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低食物繊維摂取は、小腸Th17および上皮内T細胞の発達を何世代にもわたって障害する

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論文|第42巻第10号、113140、2023年10月31日
低食物繊維摂取は、小腸Th17および上皮内T細胞の発達を何世代にもわたって障害する

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01152-X



シャーロット・J・ロイヤー 5, 6
ナオミ・ロドリゲス＝マリーノ 6
マデリン・D・ヤチェツコ
ドーマリー・E・リベラ＝ロドリゲス
トーマス・R・ジーグラー
ルイサ・セルバンテス・バラガン 7

脚注を表示オープンアクセス掲載:2023年9月27日DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113140
PlumXメトリクス

ハイライト

低繊維食は微生物叢を変化させ、腸管T細胞の発達を損なう

低繊維食を何世代にもわたって与えたマウスでは、腸管T細胞に持続的な欠損が見られる。

低食物繊維食はSFBの存在量を減少させ、垂直伝播を障害する。

食物繊維とSFBはCD8αβ上皮内T細胞の発達に必要である。
まとめ
食物繊維は微生物叢に強く影響する。ここで我々は、低食物繊維食が小腸（SI）の微生物叢を変化させ、SIのTh17、TCRαβ+CD8αβ+およびTCRαβ+CD8αα+上皮内T細胞の発生を障害することを示す。食物繊維の補充によってT細胞の発達は回復するが、この欠損は低食物繊維食を摂り続ける世代にわたって持続するようになる。低繊維食を与えたマウスの子孫は、T細胞の発達に重要な細菌が失われたため、繊維の豊富な食餌を与えた後でもSI T細胞が減少している。これらのマウスでは、食物繊維の豊富な餌を与えたマウスから微生物叢を移植し、食物繊維の豊富な餌を与えることによってのみ、T細胞の発達を回復させることができる。低繊維食は分節糸状菌（SFB）の存在量を減少させ、その垂直伝播を損なう。SFBのコロニー形成と食物繊維の豊富な食事は、T細胞の発達を部分的に回復させる。最後に、低繊維食によって誘発されたT細胞の欠損は、マウスをCitrobacter rodentium感染症により感受性にすることが観察された。これらの結果は、微生物叢の垂直伝播と宿主免疫系の発達における食物繊維の重要性を示している。
図解抄録
図サムネイルfx1
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キーワード
Th17
上皮内
IEL T細胞
インターロイキン17
食物繊維
分割糸状菌
CD8αβ+ IEL
微生物叢
研究テーマ
CP: 微生物学
CP: 免疫学
はじめに
宿主と微生物叢の相互作用は双方向的かつ動的である。1,2,3例えば、大腸では、クロストリジウムクラスターIV、XIVa、XVIIIがT制御細胞の発達に寄与し、恒常性の維持に役立っている。さらに、CD4+CD8αα+上皮内T細胞の発達には、ラクトバチルス・ロイテリなどの特定の微生物の存在が必要である8。免疫系の発達に対する微生物叢の影響は広く研究されているが、これらの相互作用に対する食事の影響は最近になってようやく調査されるようになった。食物繊維は微生物叢の構成と機能に強い影響を与える。食物繊維は宿主にはほとんど吸収されないが、微生物叢にとっては主要な栄養源であり、微生物叢の構成員は食物繊維を分解・発酵させる推定16,000種類もの酵素を有している。例えば、食物繊維の乏しい食事は、微生物叢を大腸粘液バリアに傷つけ、Citrobacter rodentiumのような病原体を制御する宿主の能力を低下させる10。本研究では、食事中の食物繊維含量の変化が、小腸（SI）微生物叢の構成と小腸T細胞の発達にどのような影響を及ぼすかを調べた。その結果、食物繊維の少ない食事は、SIの前膜に存在するTh17細胞とSIの上皮内リンパ球（IEL）のTCRαβ＋CD8αβ＋およびTCRα＋CD8αβ＋T細胞の発生を減少させる一方で、天然のTCRγδ＋CD8αα＋IEL T細胞の頻度を増加させることがわかった。T細胞ランドスケープに対するこれらの影響は、離乳後に低繊維食を与えたマウスでは可逆的であったが、何世代にもわたって持続するようになった。低食物繊維食を与えられたダムから生まれた仔マウスは、Th17細胞を発達させることができず、食物繊維が豊富な食餌を導入した後でも、TCRαβ+CD8αβ+およびTCRα+CD8αβ+ T細胞の発達に障害がみられた。腸内細菌叢組成の変化がこのようなT細胞の欠損を引き起こしたが、食物繊維の豊富な食餌の存在下で食物繊維を与えた動物から微生物を移植すると、SI T細胞集団の発達が回復した。我々は、低食物繊維摂取によって影響を受ける特定の微生物-T細胞相互作用を同定した。低繊維食の導入は、回腸におけるSFBの存在量を速やかに減少させた。さらに、低繊維食条件下で生まれたマウスにSFBと繊維の豊富な食餌を組み合わせると、Th17細胞だけでなく、TCRαβ+CD8αβ+およびTCRα+CD8αβ+ IEL T細胞の発達が回復することを示した。最後に、低食物繊維食マウスにおけるT細胞の発達の変化は、機能的な結果をもたらすことを示した。低繊維食を与えたマウスはC. rodentiumに感染しやすくなり、脾臓への細菌の移動が増加した。全体として、本研究は、食物繊維が微生物叢を介してSI T細胞集団の発達を制御していること、そして食物繊維の少ない食事は微生物の損失を引き起こし、何世代にもわたって成熟T細胞ランドスケープの発達を損なうことを示している。
研究結果
食物繊維の摂取量が減少すると、SI微生物叢の組成が変化し、小腸におけるT細胞の発達が損なわれる。
食餌の変化が腸内T細胞の発達にどのように影響するかを調べるため、離乳期（4週齢）のC57BL/6同腹マウスの群に、繊維源として粉砕トウモロコシ、大豆、小麦、ビーツ、オート麦、アルファルファ、酵母を含む標準チャウ（SC）食（PicoLab rodent diet 5053）、または発酵性繊維を微結晶セルロースで代用した等カロリー低発酵性繊維（LFF）食（Research Diet AIN-93G）を与えた（表S1）。まず、群間のカロリー摂取量が同程度であることを確認し、ペアフィーディング実験の必要性を判断するために、摂餌量（7日間）と体重増加（28日間）を連続的に測定した11。異なる食餌を4週間摂取させた後、16s rRNAシークエンシングによりSIマイクロバイオームを解析し、フローサイトメトリーによりSI IEL細胞分画および固有層におけるT細胞集団頻度を解析した（図1A）。大腸における以前の観察と同様に10,12、食事、特に食物繊維の変化は、SI微生物叢の構成に強い影響を与える。主座標分析（PCoA）により、LFFまたはSC食を与えたマウスのSI微生物叢の群集組成に有意差があることが明らかになった（図1B）。門レベルでは、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）の相対頻度にSC群とLFF群で有意差が認められた（図1C；表S2）。目レベルでは、LFFマウスではBacteroidalesが最も減少し、BifidobacterialesとErysipelotrichalesが最も増加した（図1D；表S2）。
図サムネイルgr1
図1食物繊維摂取量の減少により小腸内細菌叢組成が変化し、小腸におけるT細胞の発達が障害される
キャプション
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食餌の変化により、SI T細胞の頻度にも有意差が観察された。LFF食を摂取したマウスでは、Th17の発達が損なわれ（図1E、1I、S2）、SI IEL T細胞コンパートメントの構成が変化した。ここでは、TCRαβ+CD8αβ+T細胞の発生障害（図1F、1J、S2）、TCRαβ+CD8αα+T細胞の頻度と数の減少（図1G、1K、S2）が観察された。対照的に、TCRγδ＋T天然IELの頻度の増加がLFFマウスで認められた；この頻度の増加（図1HおよびS2）は、TRCγδ＋T IELの総数が変化しなかったので（図1L）、TCRαβ＋T細胞の欠損の結果であった。
低繊維食によるT細胞の欠損は成体マウスでは可逆的である。
腸管細胞、腸管免疫細胞、および腸管プロセスの発達と機能には、タイミングが重要な影響を及ぼす。例えば、杯細胞関連抗原通路（GAP）の発達13や、胚性腸管マクロファージによって誘導される不変のナチュラルキラーT細胞14は、特定の時期に発生し、その後回復することはない。そこで我々は、LFFマウスにおけるTh17細胞、TCRαβ+CD8α+、およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発達障害が、離乳期にこの飼料を投与したことによるものかどうか、また、繊維を生後後半に導入した場合に個体群が回復する可能性があるかどうかを検討した。このことを検証するために、同腹のB6マウスを離乳させ、SCまたはLFF食を与えた。4週間後、これらのマウスの食餌を切り替え、SCマウスはLFF食に、LFFマウスはSC食に切り替えた（図2A）。図2A）。マウスはさらに4週間、切り替えた食餌で飼育した後、解析を行った。図2B-2Dで観察されるように、4週間のLFF食の後にSC食に切り替えると、SIマイクロバイオームの組成はほぼSCプロファイルに戻った。さらに、LFF食後にSC食に切り替えると、Th17細胞、TCRαβ+CD8αα+およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発達がほぼ回復した（図2E-2L）。このことは、離乳期の食物繊維の乏しい食事によって引き起こされた免疫細胞の欠陥が、生後後期に食物繊維を導入することによって回復しうることを示している。離乳期からSC食を食べていたマウスを8週目にLFF食に切り替えると、TCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の頻度にわずかな影響が見られたことから、一度誘導されたこれらの集団は微生物の変化とは無関係に持続しうるという考え方が支持される15。
図サムネイルgr2
図2食物繊維の少ない食事によって生じるT細胞の欠損は、成体マウスでは可逆的である。
キャプション
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低繊維食を与えたマウスのT細胞欠損は何世代にもわたって持続する
LFFマウスでは、いくつかの細菌の相対頻度が低いことが観察された。仔マウスは哺乳動物から微生物叢を受け継ぐので、LFFマウスに見られるような変化した微生物叢の遺伝は、これらのマウスの微生物叢に何世代にもわたって永続的な変化をもたらす可能性がある。その結果、子孫のT細胞の発達に影響を及ぼし、親マウスで観察されたようなT細胞集団の減少が見られることになる。世代間の影響の可能性を調べるため、B6マウスの雌雄をLFF飼料で離乳させた。8週目に、これらのマウスから繁殖ペアを作り、研究の残りの期間、LFF食を与えた。LFFダムの子供（LFF F1マウス）は4週目にSCまたはLFF食に離乳させた。8週目に、これらの子孫の微生物叢組成およびSI T細胞集団を解析した（図3A）。LFF F1マウスはTh17細胞、TCRαβ+CD8α+およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の有意な減少を示した（図3E-3L）。しかし、SC産のダムからLFFに離乳させた動物（図2）とは対照的に、LFF産のダムの子供は、SC産の飼料に切り替えた後でも、Th17細胞およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞を発達させることができなかった。興味深いことに、腸内細菌叢のPCoAでは、離乳後にSC食を与えたLFF F1マウス（LFF F1→SC）の微生物叢組成は、LFFマウス（LFF F1→LFF）よりもSCマウス（SC F1→SC）の微生物叢に近いことが示された（図3B-3D）。これらの結果は、LFF F1の微生物叢の大部分はSC食で回復できるが、Th17やIELの発達に関与する微生物を含む特定の微生物は、親が低繊維食を摂取することにより、世代を超えて永久に失われる可能性があることを示唆している。
図のサムネイルgr3
図3低繊維食を摂取したマウスにおけるT細胞の欠損は、何世代にもわたって持続する。
キャプション
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低繊維食を与えた親から生まれたマウスでは、微生物叢の再構成によりT細胞の発達が回復する。
我々は、LFF F1マウスで観察されたT細胞集団の欠損は、その発生を促進する微生物の感染またはコロニー形成の障害に起因している可能性があると仮定した。この仮説を検証するため、再びLFFマウスと交配ペアを作り、LFFまたはSCに離乳させた。今回は、LFF F1マウスの半数に、SC食（SC FT）を与えたC57/BL6マウスの糞便微生物移植（FMT）を行い、微生物の回復がT細胞の発達を救うかどうかを調べた（図4A）。その結果、SC食とFMTを受けたLFF F1マウスは、Th17細胞とTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞を発達させ、TCRαβ+CD8αα+ IEL T細胞数が増加していることが観察された（図4B-4I）。興味深いことに、FMTを受けたがLFF食を与えたLFF F1マウスでは、Th17細胞やTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞は発生せず、TCRαβ+CD8αα+ IEL T細胞数も増加しなかったことから、これらのT細胞を誘導する微生物とのコロニー形成には食物繊維が必要であることが示された。このことは、LFF食が親の微生物叢を変化させ、変化した／不完全な微生物叢が子孫に受け継がれ、その結果、T細胞の発達が持続的に障害されることを示している。
図のサムネイルgr4
図4低繊維食を与えた親から生まれたマウスにおいて、微生物叢の再構成がT細胞の発達を回復させる
キャプション
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低繊維食はSFBの数を減少させる
TCRαβ+CD8αβ+またはTCRαβ+CD8αα+ IEL T細胞を誘導する細菌についてはほとんど知られていない。しかし、マウスのSI Th17細胞の大部分がSFBによって誘導されることはよく知られている6,7,16。LFFマウスではTh17の発生に欠陥が観察されたので、我々はSFBが発酵性食物繊維の少ない食事によって影響を受けるかどうかを調べることにした。SCおよびLFFマウスの腸管内容物の定量的PCR解析から、LFFマウスのSI内容物におけるSFB数の顕著な減少が示された（図5A）。SFBの減少はLFF食導入後急速に起こり、わずか3日後にSFBコピー数に有意差が観察された（図5B）。SFB数の減少が食餌の結果であり、B細胞やT細胞の反応の違いではないことを確認するために、rag-1 -/-マウスで同じ実験を行ったところ、同様の結果が得られた（図5C）。LFF食がSFBの存在量を減少させることによってSFBの伝達に影響を及ぼすかどうかを調べるために、LFFダムの消化管の各部位および糞便中のSFB数を定量したところ、すべての部位および糞便中のSFB数が減少していることが観察された（図5D）。また、これらのダムのLFF F1子孫のSFB数を定量したところ、繊維の補充によりSFB量が回復するSC F1マウスとは対照的に、SC飼料投与後でもLFF F1仔ではSFBが検出限界以下であることが確認された（図5E）。最後に、糞便移植に用いたSCマウスの糞便ペレット（SC FT）およびLFF F1マウスのレシピエントにおけるSFBの存在量を定量した。図5Fで観察されるように、SFBはSC食のLFF F1をコロニー形成したが、LFF食のLFF F1はコロニー形成しなかった。これらの結果から、LFF食を与えたマウスではSFBが非常に減少しており、親から子への感染に欠陥が生じていることが確認された。
図サムネイルgr5
図5低繊維食はSFBの数を減少させる
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SFBの再構成により、低繊維食を与えた親から生まれたマウスのTh17およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発達が回復する。
われわれの糞便微生物叢移植実験から、LFF F1マウスにおいて、失われた微生物メンバーを回復させることにより、Th17およびTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発生が誘導されることが示された（図4B-4I）。そこで我々は、LFF F1マウスにSFBをコロニー形成させることで、Th17およびIEL T細胞の発達が回復するという仮説を立てた。これを検証するため、LFF交配ペアを作り、SCまたはLFF食で子どもを離乳させた。これらの仔マウスの半数は、SFBで単コロニー化したマウスの糞便移植を受けた（図6A）。注目すべきことに、SFBとSC飼料を投与されたマウスは、TCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発達をほぼ回復し、TCRαβ+CD8αα+ IEL T細胞の数が増加した。さらに、SFBとSC食を摂取したマウスはTh17細胞の発達をほぼ回復したが、SC食単独またはLFF食中にSFBを摂取したマウスは回復しなかった（図6B-6I）。全体として、これらの結果は、食物繊維の摂取が親から子へのSFBのような微生物の伝達に影響し、その結果、食物繊維の補充だけでは回復できないSI T細胞の欠損を引き起こす微生物のメンバーが永久に失われることを示している。これらの集団は、発酵性食物繊維の豊富な食事と組み合わせて微生物を回復させた場合にのみ発達する。
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図6低繊維食を与えた親から生まれたマウスにおいて、SFBの再構成がTh17の発達を回復させる
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低繊維食はC. rodentium感染感受性を高める
最後に、低繊維食によるSI T細胞の発達不全が免疫機能に影響を及ぼすかどうかを調べるために、LFFを与えたマウスの腸内感染を制御する能力を試験した。離乳期のC57BL/6同腹仔マウス群にSCまたはLFFを4週間摂取させた後、C. rodentiumを経口感染させた。感染7日後に脾臓を採取し、C. rodentiumのコロニーを定量した。マウスの脾臓にC. rodentiumが存在することは、腸内細菌が転移していることを示し、したがって腸内の感染を局所的に制御できないために起こるより重篤な疾患を示している。SFB誘導Th17細胞がC. rodentium感染の制御に関与していることが報告されている6。LFF食のマウスでは脾臓のC. rodentiumの数が有意に多かったが、SC食のマウスでは脾臓に細菌はいなかった（図7）。
図7
図7低繊維食を与えたマウスはCitrobacter rodentiumに感染しやすい。
キャプション
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考察
本研究では、低食物繊維摂取が小腸内細菌叢組成を変化させ、腸管T細胞の不完全な発達を引き起こすことを発見した。また、SFBのような重要な腸内微生物が失われることにより、このような変化が何世代にもわたって持続することも明らかにした。食物繊維が腸の運動を助けたり、糞便のかさを作るなど、物理的に有益な性質を持つことは以前から知られていた9,17。しかし、より最近の研究では、食物繊維が微生物叢の食物源として重要な役割を果たしていることが明らかになっている18。これまでの研究では、低食物繊維食が大腸内細菌叢の構成に影響を及ぼし、その結果、豊かさが失われ、いくつかの食物繊維発酵細菌が減少し、粘液溶解性細菌が過剰に増殖することが示されている10,19。われわれの最初の実験では、食物繊維の少ない食餌がマウスの小腸内細菌叢の構成を劇的に変化させ、大腸で見られた結果と同様であることが示された。例えば、バクテロイデス目（Bacteroidales）のいくつかのメンバーなど、よく知られた繊維発酵菌は、低繊維食によって著しく減少する。我々のデータは、食物繊維の減少が、SI T細胞集団の発達を阻害するという、より広範囲にわたる結果をもたらすという概念を支持している。LFF食を摂取したマウスでは、Th17細胞、TCRαβ+CD8αβ+の発達が損なわれ、TCRαβ+CD8αα+ T IELの数が減少した。TCRγδ+CD8α+ T細胞などの天然IELの頻度も高かった。後天性IEL集団（TCRαβ+CD8αβ+ T IELなど）がマウスの成熟に伴ってSIで増加すると、これらの細胞の頻度は減少する。20,21。低繊維食によるSI T細胞の欠損は、SC食を与えたダムから生まれたマウスであれば、食物繊維の再導入によって修復されることから、短期間の低繊維食を摂取したマウスでは、T細胞の発生に必要な微生物は減少するが、除去されるわけではないことが示唆される。とはいえ、低繊維食摂取中に一部の微生物が減少するという知見から、親から子へのいくつかの重要な微生物の伝達不全が、何世代にもわたってT細胞の発達に持続的な障害をもたらすかどうかを調べた。実際、低食物繊維食を摂取しているダムから生まれたマウス（LFF F1）は、食物繊維が豊富なSC食を摂取した後でも、Th17細胞やTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞を発達させることができなかった。興味深いことに、SC食を摂取したLFF F1マウスの腸内細菌叢は、SCマウスの細菌叢に最も類似していたにもかかわらず、T細胞に関する欠損は残っていた。このことは、微生物叢のいくつかの構成要素は親から子へと受け継がれるが、微生物叢のいくつかの重要な構成要素は受け継がれず、その結果、T細胞の発達が妨げられていることを示唆した。このことを確認するため、LFF F1マウスの微生物叢をSCマウスの糞便移植で回復させたところ、T細胞の発生が回復したかどうかを検証した。その結果、糞便移植によってT細胞の発達が回復した。糞便移植を受けたが低繊維食のマウスではT細胞は発達しなかったことから、コロニー形成には食餌と微生物の両方が重要であることが明らかになった。SFBは、低繊維食の摂取後、何世代にもわたって失われていく微生物のひとつであることを突き止めた。SFBの数は低繊維食摂取3日後に急速に減少し、この減少は糞便ペレットを含む腸管全体で見られた。このことから、SFB胞子はLFF飼料を与えたダムの糞便中にも減少していることが示唆され、このことがSFBのダムから子孫への非効率的な移行につながると考えられる。実際、LFFのF1仔（LFFを与えたダムの子孫）には、SC飼料を与えた後でも小腸からSFBは検出されない。食物繊維の含有量を変えることによる微生物叢への影響はわずか3-5日後に見られるが、T細胞の発達への影響は4週間後にしか見られない。興味深いことに、食事中の糖分も小腸のSFB存在量に影響することが最近明らかになった22。
SFB単独コロニー化マウスのFMTとSC食を用いてSFBをコロニー化すると、Th17細胞とTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞の発生が回復し、この欠損は母体SFBによる非効率的コロニー化が原因であることが確認された。さらに、低繊維食を与えたrag-1-/-マウスでは、SFBの数が急速に減少したことから、低繊維食の効果はSFBに対する適応免疫反応とは無関係であることが示唆された。
低繊維食を与えたマウスはC. rodentiumに感染しやすく、脾臓への菌の移動が増加することが観察された。IL-22のようなTh17由来のサイトカインがC. rodentiumの制御と除去に重要であることはよく知られている。したがって、今回の結果は、低繊維食マウスにおけるTh17細胞の欠損が、腸内感染と闘う能力を低下させていることを示唆している。
ヒトの腸内細菌叢の組成と複雑さに関する研究により、近代化社会では、衛生環境、抗生物質の使用、食物繊維の少ない加工食品を多用する食生活などにより、微生物叢の侵食と呼ばれる微生物の豊かさの喪失が起こっていることが明らかになっている。食習慣の変化により、何世代にもわたって微生物が地域社会全体から失われ、その結果、恒常性維持や制御の役割を持つ重要な免疫細胞集団（Th17細胞やTCRαβ+CD8αβ+ IEL T細胞24,25,26,27,28,29など）の発達が不完全になる。これらの細胞の消失は粘膜免疫系全体に影響を及ぼし、宿主は炎症性腸粘膜疾患にかかりやすくなる可能性がある。興味深いことに、ヒトを対象とした研究では、ケトジェニック食とビフィズス菌やEggertella lentaなどのヒト微生物叢種とTh17細胞の発達や機能との関連性が示されている。このことは、栄養失調に焦点をあてた研究で以前にも見られたことで、食事介入は栄養摂取を回復させるのに十分ではない。34 今回のデータは、食物繊維の豊富な食事が、粘膜免疫、ひいては腸の健康を改善するために腸内細菌叢を補う簡単な食事戦略である可能性を示唆している。
研究の限界
本研究では、低繊維食の影響を受け、マウス腸管T細胞の発達に影響を及ぼす細菌種として、分節化糸状菌を同定した。しかし、SFBは低繊維食の影響を受ける数ある細菌のひとつに過ぎず、他にも腸管T細胞の発達に関与する細菌種がいくつかあると考えられる。
STAR★方法
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
抗体
CD8B [YTS156.7.7] FITC BioLegend Cat# 126606; RRID:AB_961295
TCRγ/δ [GL3] PE BioLegend Cat# 118108; RRID:AB_313832
CD45 [30-F11] PerCP/Cyanine5.5 BioLegend Cat# 103132; RRID:AB_893340
CD4 [GK1.5] PE/シアニン7 BioLegend Cat# 100422; RRID:AB_312707
CD8a [53-6.7] APC BioLegend Cat# 100712; RRID:AB_312751
CD3ε [145-2C11] ブリリアントバイオレット 421 BioLegend Cat# 100336; RRID:AB_11203705
TCRγ/δ [GL3] PE/シアニン7 Thermo Fisher Scientific Cat# 25-5711-82; RRID:AB_2573464
CD4 [GK1.5] Brilliant Violet 605 BioLegend Cat# 100451; RRID:AB_2564591
CD8a [53-6.7] ブリリアントバイオレット 711 BioLegend Cat# 100748; RRID:AB_2562100
IL-17A [eBio17B7] FITC Thermo Fisher Scientific Cat# 11-7177-81; RRID:AB_763581
細菌およびウイルス株
セグメント化糸状菌（SFB） Dr. Andrew Gewirtz35 該当なし
Citrobacter rodentium ATCC DBS100株; Cat# 51459
化学物質、ペプチド、組換えタンパク質
ゾンビNIR BioLegend Cat# 423105
細胞活性化カクテル BioLegend Cat# 423302
プレシジョンカウントビーズ BioLegend Cat# 424902
BD ゴルジプラグ BD Biosciences Cat# 555029
SsoAdvanced Universal SYBR Biorad Cat# 1725274
コラゲナーゼ IV（Clostridium histolyticum 由来） Sigma Cat# C5138-5G
DTT Sigma Cat# D9779
HBSS 10X Sigma Cat# H4641
HBSS 1X Sigma Cat# H6648
リン酸緩衝生理食塩水 Corning Cat# 21-040-CV
パーコール GE Healthcare Cat# 17089109
鉄添加ウシ子牛血清（BCS） Cytiva Cat# 16777-022
HEPES Buffer Solution 1M Cytiva Cat# SH30237.01
RPMI 1640 Sigma Cat# R8758
EDTA, 0.5M pH 8.0 Corning Cat# 45001-122
塩化ナトリウム Sigma Cat# 746398-5KG
トリプトン Sigma Cat# T7293-250G
酵母エキス Sigma Cat# Y1625-250G
寒天 Sigma Cat# A1296-1KG
重要な市販アッセイ
BD Cytofix/Cytoperm Kit BD Biosciences Cat# 555028
QIAamp DNA Stool Mini Kit QIAGEN Cat# 51306
GeneJET プラスミドマキシプレップキット Thermo Scientific Cat# K0491
寄託データ
16S rRNA シークエンシングデータ 本研究（ENA） ProjectID: PRJNA866539
実験モデル 生物／株
C57BL/6 Charles River Laboratories 菌株コード 027
C57BL/6 ジャクソン研究所 株式番号：000664
Rag1-/- (B6.129S7-Rag1tm1Mom/J) The Jackson Laboratories Stock No: 002216
オリゴヌクレオチド
SFB 736F 5′-GACGCTGAGGCATGAGCAT-3′ Snel et al.36,37 N/A
SFB 844R 5′-GACGGCACGGATTGTTATTCA-3′ Snel et al.36,37 N/A
組換えDNA
SFB コントロールプラスミド 本研究 N/A
ソフトウェアとアルゴリズム
Prism (version 9.5.1) GraphPad https://www.graphpad.com/
R (version 4.1.1) The R Project for Statistical Computing https://www.r-project.org/
FlowJo (バージョン 10.8.1) BD Biosciences https://www.flowjo.com/
QIIME 2（バージョン 2021.8） Bolyen ら 38 https://qiime2.org/
DADA2 Callahan ら39 https://github.com/benjjneb/dada2
Cutadapt Martin40 https://github.com/marcelm/cutadapt/
MAFFT (バージョン 7.407) Katoh et al.41 https://gitlab.com/sysimm/mafft
FastTree 2 Price ら 42 http://www.microbesonline.org/fasttree/
q2-feature-classifier Bokulich ら 43 https://library.qiime2.org/plugins/q2-feature-classifier/3/
Greengenes 13_8 (99% OTU) McDonald et al.44 https://greengenes.secondgenome.com/?prefix=downloads/greengenes_database/
Ggplot2 Wickham45 https://ggplot2.tidyverse.org/
Qiime2R (v0.99.6) Bisanz46 https://github.com/jbisanz/qiime2R
Excel (バージョン 16.75.2) Microsoft https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365
その他
AIN-93G Growing Rodent Diet Research Diets Inc D10012Gi
PicoLab Rodent Diet 5053 ラボダイエット 5053
ナノドロップ2000 サーモサイエンティフィック ND-2000
CFX96 C100 リアルタイムサーモサイクラー BioRad Cat# 1845096
LSR Fortessa X-20 BD Biosciences N/A
ナノフォトメーター N50 Implen N/A
ビーズラプター 12 Omni International Cat# SKU19-050A
セルストレーナー、70μm Falcon Cat# 352350
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リソースの有無
リードの連絡先
リソースおよび試薬に関する詳細情報およびリクエストは、Luisa Cervantes-Barragan (lcervantes@emory.edu)までご連絡ください。
材料の入手可能性
本研究では新規の試薬は使用していない。
実験モデルと研究参加者の詳細
マウスおよび飼料
C57BL/6マウスはCharles River LaboratoriesおよびJackson Laboratoriesから、rag-1-/-マウスはJackson Laboratoriesから購入した。マウスはエモリー大学の病原体フリー施設で飼育された。各図から実験レイアウトに示された年齢（主に4週齢から12週齢）の性適合同腹動物を実験を通して使用した。すべての動物実験は、U.S.A. Public Health Service Policy of Humane Care and Use of Laboratory Animalsに従って行われた。すべてのプロトコールは、実験動物の飼育と使用に関するガイド（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）に基づき、Institutional Animal Care and Use Committee（エモリー大学医学部）の承認を得た。IACUCプロトコル番号 proto201900010. 標準チャウ食（SC）のマウスにはPicoLab Rodent Diet 5053（LabDiet）を、低発酵性繊維食（LFF）のマウスにはAIN-93G（Research Diets Inc.）を自由摂取させた。
細菌
Segmented Filamentous Bacteria（SFB）GSU株で単コロニー化したマウスの糞便ペレットは、Andrew T. Gewirtz博士（ジョージア州立大学）の好意により提供された47。
Citrobacter rodentium DBS100株はAmerican Type Culture Collection（ATCC）から入手し、Luria Bertani（LB）ブロスで指数期まで増殖させた。
方法の詳細
微生物叢移植および分割糸状菌コロニー形成
ドナーの糞便サンプル（SC食のCharles River laboratories製C57BL/6）を新鮮な状態で採取し、-80℃で保存した。Segmented Filamentous Bacteria（SFB）でモノコロナイズしたマウスの糞便ペレットは、Andrew T. Gewirtz博士（ジョージア州立大学）の好意により提供された47。移植のために、ペレットは1.66糞便ペレット/mLの濃度でPBSに再懸濁し、70μmメッシュで濾過して不溶物を除去した。レシピエントマウスには糞便濾液200μLを単回経口投与した。
腸内容物の単離
糞便ペレットは新鮮なうちに回収し、直ちに-80℃で保存した。小腸を無菌的に解剖し、3片に分離した。第1片は胃のすぐ遠位で十二指腸を、第2片はTrietz靭帯の遠位で空腸を、第3片は回盲・膀胱弁の近位で回腸を含んでいた。盲腸と大腸遠位部もまた、交差汚染を避けるため、小腸セグメントとは別に解剖・処理した。腸は開腹し、腸管内腔と粘液層をメスで静かに削り取ることで得た。内容物は直ちに-80℃で凍結した。
DNA単離、16S rRNA配列決定および解析、qPCR解析
QIAmp DNA Stool mini kit（QIAGEN社製）を用いて、腸内容物および糞便ペレットからDNAを分離した。16S rRNA遺伝子のV4領域は、以前に記載されたバーコード付きプライマーを用いてPCR増幅し48、Illumina NovaSeq Platform（2 × 250-bp paired-end reads、LC Sciences）を用いて塩基配列を決定した。バイオインフォマティクス解析はQIIME2 2021.8パイプラインを用いて行った38。ノイズ除去はDADA239で行い、系統樹はmafft41とfasttree2で構築した42。ASVの相対頻度はグループごとに平均し、低頻度の分類群はその他として合計2%までとした。定量的PCRは、腸内容物から抽出したDNA、SFB 736FおよびSFB 844Rオリゴヌクレオチド37、Sso Advanced Universal SYBR green supermix（Bio-Rad社製）を用い、CFX96 C100リアルタイムサーモサイクラー（Bio-Rad社製）で行った。ゲノムコピーは、SFB標的配列を発現するpUC57プラスミドの連続希釈を用いて計算した： を標準とした。プラスミドはGenescriptによって構築され、製造者の指示に従ってGeneJET Plasmid Maxiprep Kitを用いて精製された。
腸管T細胞の単離、フローサイトメトリーおよびex vivo T細胞再刺激
小腸上皮内リンパ球（SI IEL）と小腸固有層リンパ球（SI LPL）は、LefrancoisとLyckeのプロトコルを改変して単離した。小腸を縦に開き、HBSS+2％BCSですすいで腸内容物を除去し、2cmに切断した。小腸片をHBSS10% BCSおよび5mM EDTA（IEL緩衝液）中で20分間穏やかに攪拌した。上清を回収し、IEL緩衝液中での撹拌を繰り返した。DTTをフロースルーに加え、5分間インキュベートした（IEL画分）。腸片をHBSS+2%BCSで5分間穏やかに攪拌しながら洗浄し、RPMI+10%BCS+HEPES中で、穏やかに攪拌しながら37℃で30分間コラゲナーゼIVとともにインキュベートした。インキュベーション後、上清と残りの腸片を70μMのセルストレーナーに通した（LP画分）。40-70% Percoll Gradient（850×G、20分）を用いて、IEL画分とLP画分の両方から細胞を分離した。勾配間相から細胞を回収し、HBSS-2% BCSで洗浄し、PBSに懸濁した。フローサイトメトリー解析のために、細胞はZombie NIR（Biolegend）で4℃で10分間染色し、死細胞を排除した。ex vivoでのT細胞再刺激には、ゴルジプラグ（BD Biosciences）存在下、ブレフェルディン（Biolegend）無添加のCell Activation Cocktailで細胞を4時間インキュベートした。表面染色を行った後、固定、透過化（BD Cytofix cytoperm Plus kit, BD Biosciences）、細胞内染色を行った。総細胞数は、Precision Countビーズ（Biolegend社製）を用い、製造元の指示に従って算出した。サンプルはLSR Fortessa X-20（BD Biosciences）で測定し、FlowJo Software（FlowJo LLC）を用いて図S2に示すゲーティング戦略で解析した。
Citrobacter rodentiumの感染
Citrobacter rodentium DBS100株（American Type Culture Collection）をLuria Bertani（LB）ブロスで指数期まで増殖させた。菌数はOD600測定により推定し、後にLB寒天プレートに連続希釈液をプレーティングすることにより確認した。実験マウスに2×109 C rodentiumを接種した。感染後7日目に脾臓を摘出してホモジナイズし、連続希釈液をLB寒天プレートに37℃で24時間プレーティングしてコロニー形成単位を定量した。
定量と統計解析
統計解析は、GraphPad Prism 9ソフトウェアを用いて、Student's t test、Mann-Whitney test、一元配置分散分析（Bonferroni post-test付き）、またはKruskal Wallis（ダンの多重比較検定付き）により行った。p値<0.05は統計的に有意とみなした。実行されたすべての検定、n、実験数に関する統計的詳細は、図の凡例に記載されている。
データおよびコードの利用可能性
16S rRNAのデータはNCBI SRAデータベースに寄託されており、公開日現在入手可能である。アクセッション番号はKey resources tableに記載。本論文ではオリジナルコードは報告していない。本論文で報告されたデータの再解析に必要な追加情報は、要望に応じて主任連絡先から入手可能である。
謝辞
ジョージア州立大学のAndrew T. Gewirtz博士に感謝する。この研究は、エモリー大学からのスタートアップ資金（L.C.-B.へ）およびNIH助成金1R01 DK129950および3R01DK129950-02S1（L.C.-B.へ）の支援を受けた。フローサイトメトリーは、エモリー大学医学部から助成を受けているEmory Integrated Core Facilities（EICF）の1つであるFlow Cytometry Core（EFCC）で行われた。National Institutes of HealthのGeorgia Clinical & Translational Science Allianceより、UL1 TR002378（T.R.Z.へ）の助成を受けた。
著者貢献
C.J.R.とN.R.-M.が実験を行い、データを解析し、論文を執筆した。M.D.Y.とD.R.-R.が実験を行い、解析した。T.R.Z.が実験をデザインした。L.C.-B.は、研究コンセプトの立案、実験の計画、実施、解析、論文の執筆を行った。最終的に提出された論文は、著者全員が査読し承認した。
利害関係
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
インクルージョンと多様性
本論文の著者のうち1名以上が、研究分野または地理的な位置において、十分に代表されていない少数民族であることを自認している。本論文の著者のうち1名以上が、研究分野において性別マイノリティであることを自認している。本論文の著者のうち1名以上が、研究分野におけるマイノリティの代表性を高めることを目的としたプログラムからの支援を受けている。
補足情報
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資料S1. 図S1、S2、表S1、S2
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論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年9月27日
受理済み 受理：2023年8月30日
改訂版受理：2023年7月10日 2023年7月10日
受理：2023年7月10日 2022年8月5日
識別
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図サムネイルgr1
図1食物繊維の摂取量が減少すると小腸内細菌叢の組成が変化し、小腸におけるT細胞の発達が損なわれる。
図サムネイルgr2
図2食物繊維の少ない食事から生じるT細胞の欠損は成体マウスでは可逆的である
図サムネイルgr3
図3低繊維食を与えたマウスのT細胞欠損は何世代にもわたって持続する。
図サムネイルgr4
図4低繊維食を与えた親から生まれたマウスでは、微生物叢の再構成によってT細胞の発達が回復する。
図サムネイルgr5
図5低繊維食はSFBの数を減少させる
図サムネイルgr6
図6低繊維食を与えた親から生まれたマウスにおいて、SFBの再構成がTh17の発達を回復させる
図サムネイルgr7
図7低繊維食を与えたマウスはCitrobacter rodentiumに感染しやすい。
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