者とマッチしたアスピリン非使用者 （アスピリン使用者：16.7％） 17.7 （アスピリン：16.7、NSAID：1.5） 2週間以上のPPI使用 322,830 40.9 51.3 1年 3/2/3 いずれかのLGIB（Treitz靭帯より遠位） 入院または救急外来受診時のLGIBの診断コード： ICD-9-CMコード：562.02、562.03、562.12、562.13、569.86、569.3、569.85、578.1および578. 9 年齢、性別、併存疾患、消化性潰瘍疾患、消化性潰瘍出血の既往、クロピドグレル、チクロピジン、NSAIDs、ワルファリン、COX-2阻害薬、ステロイド、SSRI、アレンドロネート、H2RA、硝酸薬、カルシウム拮抗薬の併用
2017 Yamada Retrospective observational study 2010-2013 Japan 以下の理由でCEを受けた患者： 消化管出血、SB腫瘍、再発性腹痛や下痢を含む消化器症状、炎症性腸疾患 アスピリン：31.7、NSAID：9.0 PPIの1ヵ月以上の使用 654例 年齢65歳以上： 61.6% 60.6 N/A 3/1/3 SB出血 SBびらんまたはCE上の潰瘍 アスピリンとNSAIDsは傾向スコアマッチング解析の共変量に含まれた。
2018 Maruyama Retrospective observational study 2011-2015 日本 NOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）使用者で心房細動を有する患者 アスピリン：19.3、NSAID：2.0 PPI併用 658 72.2 ± 10.0 68.1 平均2年 3/1/3 いずれかのLGIB（Treitz靭帯より遠位） 内視鏡所見の診療記録
2019 Hreinsson Retrospective, case-control study 2010-2011 アイスランド LGIB歴のある患者と対照群 アスピリン：31.2、NSAID：13.9 PPIの併用 638 LGIB歴：64 ± 21 48.3 5年 4/2/2 いずれかのLGIB（Treitz靭帯より遠位） Treitz靭帯より遠位に位置する直腸出血または下血で、入院に至った、または入院患者に発生した LGIB歴、Charlson Comorbidity score
LGIB歴なし：65±19
2020 García Rodríguez Retrospective matched cohort study 2000-2012 UK アスピリン使用者とアスピリン非使用者のマッチング 50.0 (アスピリン：50.0)b指標日前30日以内のPPI使用 5528歳以上70歳未満： 56.3% 51.7 平均5.4歳 3/1/3 LGIB（Treitz靭帯より遠位）のいずれか 空腸、回腸、結腸、直腸での出血
略語 CE、カプセル内視鏡、COX、シクロオキシゲナーゼ、H2RA、ヒスタミン2受容体拮抗薬、LGIB、下部消化管出血、N/A、入手不可能、NSAID、非ステロイド性抗炎症薬、PPI、プロトンポンプ阻害薬、RCT、ランダム化比較試験、SB、小腸、SD、標準偏差、SSRI、選択的セロトニン再取り込み阻害薬。
a この個別研究では、研究デザインがRCTであったため、NOSの代わりにrisk-of-bias評価ツールを使用した。
b 試験集団の半数はアスピリン非使用者であったが、本個別試験ではアスピリン使用者のみに基づいてLGIBのリスクを算出した。
プロトンポンプ阻害薬使用者と非使用者の下部消化管出血リスク
図2はPPI非使用者とPPI使用者のLGIBリスクを比較したものである。全体として、PPIの使用はLGIBのリスクを増加させた（プールOR［95％CI］＝1.42［1.16-1.73］；プールHR［95％CI］＝3.23［1.56-6.71］）。しかし、プールされたORとHRについては、両方のメタアナリシスで有意な異質性が確認された（OR：df = 7、p < 0.01、I2 = 72％；HR：df = 3、p = 0.06、I2 = 59％）。

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図2
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パワーポイント
PPI使用者と非使用者のLGIB（小腸出血または大腸出血）リスク。上のプロットには転帰としてORを報告した個々の研究が含まれ、下のプロットには転帰としてHRを報告した個々の研究が含まれる。CI、信頼区間、HR、ハザード比、IV、逆分散、LGIB、下部消化管出血、OR、オッズ比、PPI、プロトンポンプ阻害薬、SE、標準誤差。

アスピリンまたはNSAID使用者のサブグループ解析の結果を図3に示す。メタアナリシス全体の結果と同様に、PPIの使用はLGIBのリスク上昇と関連していた（プールOR［95％CI］＝1.64［1.49-1.80］；HR［95％CI］＝6.55［2.01-21.33］）。このサブグループ解析では有意な異質性は確認されなかった（OR：df＝4、p＝0.94、I2＝0％）。

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図3
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アスピリンまたはNSAIDsを服用している患者におけるPPI使用者と非使用者のLGIB（小腸または大腸出血）リスク。上のプロットには転帰としてORを報告した個々の研究が含まれ、下のプロットには転帰としてHRを報告した個々の研究が含まれる。CI、信頼区間、HR、ハザード比、IV、逆分散、LGIB、下部消化管出血、NSAID、非ステロイド性抗炎症薬、OR、オッズ比、PPI、プロトンポンプ阻害薬、SE、標準誤差。

プロトンポンプ阻害薬使用者と非使用者の出血部位特異的リスク
図4aは、出血部位（SB出血、大腸出血、あらゆるLGIB［Treitz靭帯より遠位］）に応じたPPI使用者と非使用者のLGIBリスクのプールORを示している。SB出血（プールOR［95％CI］＝1.54［1.30-1.84］）またはいずれかのLGIB（プールOR［95％CI］＝1.63［1.16-1.73］）を調査した研究では、PPI使用者におけるLGIBリスクの増加が同定された。しかし、PPIの使用と大腸出血リスクとの間に有意な関連は確認されなかった（OR [95% CI] = 0.87 [0.67-1.12]）。メタ解析では有意な異質性は確認されなかった。

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図4
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PPI使用者と非使用者の出血部位によるLGIBのリスク。(a)転帰としてORを報告した研究、(b)転帰としてHRを報告した研究。CI、信頼区間、HR、ハザード比、IV、逆分散、LGIB、下部消化管出血、OR、オッズ比、PPI、プロトンポンプ阻害薬、SE、標準誤差。

PPI使用者と非使用者のLGIBの出血部位別リスクのプールHRを図4bに示す。大腸出血のリスクはPPIの使用と関連していたが、解析に含まれた研究は1件のみであった（HR［95％CI］＝6.55［2.01-21.33］）。あらゆるLGIBのリスクはPPIの使用と関連していた（プールHR［95％CI］＝3.23［1.56-6.71］）。

PPI使用者と非使用者の間の出血部位特異的リスクは、アスピリンおよびNSAID使用者のサブグループでも評価された（図S1）。図S1Aに示すように、SB出血のプールORはPPI使用者で非使用者より高かった（プールOR［95％CI］＝1.62［1.42-1.83］）。大腸出血リスクとPPI使用との有意な関連は同定されなかったが（OR［95％CI］＝1.47［0.81-2.65］），アスピリンまたはNSAID使用者では，いずれかのLGIBリスクがPPI使用と関連していた（OR［95％CI］＝1.68［1.46-1.94］）。アスピリンまたはNSAID使用者における出血部位特異的リスクのHRは、1つの研究でのみ評価された（図S1B）。この研究では、アスピリンまたはNSAID使用者の大腸出血リスクはPPI使用と関連していた（HR［95％CI］＝6.55［2.01-21.33］）。

考察
これは、PPI使用がSBおよび大腸出血を含むLGIBのリスクに及ぼす影響を評価した最初のメタ解析である。我々は、PPI使用がLGIB、特にSB出血のリスク上昇と関連することを見出した。PPI使用とLGIBリスクとの有意な関連は、アスピリンまたはNSAID使用者でより顕著であった。

香港の集団ベースの研究では、アスピリンとPPIの使用量の増加に伴い、UGIBとLGIBの比率が2009年の1.43から2019年には0.43に減少したことが報告されている25。英国の集団ベースの研究でも、低用量アスピリン使用者ではLGIBの発生率がUGIBの発生率よりも高いことが示されており26、3ヶ月以上のPPIの使用はUGIBのリスクを21％減少させたが、LGIBのリスクには影響を及ぼさなかった27。高齢化によりアスピリンやNSAIDsの使用が増加している状況においても、PPIを使用することによりNSAIDs誘発性胃十二指腸障害を減少させることができる。一方、NSAID誘発性腸症は最近増加傾向にあり、しかも今後さらに増加することが予想される。今こそ臨床医はNSAID誘発性腸症にもっと注意を払うべき時である。

アスピリンとNSAIDsは、COX-1活性を阻害することにより、UGIとLGIの両方の傷害を引き起こす可能性がある。しかし、NSAID誘発性腸症は、NSAID誘発性胃十二指腸症とは異なる病態を示す。PPIはこれらの因子を変化させる可能性があり、その結果、NSAIDsによるLGI障害が著しく悪化する28、 28 腸内細菌は、回腸でのNSAIDs再吸収にβ-グルクロニダーゼが必要であることから、NSAIDsの腸肝循環に寄与している。細菌酵素は、一次胆汁酸からより細胞毒性の高い二次胆汁酸への変換、および胆汁中でのNSAIDsの脱共役に重要であり、再吸収を可能にする28。PPIによるSIBOおよびディスバイオーシスは、回腸でのNSAIDsの再吸収を促進し、胆汁毒性を増加させることにより、NSAID誘発性腸症を悪化させる可能性がある。

我々のメタアナリシスでは、4つの研究ではアスピリンまたはNSAIDの使用者のみが含まれていた13, 14, 16, 19に対し、他の8つの研究ではアスピリンまたはNSAIDの使用者と非使用者の両方が含まれていた15, 17, 18, 20-24 したがって、アスピリンまたはNSAIDの使用者のみを対象としたサブグループ解析を行った13、 14,16,17,19,24アスピリンまたはNSAID使用者のみを含む研究のメタ解析におけるLGIBのORは、すべての研究を含むメタ解析におけるORよりも高い傾向があった（1.64 vs 1.42）。これは、上述したように、アスピリンまたはNSAIDの使用者は、非使用者よりもLGI障害に対するPPIの有害な影響を受けやすいためと考えられる。アスピリンまたはNSAIDsの非使用者のサブグループ解析は、ほとんどの研究がそのような解析を可能にする情報を提供しなかったため、実施できなかった。しかし、8つの研究のほとんどにおいて、アスピリンまたはNSAIDの非使用者の割合がアスピリンまたはNSAIDの使用者の割合よりもはるかに高かったことを考慮すると、15、17、18、20-24は、アスピリンまたはNSAIDの非使用者であってもPPIがLGI障害を引き起こす可能性があることを推論することができる。この問題を解明するためには、アスピリンやNSAIDの使用にかかわらず、PPI単独でLGI障害を直接引き起こすかどうかを明らかにするためのさらなる研究が必要である。

SB出血のリスクを報告した5つの研究のメタアナリシス13, 14, 18, 19, 21において、PPIの使用はSB出血の1.5倍の有意な増加と関連していた（プールされたOR［95％CI］＝1.54［1.30-1.84］）。PPI使用と大腸出血の有意な関連は、三宅らの研究16（HR［95％CI］＝6.55［2.01-21.33］）で確認されたが、永田らの研究17（OR［95％CI］＝0.87［0.67-1.12］）ではそのような関係は認められなかった。しかし、大腸出血に関する研究の数が少なすぎるため、PPI使用と大腸出血の関連について確定的な結論を出すことはできない。大腸出血に焦点を当てたさらなる研究が必要である。

最近、強力な胃酸分泌抑制薬であるカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）が開発され、使用されるようになった。PPIがLGI障害を引き起こす機序は胃酸分泌抑制と関連していることから28、P-CABはPPIと同様にNSAID誘発性腸症を悪化させる可能性がないとはいえない。また、別の動物実験では、P-CABであるvonoprazanが腸内細菌叢の組成を有意に変化させることが示されている29。しかし、PPIとP-CABは作用機序が異なるため、P-CABがヒトのLGI障害に及ぼす影響を、数少ない動物実験によって明らかにすることは困難である。PPIのSB障害に対する有害作用がP-CABにも当てはまるかどうかを明らかにするために、P-CABに関するさらなる研究を行うべきである。

我々のメタアナリシスの結果は、臨床医がPPIのベネフィットとリスク（UGI管には有益であるが、LGI管には有害）の間で綱引きをするジレンマを生み出している。このジレンマは、臨床現場におけるPPIの不適切な処方につながる可能性がある。最近の研究では、LGIBの入院患者のうち、46％がPPIの適応がないままPPI治療を開始し、9％がPPIの適応がないままPPIを投与されて退院したことが報告されている30。さらに、この研究では、GIコンサルタントがPPI治療の中止を推奨した患者はわずか2％であったことが示されている30。このような不可解な臨床状況は、現行のガイドラインがUGIB患者に対するPPI使用に関する詳細な推奨を規定している一方で、LGIB患者に対するPPI使用に関する具体的な推奨を規定していないために生じていると考えられる。

我々のメタアナリシスの結果に基づき、LGIB患者におけるPPI使用の是非を判断するための推奨戦略を示した（図5）。LGIB患者におけるNSAIDによる腸症、特にSB出血を正しく診断するためには、患者におけるNSAIDの使用に関する情報を得ることが非常に重要である。患者にNSAIDsの服用歴がない場合、またはNSAIDsの服用を中止できない場合、臨床医はUGI疾患の併発リスクを慎重に評価すべきである。消化性潰瘍、逆流性食道炎、UGIBの既往など、PPI使用の適応がある場合を除き、不必要なPPIの使用は中止すべきである。レバミピド、イルソグラジン、ミソプロストールなどの粘膜保護剤は、NSAID誘発性腸症の保護と治癒に有用であるため、PPIの使用が必要な患者には、粘膜保護剤を一緒に投与する必要がある。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図5
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パワーポイント
LGIB（小腸出血または大腸出血）患者におけるPPI使用の賛否の戦略。LGIB、下部消化管出血、NSAID、非ステロイド性抗炎症薬、PPI、プロトンポンプ阻害薬。

本研究はPPI使用とLGIBリスクとの関連を評価した最初のメタ解析であるが、いくつかの限界がある。まず、LGIBの定義が各研究で若干異なっていた。しかし、出血部位がSB、結腸直腸、またはその両方であるかによってサブグループ解析を行ったところ、PPIの影響はSB出血においてより明らかであった。第2に、対象となった研究のほとんどは観察研究であり、サンプルサイズが小さいRCTは1件のみであった。このテーマについてより信頼できる情報を提供するためには、今後大規模なRCTが必要である。第三に、メタ解析に含まれた研究のほとんどはアジア諸国で実施されたものであった。したがって、欧米諸国に関して我々の結果を一般化するには注意が必要である。

これらの限界にもかかわらず、われわれのメタアナリシスにより、LGIBリスクに対するPPIの影響についてより深い理解が得られた。プロトンポンプ阻害薬の使用は、LGIB、特にSB出血のリスク増加と関連していた。この関連は、特にアスピリンとNSAIDの使用者で顕著であった。我々のメタアナリシスは、PPIがNSAID誘発性腸症を悪化させる可能性があるというエビデンスをさらに強化した。臨床医はPPI使用のリスクとベネフィットのバランスをとるべきである。不適切なPPI使用を避けるために、臨床医はLGIB患者におけるUGI疾患の併発リスクを慎重に検討すべきである。LGIB患者にUGIリスクがないことが確認された場合には、プロトンポンプ阻害薬の使用を中止すべきである。

著者貢献
研究のコンセプトとデザイン： Chan Hyuk Park、データ取得： データの取得：Yoon Suk Jung、Jung Ho Park、Chan Hyuk Park、データの解析と解釈：Yoon Suk Jung、Chan Hyuk Park： Yoon Suk Jung、Chan Hyuk Park原稿作成： Yoon Suk Jung, Chan Hyuk Park, Critical review of the manuscript for intellectual content： Jung Ho Park 最終提出原稿の承認： Yoon Suk Jung、Jung Ho Park、Chan Hyuk Park。

謝辞
本研究は、韓国国立研究財団（NRF）の韓国政府（MSIP；科学・ICT・未来計画省）助成金（No.NRF-2021R1C1C1005728）の支援を受けた。

利益相反声明
著者らは、本原稿に関連する潜在的な利益相反はないことを宣言する。

倫理声明
本論文は既発表の研究に基づくメタアナリシス研究であるため、インフォームド・コンセントおよび施設審査委員会による承認の必要性は免除された。

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