代謝異常の中心的な制御因子としての腸内細菌叢由来代謝産物

基礎科学の最近の進歩
代謝異常の中心的な制御因子としての腸内細菌叢由来代謝産物
Allison Agus1,2、Karine Clément2,3、http://orcid.org/0000-0002-2914-1822Harry Sokol2,4
Harry Sokol 教授（Sorbonne Universite, Paris, Île-de-France, France; harry.sokol@gmail.com）へ。
要旨
代謝異常は、その有病率が劇的に増加していることから、世界的な健康上の課題となっている。腸内細菌叢は、外来性の食物基質や内因性の宿主化合物から多様な代謝産物を産生し、宿主と相互作用することができる重要なアクターである。代謝異常は、腸内細菌叢の組成および機能の変化と関連している。特に胆汁酸、短鎖脂肪酸、分岐鎖アミノ酸、トリメチルアミンN-オキシド、トリプトファン、インドール誘導体などの微生物叢由来代謝物の特定のクラスが、代謝異常の病因に関与していることが示唆されてきた。本総説は、代謝性疾患において変化する微生物由来の代謝物の主要なクラスと、その病態における役割を明らかにすることを目的とする。これらの代謝産物は、早期診断や予後のための潜在的なバイオマーカーであると同時に、代謝性疾患の新規治療法開発のための有望な標的でもある。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
本論文は、Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されるオープンアクセス論文であり、原著を適切に引用し、適切なクレジットを与え、変更を示し、非商業的利用であれば、他の人が非商業的にこの作品に基づいて配布、修正、構築し、異なる条件で派生作品を許諾することが許可されています。参照： http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323071

Altmetric.comの統計情報
記事のaltmetricスコアは75です
詳細を見る

2つのニュースレターに取り上げられました
1件のブログで紹介されました
83人がツイート
1件の特許で言及された
2件のFacebookページで紹介されました。
382人がメンデレーの読者
使用許諾の申請
この記事の一部または全部を再利用したい場合は、以下のリンクからCopyright Clearance CenterのRightsLinkサービスに移動してください。あなたは、多くの異なる方法でコンテンツを再利用するための迅速な価格とインスタント許可を取得することができます。

許諾を得る
キーメッセージ
世界的に健康上の課題となっている代謝異常は、腸内細菌叢の組成や機能の変化と関連しています。

微生物代謝産物は、宿主と微生物叢のクロストークにおける重要な因子である。

特に、胆汁酸、短鎖脂肪酸、分岐鎖アミノ酸、トリメチルアミンN-オキシド、トリプトファン、インドール誘導体などの微生物叢由来の代謝産物は、代謝異常の病態に強く関与していると考えられています。

腸内細菌叢由来の代謝産物は、早期診断のためのバイオマーカーとして、また代謝異常の新規治療法開発のためのターゲットとして期待されている。

はじめに
ヒトの腸内には、細菌、真菌、ウイルス、古細菌、原生動物からなる複雑で多様な相互作用のある微生物システムが存在する。この豊かな生態系は、難消化性食物成分の発酵やビタミン合成、病原体に対する防御、宿主免疫系の成熟、腸管バリア機能の維持など、多くの生理機能に寄与している1 2。したがって、この中央制御装置は、時に「第2の脳」と呼ばれ、宿主生理と恒常性の維持に重要な役割を担っているのである。腸内で相互に関連するすべての生物種は、外来性の食事成分および／または微生物や宿主によって生成された内因性化合物から、極めて多様な代謝産物を産生する。注目すべきは、一般に食物はカロリーや大栄養素、微量栄養素について調べられるが、微生物の代謝（さらにはヒトの酵素）は食物分子を認識し、代謝産物に変換していることである。これらの微生物代謝産物は、宿主と微生物叢のクロストークにおいて重要な役割を担っている。特定の微生物由来の代謝産物の有益性や有害性は、その状況や宿主の状態によって異なり、ヒトの最適な健康を確保する上で共生微生物叢の原初的な性質が示唆されている3。

ライフスタイルの欧米化の進展に伴い、腸内細菌叢の組成や機能の変化が世界的な現象になっています。腸内細菌叢と疾患との直接的な因果関係や関連性を明確にすることは困難ですが、腸内細菌叢の変化がIBD4や大腸がん5などの消化管や多くの非消化器系に影響を及ぼす疾患の発症に関与していることを示す証拠がいくつかあります。過去20年間、カロリー摂取量の増加と身体活動レベルの低下が、代謝障害の有病率の上昇に寄与してきました。代謝異常は、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、脂質異常症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、糖尿病など、さまざまな病態が相互に関連して集積した疾患群であり、これらが同時に発症すると、心血管疾患および死亡率の発生率が大幅に上昇する7 8。ホスト-腸管マイクロバイオータ相互作用のメカニズムを解明することは、新しい予防または治療戦略の開発において公衆衛生上の大きな課題である。本総説では、代謝異常における微生物叢由来の代謝産物の役割に関する最も重要な研究結果を中心に紹介する。

代謝異常における腸内細菌-宿主間相互作用の均衡の乱れ
腸内細菌叢は、宿主の生理機能の維持に重要な役割を担っている。宿主と微生物叢の脆弱な相互作用の均衡の崩壊は、いくつかの代謝性疾患の発症に関与している可能性がある。腸内細菌は、微生物代謝の中間体または最終生成物である低分子（1500 Da未満）の代謝産物を産生することによって宿主と相互作用することができる。これらの代謝産物は、細菌に直接由来するものと、食事や宿主由来の基質の変換により生じるものがあります9。

腸内細菌叢の判別
10 動物モデルとヒトの両方で行われた研究により、代謝異常の発症に腸内細菌叢が重要な役割を果たし、食事やライフスタイルの改善に強く影響されることが明らかになりました。

動物実験からのエビデンス
腸内細菌叢は、無菌マウス（GFマウス）や遺伝的に肥満を誘発するマウス（ob/obマウス）など、いくつかの動物モデルにおいてエネルギー消費とホメオスタシスを調節していることが明らかになっています。Bäckhedらは、1日の食物摂取量とは無関係に、従来型の成体GFマウスではGFマウスに比べて体脂肪、肝トリグリセリド、インスリン抵抗性が60％増加すると報告しており、これは特に単糖の吸収が良くなっているためであると考えられている12。興味深いことに、ob/obマウスからGFマウスへの腸内細菌叢の移植は、痩せた細菌叢のコロニー形成と比較して体重および脂肪量の著しい増加をもたらし、因果関係を示している13。腸内細菌叢組成は各個体に固有である。高脂肪食（HFD）に対する反応が異なる2匹のマウスの腸内細菌叢をGFマウスに移植すると、ドナーのレスポンダー（RR）またはノンレスポンダー（NR）の表現型が伝達される。さらに、肥満の不一致があるヒトの双子のペアの糞便微生物叢をGFマウスに移植すると、ドナーに応じた痩せ型および肥満型の表現型が獲得される。この表現型の伝達は食事に強く依存し、特に野菜や果物を豊富に含む低脂肪食、つまり食物繊維が豊富な食事が有利である15。母親の腸内細菌叢が短鎖脂肪酸（SCFA）を介して胎児のGPR41およびGPR43を誘発し、出生後のエネルギー恒常性を維持し最終的に代謝障害の発症を防ぐために子孫の神経、腸内分泌および膵システムの胎児期に影響を与えることから、腸内細菌の影響は出生前にさえ生じるようである16。

全体として、これらの動物実験は、代謝異常の発症において食事と腸内細菌叢が密接に関連し、またその垂直的な伝達性も実証しています。

ヒトの研究からの証拠
腸内細菌群の構成と機能の変化は、代謝性疾患で観察されるさまざまな形質と関連しています。矛盾する結果もありますが、肥満に関連する腸内細菌叢は、バクテロイデーテス門の減少とファーミキューテス門の代償的拡大17、および微生物の多様性と豊かさの減少によって特徴付けられています18。腸内細菌叢の遺伝子量が少ない個体では、細菌数が多い個体よりも脂肪率、インスリン抵抗性、脂質異常症が多く見られます。19重度の肥満状態であっても、腸内細菌叢の豊かさが低下した個体は、より重度の代謝状態にあります20。

糖尿病患者では、変化した微生物叢が上皮細胞に近接しているため、炎症性シグナルが促進され、代謝異常の悪化に寄与している可能性があります(21)。ヒトでは、糞便微生物叢移植（FMT）がメタボリックシンドロームの患者において、ポジティブではあるが中程度の効果を示し、病因への腸内細菌叢の関与とその治療的役割の可能性を証明した22-24。しかし、代謝改善におけるFMTの効率は、レシピエントの腸内細菌叢プロファイルに依存し、ベースラインの豊かさが低いと腸内細菌叢移植を促進することが分かった。

代謝性疾患における腸内細菌叢由来代謝産物の意義
腸内メタボローム
メタボロミクスは、あらゆる種類の生体試料に存在する低分子の研究であり、微生物と宿主の相互作用に関する知識を深める上で有用であることが証明されています。この分野はまだ初期段階にあり、一部の代謝物については、それが完全に微生物叢由来であるのか、あるいは食事や宿主自身を含む他の供給源が関与しているのかを判断することは依然として困難である。

メタゲノムおよびメタボローム研究により、微生物由来の代謝物とメタボリックシンドロームとの新たな関連性が発見されたが、因果関係の可能性を立証するためには、さらなる議論が必要である。さらに、インスリン抵抗性と微生物機能の正の相関は、主にPrevotella copriやBacteroides vulgatusなどの少数の種によってもたらされており、これらが宿主の代謝に直接影響を与えている可能性が示唆されています28。血漿、唾液、尿中のメタボロミクス研究により、代謝異常において腸内細菌叢の乱れと関連して変化する可能性のある、異なる生化学的代謝物群が同定された。脂肪分解、脂肪酸酸化、アミノジェネシスおよびケトジェネシスの調節障害、ならびにトリグリセリド、リン脂質およびトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）のレベルの変化が、代謝性疾患を有するヒトのサンプルで報告されており29-32、さらに最近では、インスリン抵抗性に関与するものとしてイミダゾールプロピオン酸（IMP）が発見されています33。また、SCFA35 や胆汁酸（BA）36 の代謝異常も、肥満、2 型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝性疾患と関連していることが、ショットガンメタゲノミクスデータから示唆されています。

胆汁酸
胆汁酸は、肝細胞においてコレステロールから合成される低分子化合物である。グリシンやタウリンと結合した主要なBAであるチェノデオキシコール酸（CDCA）とコール酸（CA）は、脂質／ビタミンの消化吸収に不可欠です。その95％は終末回腸から活発に再吸収され、肝臓で再利用される（腸肝循環）。また、一次BAsは腸内細菌叢によって二次BAsに変換され、脱共役化される。これらの物質は、受動的に再吸収されて循環BAプールに再び入るか、または糞便中に排泄される（図1）37。

図1
図をダウンロード
新しいタブで開く
パワーポイントのダウンロード
図1
メタボリックシンドロームにおける胆汁酸（BA）代謝異常。メタボリックシンドローム（MetS）患者では、胆汁酸代謝が変化しており、肝脂肪症や糖・脂質代謝異常と関連している。食餌性動物性脂肪の摂取はタウロコール酸（TCA）産生を促進し、亜硫酸還元菌Bilophila wadsworthiaの増殖を助長し、腸管透過性の上昇と炎症につながる（パネル1）。腸内細菌叢の変化は、アピカルナトリウムBAトランスポーター（ASBT）を介して通常起こるBAsの回腸吸収の障害を誘発する。これにより、腸管上皮細胞における核内ファルネソイドX受容体（FXR）および線維芽細胞増殖因子19（FGF19）の発現が低下し、大腸一次共役型BAsの量が減少する（パネル2）。腸内細菌叢の機能不全は、大腸の一次共役BAsの二次BAsへの変換を低下させ、武田Gタンパク質-受容体5（TGR5）の活性化不全につながる。そのため、TGR5活性化によるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の増加や白色脂肪組織（WAT）の褐変が阻害された（パネル3）。腸内細菌叢の変化は、胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）活性を損ない、結腸における一次抱合型BA蓄積につながる（パネル4）。BMI、体格指数；HDL、高密度リポタンパク質；LDL、低密度リポタンパク質。

BAsはFGF19/FGF15を介して合成を調節するが、Farnesoid-X receptor (FXR) と Takeda-G-protein-receptor-5 (TGR5) の受容体を介して代謝に影響を与えることも分かっている。FXR と TGR5 の活性化は、（1）肝臓でのグリコーゲン合成とインスリン感受性を促進し、（2）膵臓でのインスリン分泌を増加させ、（3）特に肝臓、褐色脂肪組織および筋肉でのエネルギー消費を促進し（ブラウニング）、（4）熱発生を促進し、体重を減少させ、（5）脳での満腹感を仲介する39。代謝異常における腸内細菌叢の組成の乱れは、BA代謝に強く影響し、特に一次BAが代謝されず、蓄積されることが特徴的である。実際、一次CDCAレベルの増加は、超低密度リポタンパク質産生および血漿トリグリセリド濃度の減少を誘導する。マウスに抗生物質を短期間投与すると、二次BA産生菌が減少し、肝デオキシコール酸（DCA）、リトコール酸濃度および血清トリグリセリド濃度が低下することから、二次BAが代謝的宿主恒常性の維持に調節因子として機能することが示唆されている40。さらに、共役一次BAが腸管上皮細胞に対して炎症促進作用を示すことから、代謝異常における一次BAから二次BAへのプールの変化は、観察される低グレードの腸の炎症に関与している可能性がある。さらに、Parséusらは、肥満および肝脂肪症に対する腸内細菌群の促進作用がFXR経路に依存することを示した42。しかし、グルコースおよび脂質代謝の調節における二次BAsのFXR依存的役割については議論があり、状況依存的である可能性がある。FXR欠損マウスでは、普通食で肝脂質、トリグリセリド、コレステロールの蓄積が観察されている43。一方、HFD食や肥満マウスでは、FXR欠損によりグルコース恒常性が改善され体重が減少する42 44。おそらく、基礎腸内細菌叢が異なる結果であろう。FXRは、腸管上皮細胞において線維芽細胞増殖因子19（FGF19）の転写を誘導し、これが肝臓に到達してBA合成を抑制するというフィードバックループを形成します。FGF19を過剰発現したマウスは、褐色脂肪組織の増加およびアセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ2の肝臓発現の低下により、代謝活性およびエネルギー消費の増加を示し、HFD誘発代謝障害からの保護につながる47。腸内細菌叢の乱れは、通常は頂膜-ナトリウム胆汁酸トランスポーターを介して起こる胆汁酸の回腸吸収の障害を誘発し、FXRとFGF19の発現低下と、特に結腸一次共役胆汁酸の増加によって特徴づけられる胆汁酸の不均衡をもたらす48。TGR5を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）およびインスリンの分泌を増加させ、耐糖能の改善を示します49。このBA-TGR5軸によって皮下脂肪組織におけるベージュ色のリモデリングを引き起こし、体全体のエネルギー恒常性の改善に貢献すると考えられています50。腸内細菌叢に依存したBA代謝の変化は、BAプールの質的変化（一次対二次、共役対脱共役）または量的変化を通じて、代謝性疾患の病因に関与している可能性がある。さらに、BAsは腸管上皮の機能に重要な影響を及ぼしている。CAやCDCAなどの一次BAやDCAなどの二次脱共役BAは、腸管Caco-2細胞のオクルディンのリン酸化を介して上皮透過性を高める51 52 マウスモデルでは、BAレベルと腸管透過性の間にいくつかの相関が観察されている53 BA-微生物相の対話効果は、食事の影響を大きく受けている。動物性脂肪の大量摂取はタウロコール酸の産生を促進し、Bilophila wadsworthiaのような亜硫酸塩還元微生物が開花して微生物相組成が変化し、IL-10-/-マウスでは大腸炎に対する感受性が高まり、HFD飼育マウスではより重度の肝脂肪、障壁機能、グルコース代謝変容が生じる54。55 さらに、正常な腸内細菌叢でBA脱共役を担う胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）活性は、代謝異常で損なわれ、これらの患者の大腸での一次共役BAsの蓄積に関与している可能性が高い。マウスモデルでは、BSH を過剰発現させた大腸菌を投与して BSH の欠損を修正すると、肝臓と消化管の脂質代謝、恒常性、概日リズムが改善し、代謝障害からの保護につながりました56。

短鎖脂肪酸
酪酸、プロピオン酸、酢酸などのSCFAは、微生物発酵の最終産物であり、多くの生理機能に関与しています57。SCFAは、腸粘膜の健全性の維持58、グルコースおよび脂質代謝の改善59、エネルギー消費の制御60、免疫系および炎症反応の制御に関与しています（図2）35。

図2
図のダウンロード
新しいタブで開く
パワーポイントのダウンロード
図2
短鎖脂肪酸（SCFA）、分岐鎖アミノ酸（BCAA）、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）：宿主のメタボリックシンドロームに関連する効果。微生物由来の代謝産物は、宿主の代謝に様々な影響を与える。SCFAs（緑枠）。(i) 満腹感を高め、白色脂肪組織（WAT）を褐色にする、(ii) 脂肪生成および関連する炎症の減少を誘導する、(iii) グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）およびペプチドYY（PYY）の分泌を高める、 (iv) 腸管バリアの統合維持に関与する。BCAA（黄色枠）。(i)熱発生、タンパク質合成、肝細胞の増殖を促進するが、(ii)インスリン抵抗性および内臓脂肪の蓄積にも関連する。TMAO（赤枠）：高脂血症、酸化ストレス、炎症性サイトカインを誘導し、心血管リスクを高める。

代謝異常マウスの糞便サンプルでは、SCFA産生菌とSCFAの量が減少しており62、肥満と糖尿病のヒトでは63、糖尿病と肥満のネズミでは、SCFAを補給すると、エネルギー消費、グルコース耐性、恒常性を高めることにより代謝表現型を改善する64。ヒトでは、SCFA（イヌリン-プロピオン酸エステル、酢酸またはプロピオン酸）の投与は、GLP-1とPYYの産生を刺激し、体重増加の減少につながる59 66 代謝異常に対するSCFAの保護効果は、早くも子宮内で生じる可能性がある。マウスでは、高繊維食によって母親の微生物叢に由来するプロピオン酸が胎盤を通過し、SCFA-GPCR軸を通じて子孫に肥満に対する抵抗性を付与している16。

分岐鎖アミノ酸
最も多く含まれるBCAAであるバリン、イソロイシン、ロイシンは、植物、菌類、細菌、特に腸内細菌叢のメンバーによって合成される必須アミノ酸である。BCAAは、タンパク質合成、グルコースおよび脂質代謝、インスリン抵抗性、肝細胞の増殖および免疫を調節することにより、哺乳類の恒常性の維持に重要な役割を果たします67 BCAA異化は、熱発生の制御に褐色脂肪組織（BAT）において不可欠です。さらに、マウスにBCAAの混合物を補給すると、AkkermansiaとBifidobacteriumが増加し、Enterobacteriaceaeが減少して、健全な微生物叢が促進される69。しかし、BCAAの潜在的なプラス効果については、議論の余地がある。69 しかし、BCAAの潜在的な効果については議論がある。全身的なBCAAレベルの上昇は、肥満や糖尿病と関連しており、おそらく過去50年間でカロリーの消費量が20％増加した結果である70 。遺伝的肥満マウス（ob/obマウス）では、BCAAの蓄積によりインスリン抵抗性が誘発される71 。腸内細菌叢はBCAAの生産と利用の両方を行うことができるため、BCAAのレベルを調節していると考えられる。Prevotella copriとB. vulgatusはBCAAの強力な生産者であり、その量はBCAAレベルおよびインスリン抵抗性と正の相関がある。また、インスリン抵抗性を有する患者では、Butyrivibrio crossotus や Eubacterium siraeum などの BCAA を取り込むことができる細菌の量が減少している28。

トリメチルアミンN-オキシド
腸内細菌叢は、食事由来のコリンとL-カルニチン（例：赤肉、卵、魚）を代謝してトリメチルアミン（TMA）を生成することができます。この腸内細菌叢由来のTMAは、その後吸収されて肝臓に到達し、肝臓フラビンモノオキシゲナーゼの酵素活性によってTMAO72に変換される3.

72 腸内細菌叢に依存する代謝物TMAOは、心血管疾患および腎不全の発症リスクとも関連することが証明されつつある。マウスでは、TMAO、カルニチンまたはコリンを食事で補給すると、大腸の微生物組成が変化し、動脈硬化のリスクを高めるTMA/TMAOの生成につながる。さらに、高TMAOマウスの腸内細菌叢を移植すると、レシピエントである低TMAOマウスの動脈硬化感受性が再現される76。重要なことに、TMAからのTMAO産生における腸内細菌叢の役割は、ヒトにおいても実証されている77。全体として、代謝性疾患では、食事からのコリンおよびL-カルニチンの摂取量増加に伴う微生物叢の変化が、代謝性疾患の併存疾患、特に心血管障害の病因に直接関与するTMAOの血漿レベルの上昇をもたらすと考えられている。しかし、食品摂取パターンとTMAO生成および心血管リスクの相互作用を理解するためには、様々な国の集団において詳細な調査が必要である。

トリプトファンとインドール誘導体代謝物
トリプトファンは必須芳香族アミノ酸で、オート麦、鶏肉、魚、牛乳、チーズなど、一般的な食事から摂取することができます。トリプトファンは、タンパク質合成における役割に加え、重要な代謝産物の前駆体でもあります。食事から摂取したトリプトファンは、宿主細胞内で主に2つの経路、すなわちキヌレニン経路78 79とセロトニン経路80をたどることができる。第三の経路は、腸内細菌がトリプトファンをインドールやその誘導体などのいくつかの分子に直接代謝するもので、そのうちのいくつかはアリール炭化水素受容体（AhR）リガンドとして作用する（図3）81 82。

図3
図のダウンロード
新しいタブで開く
パワーポイントのダウンロード
図3
メタボリックシンドロームにおけるトリプトファン代謝の変化。トリプトファン代謝異常は、肝臓の炎症、脂肪沈着、インスリン抵抗性と関連している。メタボリックシンドローム（MetS）では、炎症状態がインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の活性化を介してキヌレニン（KYN）産生と関連している。これにより、キヌレニン酸（KYNA）、キサンチュレン酸（XA）、3-ヒドロキシキヌレニン（3-H-KYN）、3-ヒドロキシアントラニル酸（3-HAA）、キノリン酸（QA）などキヌレニン由来の代謝物が増加する。並行して、腸内細菌叢はインドール-3-プロピオン酸（IPA）などのアリール炭化水素受容体（AhR）リガンドの産生に欠損を示す。腸管内分泌L細胞からのインクレチンホルモンGLP-1（グルカゴン様ペプチド1）分泌とインターロイキン（IL）-22産生が低下し、腸管透過性が変化し、リポポリサッカライド（LPS）トランスロケーションが促進される。また、MetSの背景には、宿主の5-HTの産生を誘導する微生物叢由来の代謝産物の産生が減少することにより、腸管腸クロム親和細胞からのセロトニン（5-HT）生合成が低下していることが挙げられる。

我々は以前の研究で、前臨床および臨床環境において、代謝異常は、トリプトファンをAhRアゴニストに代謝する微生物叢の能力低下によって特徴づけられることを明らかにした83。AhR経路の欠陥活性化は、腸管透過性とリポ多糖（LPS）トランスロケーションに寄与するGLP-1とIL-22の産生低下をもたらし、炎症、インシュリン抵抗性および肝脂肪症を引き起こす84。同様に、インドールはマウスでLPSによるコレステロール代謝の変化を防ぎ、肝炎を緩和する85。さらに、重度の肥満患者のヒト空腸サンプルを調べたところ、AhR緊張が低いことは高い炎症スコアと相関していることが観察された。興味深いことに、AhR リガンドを使用することで、Caco-2/TC7 細胞におけるバリアの完全性の損傷と炎症を防ぐことができます86。

83 87 キヌレニン経路の律速酵素であるインドールアミン 2,3 ジオキシゲナーゼ（IDO）の活性を阻害する遺伝学的または薬理学的アプローチは、HFD誘発の肥満および代謝性変化に対して保護的である88 そのメカニズムは、微生物叢と AhR によって媒介されていると思われる。IDOの不活性化によって増加した利用可能なトリプトファンは、微生物叢によってAhRアゴニストに変換されることができる89。逆に、肥満では、IDOの過剰活性化により、キヌレン酸、キサンチュレン酸、3-ヒドロキシキヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、キノリン酸などの下流代謝物の血中濃度が上昇し90、トリプトファンプールが減少し、マイクロバイオータによるAhRアゴニストの生成にあまり利用できないようになる91。トリプトファン代謝の第三経路であるセロトニン（5-HT）は、摂食行動と満腹感に影響を与えるため、肥満の発生に重要である92。腸内細菌叢、主に常在胞子形成細菌は、全身の5-HT合成の80％以上を占める腸クロム親和細胞での5-HTの腸内産生の重要な調節因子である80。末梢セロトニンの産生を欠損させたマウスは、HFD誘発の肥満から保護される。セロトニン代謝の最終産物である 5-ヒドロキシインドール-3-酢酸の血漿レベルが代謝異常の患者で上昇することから、ヒトのデータはこれらの結果をサポートしています94。

イミダゾールプロピオン酸
食品摂取量、腸内細菌叢、由来代謝物の相互作用を探ることは、代謝の健康に影響を与える代謝物を発見する上で興味深いかもしれない。肝臓では、IMPはmTORC1を介したインスリンシグナル伝達経路に影響を与えるようです。IMPは、肝臓において、mTORC1（mammalian target rapycyc complex 1）を介したインスリンシグナル経路に影響を与えるようである。IMPは、MetaCardisコホートでは糖尿病予備軍と糖尿病の被験者で、このコホートでは細菌遺伝子の豊かさが低く、バクテロイデス2腸型である被験者で上昇した。IMPレベルと低悪性度炎症のマーカーとの関連も確認された。重要なことは、血清IMP値と食事の質のスコアで測定した不健康な食事との間に関係が観察され、この状況における栄養の重要性が強調されたことである。したがって、この研究は、2型糖尿病において、腸内細菌叢がIMP産生に切り替わり、宿主の炎症と代謝に影響を与える可能性があることを確認した95。

治療との関連性
腸内細菌叢由来の代謝産物と代謝異常の間のメカニズム的な関連性から、これらの相互作用はこれらの複雑な疾患における有望な治療ターゲットとなることが期待される。

糞便微生物叢移植の教訓
FMTは、腸内細菌叢を改変するための抜本的な戦略である。22-24 この戦略の臨床効果は今のところ穏やかで、患者のサブグループにおいてインスリン感受性に何らかのプラスの効果があることがほとんどである。しかし、これらの試験には、規模が小さいこと、介入期間が限られていることなど、いくつかの限界がある。しかしながら、これらの研究は、生物学的効果に関与する重要な分子を同定するための適切な情報を提供している。FMTの成功により、微生物叢の組成とBAおよびSCFAプロファイルなどのメタボロミクスの両方が回復する可能性がある。肥満患者において、FMTは酪酸産生および胆汁加水分解を行うFaecalibacterium属の生着を誘導し、BAプロファイルおよび微生物叢のBSH活性の回復をもたらすことができる96。FMTは、Roseburia intestinalisや保護株Akkermansia muciniphilaといったSCFA産生菌の相対量を増加させ97、GLP-1の調節を通じたインスリン感受性の改善に関与する可能性がある98 A. muciniphila単独補充は、過体重/肥満インスリン抵抗性ボランティアの代謝性パラメータを、インスリン感受性向上と血漿総コレステロール値および脂肪量減少を特徴とし改善する99。マウスでは、A. muciniphilaはSCFAs100の生産を促進し、HFDによって誘発されたトリプトファン代謝の変化を回復させる101。これらのデータは、治療効果が期待できる微生物叢由来の代謝物の主要なファミリーを強調している。

胆汁酸受容体の合成アゴニスト
代謝性疾患における有用性が期待されることから、現在、代謝性疾患領域において、BAs、合成FXRおよびTGR5アゴニストが開発中である。in vitro及びin vivo試験に基づく前臨床試験により、強力な合成FXR及びTGR5アゴニストが同定され、現在第Ⅱ相又は第Ⅲ相臨床試験が行われている。36 102 FXR及びTGR5受容体がグルコース及び脂質代謝において調節的役割を果たすため、複数の特異的アゴニストが設計されてきた。合成FXRアゴニストであるGW4064は、糖尿病マウスにおいて高血糖および高脂血症を改善し104 、短腸齧歯動物においてBA代謝異常の改善および肝毒性の緩和が可能である105。また、腸管制限型FXRアゴニストのフェキサラミンは、野生型（WT）およびレプチン受容体欠損の糖尿病マウスにおいて脂肪組織の褐変とGLP-1分泌を促進することができます106。最後に、TGR5アゴニストは、骨格筋のサイクリックAMP/プロテインキナーゼA経路によって糖尿病のマウスのインシュリン抵抗性とグルコース恒常性を改善させることができました107。

短鎖脂肪酸と分岐鎖アミノ酸の処理
HFD 飼育マウスにおけるイヌリンや過体重のヒトにおけるイヌリンプロピオン酸エステルなどの発酵性繊維の食事補充は、腸内細菌組成と IL-22 を介した軸の作用を回復することにより代謝障害から保護します65 108 肥満マウスにおける SCFA 経口投与は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γを上昇制御することにより脂質合成とインスリン受容体を調節することができます109。SCFAは、特定のGタンパク質共役型受容体を介して部分的に有益な効果を発揮し、特定の作動薬によるその活性化は、MetSの治療における魅力的な戦略である。GPR40/FFA1、111 GPR41/FFA3、112 GPR43/FFA2113およびGPR120/FFA4114作動薬は、インスリン、GLP-1およびインクレチン分泌の改善と抗炎症作用を通じて、マウスにおける食事誘導性肥満に対する保護作用を誘導する。また、肥満の動物では、食事性BCAAとエネルギーバランスとの関連性が指摘され、食事性BCAAの割合を減らすと、代謝の健康が回復することが確認されました115。

まとめ
腸内細菌叢由来の代謝産物は、代謝性疾患の生理学および生理病理学において中心的な役割を担っている。上記の微生物代謝物、特にBAs、SCFAs、BCAAs、TMAO、トリプトファンおよびインドール誘導体は、これらの複雑な疾患の病因に関与しており、これらの疾患の早期診断および予後のためのバイオマーカーの可能性を示す116 117。さらに、微生物叢由来の代謝物およびその宿主受容体は、おそらく食事介入と組み合わせて、代謝疾患の新規治療ツール開発の有望なターゲットとなる。

謝辞
BioRenderの革新的な科学的図表作成ツール(https://biorender.com/)に感謝します。

参考文献
↵ Alam A , Neish A . 腸管創傷治癒とバリア機能における腸内細菌叢の役割。Tissue Barriers 2018;6:1539595.doi:10.1080/21688370.2018.1539595 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30404570 Google Scholar
↵ Cheng H-Y , Ning M-X , Chen D-K , et al . 腸内細菌叢と病原体に対する宿主の自然免疫応答の相互作用。Front Immunol 2019;10:607. doi:10.3389/fimmu.2019.00607 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30984184 Google Scholar
↵ Sittipo P , Shim J-W , Lee YK . 微生物代謝産物は、宿主の健康といくつかの疾患の状態を決定します。Int J Mol Sci 2019;20:5296. doi:10.3390/ijms20215296 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31653062 Google Scholar
↵Ni J , Wu GD , Albenberg L , et al . 腸内細菌叢とIBD: 因果関係か相関関係か? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:573-84.doi:10.1038/nrgastro.2017.88 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28743984 Google Scholar
↵アルヒナイEA , ウォルトンGE , コマネDM . 大腸癌の因果関係における腸内細菌叢の役割. Int J Mol Sci 2019;20:5295. doi:10.3390/ijms20215295 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31653078 Google Scholar
↵Ding R-X , Goh W-R , Wu R-N , et al . Revisit gut microbiota and its impact on human health and disease（腸内細菌叢とその人間の健康と病気への影響）。J Food Drug Anal 2019;27:623-31.doi:10.1016/j.jfda.2018.12.012 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31324279 Google Scholar
↵ Diehl AM , Day C , Cause DC . 非アルコール性脂肪肝炎の原因、病態、および治療。N Engl J Med 2017;377:2063-72.doi:10.1056/NEJMra1503519 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29166236 Google Scholar
↵Dabke K , Hendrick G , Devkota S . 腸内マイクロバイオームとメタボリックシンドローム。J Clin Invest 2019;129:4050-7.doi:10.1172/JCI129194 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31573550 Google Scholar
↵Lamichhane S , Sen P , Dickens AM , et al . Gut metabolome meets microbiome: a methodological perspective to understand the relationship between host and microbe. Methods 2018;149:3-12.doi:10.1016/j.ymeth.2018.04.029 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29715508 Google Scholar
↵Tilg H , Zmora N , Adolph TE , et al . 代謝性炎症を煽る腸内細菌叢。Nat Rev Immunol 2020;20:40-54.doi:10.1038/s41577-019-0198-4 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31388093 Google Scholar
↵ Bäckhed F , Manchester JK , Semenkovich CF , et al . 無菌マウスにおける食事誘発性肥満に対する抵抗性の基礎となるメカニズム。Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:979-84.doi:10.1073/pnas.0605374104 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17210919 Google Scholar
↵ Bäckhed F , Ding H , Wang T , et al . 脂肪蓄積を制御する環境因子としての腸内細菌叢(The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage). Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:15718-23.doi:10.1073/pnas.0407076101 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15505215 Google Scholar
↵ ターンボーPJ、レイRE、マホワルドMA、他 . エネルギー収穫のための増加した容量を持つ肥満に関連する腸内細菌叢。Nature 2006;444:1027-31.doi:10.1038/nature05414 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17183312 Google Scholar
↵ Le Roy T , Llopis M , Lepage P , et al . 腸内細菌叢がマウスの非アルコール性脂肪性肝疾患の発症を決定する。Gut 2013;62:1787-94.doi:10.1136/gutjnl-2012-303816 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197411 Google Scholar
↵ Ridaura VK , Faith JJ , Rey FE , et al . 肥満のために不和な双子からの腸内細菌叢は、マウスの代謝を調節する。Science 2013;341:1241214. doi:10.1126/science.1241214 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24009397 Google Scholar
を、木村一彦、宮本純一、大上・北野亮、他 . 妊娠中の母親の腸内細菌叢は、マウスの子孫の代謝表現型に影響を与える。Science 2020;367:eaaw8429. doi:10.1126/science.aaw8429 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32108090 Google Scholar
↵ Ley RE , Turnbaugh PJ , Klein S , et al . 微生物生態学：肥満と関連するヒト腸内細菌。Nature 2006;444:1022-3.doi:10.1038/4441022a pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17183309 Google Scholar
↵ Cotillard A , Kennedy SP , Kong LC , et al . 腸内細菌遺伝子の豊かさへの食事介入の影響。Nature 2013;500:585-8.doi:10.1038/nature12480 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23985875 Google Scholar
↵ Le Chatelier E , Nielsen T , Qin J , et al . ヒト腸内細菌群の豊かさは、代謝マーカーと相関している。Nature 2013;500:541-6.doi:10.1038/nature12506 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23985870 Google Scholar
↵ Aron-Wisnewsky J , Prifti E , Belda E , et al . 重度の肥満における主要な微生物叢のディスバイオーシス：肥満手術後の運命。Gut 2019;68:70-82.doi:10.1136/gutjnl-2018-316103 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29899081 Google Scholar
↵ Chassaing B , Raja SM , Lewis JD , et al . Colonic microbiota Encroachment correlates with dysglycemia in humans（大腸内細菌叢の侵入は、ヒトの血糖異常と相関する。Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2017;4:205-21.doi:10.1016/j.jcmgh.2017.04.001 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28649593 Google Scholar
↵ de Groot P , Scheithauer T , Bakker GJ , et al . ドナーの代謝特性は、レシピエントのインスリン感受性、エネルギー消費および腸管通過時間に対する糞便微生物移植の効果を駆動します。Gut 2020;69:502-12.doi:10.1136/gutjnl-2019-318320 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31147381 Google Scholar
↵ Kootte RS , Levin E , Salojärvi J , et al . メタボリックシンドロームにおけるリーンドナーフーズ後のインスリン感受性の改善は、ベースラインの腸内細菌叢の組成によって駆動される。Cell Metab 2017;26:611-9.doi:10.1016/j.cmet.2017.09.008 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28978426 Google Scholar
↵Yu EW , Gao L , Stastka P , et al . 肥満の代謝改善のための糞便微生物腔移植：FMT-TRIM二重盲検プラセボ対照パイロット試験. PLoS Med 2020;17:e1003051. doi:10.1371/journal.pmed.1003051 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32150549 Google Scholar
↵ Chen MX , Wang S-Y , Kuo C-H , et al . 宿主-腸内細菌叢の相互作用を調査するためのメタボローム解析. J Formos Med Assoc 2019;118(Suppl 1):S10-22.doi:10.1016/j.jfma.2018.09.007 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30269936 Google Scholar
↵ Monnerie S , Comte B , Ziegler D , et al . 成人におけるメタボリックシンドロームとその生理学的構成要素のメタボロームおよびリピドミクスシグネチャー：システマティックレビュー。Sci Rep 2020;10:669. doi:10.1038/s41598-019-56909-7 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31959772 Google Scholar
↵ Liu R , Hong J , Xu X , et al . 肥満と減量介入後における腸内細菌と血清メタボロームの変化。Nat Med 2017;23:859-68.doi:10.1038/nm.4358 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28628112 Google Scholar
↵ Pedersen HK , Gudmundsdottir V , Nielsen HB , et al . Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. ネイチャー 2016;535:376-81.doi:10.1038/nature18646 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27409811 Google Scholar
↵ Fiamoncini J , Rundle M , Gibbons H , et al . 血漿メタボローム解析により、減量による代謝改善への感受性が異なる食後状態のヒトのメタボタイプが特定された。Faseb J 2018;32:5447-58.doi:10.1096/fj.201800330R pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29718708 Google Scholar
↵Surowiec I , Noordam R , Bennett K , et al . オランダの中年個人におけるメタボリックシンドロームのメタボロームおよびリピドミクス評価により、健康と病気を分ける新規の生物学的シグネチャーが明らかになった。メタボロミクス 2019;15:23.doi:10.1007/s11306-019-1484-7 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30830468 Google Scholar
↵ Org E , Blum Y , Kasela S , et al . METSIMコホートにおける腸内細菌叢、血漿代謝産物、およびメタボリックシンドローム形質との関係。Genome Biol 2017;18:70. doi:10.1186/s13059-017-1194-2 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28407784 Google Scholar
↵Zhang C , Yin A , Li H , et al . 腸内細菌叢の食事調節は、子供の遺伝的肥満と単純肥満の両方の緩和に寄与する。EBioMedicine 2015;2:968-84.doi:10.1016/j.ebiom.2015.07.007 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26425705 Google Scholar
↵ Koh A , Molinaro A , Ståhlman M , et al . 微生物が生産したイミダゾールプロピオネートは、mTORC1を通じてインスリンシグナル伝達を阻害する。Cell 2018;175:947-61. e17.doi:10.1016/j.cell.2018.09.055 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30401435 Google Scholar
↵Hoyles L , Fernández-Real J-M , Federici M , et al . 非糖尿病肥満女性における肝脂肪症の分子フェノミクスとメタゲノミクス。Nat Med 2018;24:1070-80.doi:10.1038/s41591-018-0061-3 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29942096 Google Scholar
↵ Ratajczak W , Rył A , Mizerski A , et al . 腸内細菌由来の短鎖脂肪酸（SCFA）の免疫調節ポテンシャル。Acta Biochim Pol 2019;66:1-12.doi:10.18388/abp.2018_2648 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30831575 Google Scholar
↵ McGlone ER , Bloom SR . 胆汁酸とメタボリックシンドローム。Ann Clin Biochem 2019;56:326-37.doi:10.1177/0004563218817798 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30453753 Google Scholar
↵ Thomas C , Pellicciari R , Pruzanski M , et al . 代謝性疾患に対する胆汁酸シグナルの標的化。Nat Rev Drug Discov 2008;7:678-93.doi:10.1038/nrd2619 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18670431 Google Scholar
↵ Ma H , Patti ME . 胆汁酸、肥満、およびメタボリックシンドローム。Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014;28:573-83.doi:10.1016/j.bpg.2014.07.004 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25194176 Google Scholar
↵ Ðanić M , Stanimirov B , Pavlović N , et al . メタボリックシンドロームの治療における胆汁酸およびその誘導体の薬理学的応用. Front Pharmacol 2018;9:1382. doi:10.3389/fphar.2018.01382 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30559664 Google Scholar
↵ 久野 拓也 , 平山 黒木 真 , 伊藤 聡 , 他 . 短期間の抗生物質によるディスバイオーシスによる肝二次胆汁酸の減少は、マウス血清グルコースおよびトリグリセリド値を低下させる。Sci Rep 2018;8:1253. doi:10.1038/s41598-018-19545-1 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29352187 Google Scholar
↵ Duboc H , Rajca S , Rainteau D , et al . 炎症性腸疾患におけるディスバイオーシス、胆汁酸代謝異常、腸内炎症の関連性。Gut 2013;62:531-9.doi:10.1136/gutjnl-2012-302578 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22993202 Google Scholar
↵ Parséus A , Sommer N , Sommer F , et al . 微生物が誘発する肥満はファルネソイドX受容体を必要とする。Gut 2017;66:429-37.doi:10.1136/gutjnl-2015-310283 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26740296 Google Scholar
↵ Lambert G , Amar MJA , Guo G , et al . ファルネソイドXレセプターはコレステロールのホメオスタシスの必須レギュレーターである。J Biol Chem 2003;278:2563-70.doi:10.1074/jbc.M209525200 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12421815 Google Scholar
↵ Prawitt J , Abdelkarim M , Stroeve JHM , et al . ファルネソイドX受容体の欠損は、肥満モデルマウスのグルコースホメオスタシスを改善する。Diabetes 2011;60:1861-71.doi:10.2337/db11-0030 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21593203 Google Scholar
↵ Schmitt J , Kong B , Stieger B , et al . 肝脂質蓄積に対するファルネソイドX受容体（FXR）の保護効果は、肝FXRが介在し、腸のFGF15シグナルとは無関係である。Liver Int 2015;35:1133-44.doi:10.1111/liv.12456 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25156247 Google Scholar
↵ Jiang C , Xie C , Lv Y , et al . 腸管選択的ファルネソイドX受容体阻害は、肥満に関連する代謝機能障害を改善する。Nat Commun 2015;6:10166. doi:10.1038/ncomms10166 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670557 Google Scholar
↵ Tomlinson E , Fu L , John L , et al . ヒト線維芽細胞増殖因子-19を発現するトランスジェニックマウスは、代謝率の上昇と脂肪率の減少を示す。Endocrinology 2002;143:1741–7.doi:10.1210/endo.143.5.8850 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11956156 Google Scholar
↵ Molinaro A , Wahlström A , Marschall H-U .Role of bile acids in metabolic control. Trends Endocrinol Metab 2018;29:31-41.doi:10.1016/j.tem.2017.11.002 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29195686 Google Scholar
↵ van Nierop FS , Scheltema MJ , Eggink HM , et al . 代謝における胆汁酸受容体TGR5の臨床的関連性. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:224-33.doi:10.1016/S2213-8587(16)30155-3 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27639537 Google Scholar
↵Velazquez-Villegas LA , Perino A , Lemos V , et al . TGR5シグナルは、白色脂肪組織のミトコンドリア分裂とベージュリモデリングを促進します。Nat Commun 2018;9:245. doi:10.1038/s41467-017-02068-0 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29339725 Google Scholar
↵ ライモンディF , サントロP , バローネMV , 他 . 胆汁酸はEGFRの活性化を介してCaco-2単層膜のタイトジャンクション構造とバリア機能を調節する。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G906-13.doi:10.1152/ajpgi.00043.2007 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18239063 Google Scholar
鈴木孝夫、原宏樹 ↵ ．LETOおよびOLETFラットのタイトジャンクションタンパク質発現抑制による小腸透過性の上昇には、肥満ではなく、食餌性脂肪と胆汁が関与していることを示した。Nutr Metab 2010;7:19.doi:10.1186/1743-7075-7-19 Google Scholar
↵ Stenman LK , Holma R , Korpela R . 高脂肪誘発性腸管透過性機能障害と便中胆汁酸の変化。World J Gastroenterol 2012;18:923-9.doi:10.3748/wjg.v18.i9.923 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22408351 Google Scholar
↵Devkota S , Wang Y , Musch MW , et al . 食餌性脂肪によるタウロコール酸は、IL10-/-マウスの病原体拡大および大腸炎を促進する。Nature 2012;487:104-8.doi:10.1038/nature11225 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22722865 Google Scholar
↵ Natividad JM , Lamas B , Pham HP , et al . Bilophila wadsworthiaは、マウスの高脂肪食誘発性代謝機能障害を悪化させる。Nat Commun 2018;9:2802. doi:10.1038/s41467-018-05249-7 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30022049 Google Scholar
↵Joyce SA , MacSharry J , Casey PG , et al . 腸内細菌による胆汁酸修飾による宿主の体重増加および脂質代謝の制御. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:7421-6.doi:10.1073/pnas.1323599111 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24799697 Google Scholar
↵ Morrison DJ , Preston T . 腸内細菌叢による短鎖脂肪酸の形成とヒトの代謝への影響. Gut Microbes 2016;7:189-200.doi:10.1080/19490976.2015.1134082 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26963409 Google Scholar
↵ キム CH . 微生物叢と短鎖脂肪酸：どちらが糖尿病を制御するのか？Cell Mol Immunol 2018;15:88-91.doi:10.1038/cmi.2017.57pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28713163Googleスカラー
↵ Chambers ES , Morrison DJ , Frost G . SCFAによる食欲とエネルギー摂取の制御：潜在的な基礎的なメカニズムは何ですか？Proc Nutr Soc 2015;74:328-36.doi:10.1017/S0029665114001657pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25497601Googleスカラー
↵Hu J , Lin S , Zheng B , et al . エネルギー代謝の制御における短鎖脂肪酸. Crit Rev Food Sci Nutr 2018;58:1243-9.doi:10.1080/10408398.2016.1245650 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27786539 Google Scholar
↵ Priyadarshini M , Kotlo KU , Dudeja PK , et al . 腸の生理学と病態生理における短鎖脂肪酸受容体の役割. Compr Physiol 2018;8:1091-115.doi:10.1002/cphy.c170050 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29978895 Google Scholar
↵Zhao L , Zhang F , Ding X , et al . 食物繊維によって選択的に促進される腸内細菌は、2型糖尿病を緩和する。Science 2018;359:1151-6.doi:10.1126/science.aao5774 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29590046 Google Scholar
↵Makki K , Deehan EC , Walter J , et al . 宿主の健康と病気における食物繊維の腸内細菌叢への影響。Cell Host Microbe 2018;23:705-15.doi:10.1016/j.chom.2018.05.012 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29902436 Google Scholar
↵De Vadder F , Kovatcheva-Datchary P , Goncalves D , et al . 微生物叢が生成する代謝産物は、腸-脳神経回路を介して代謝的利益を促進する。Cell 2014;156:84-96.doi:10.1016/j.cell.2013.12.016 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412651 Google Scholar
↵ Zou J , Chassaing B , Singh V , et al . 食物繊維を介した腸内細菌叢の栄養は、IL-22を介した大腸の健康を回復させることにより、食事誘発性肥満から保護します。Cell Host Microbe 2018;23:41-53.doi:10.1016/j.chom.2017.11.003 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29276170 Google Scholar
↵ Freeland KR , Wolever TMS . グルカゴン様ペプチド-1、ペプチドYY、グレリン、アディポネクチン、腫瘍壊死因子-αに対する酢酸の静脈内投与および直腸投与の急性効果。Br J Nutr 2010;103:460-6.doi:10.1017/S0007114509991863 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818198 Google Scholar
田尻和彦 , 清水由美子 , ↵ ．肝疾患における分岐鎖アミノ酸。Transl Gastroenterol Hepatol 2018;3:47.doi:10.21037/tgh.2018.07.06 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30148232 Google Scholar
↵ Yoneshiro T , Wang Q , Tajima K , et al . 褐色脂肪におけるBCAA異化は、SLC25A44を介してエネルギー恒常性を制御する。Nature 2019;572:614-9.doi:10.1038/s41586-019-1503-x pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31435015 Google Scholar
↵ Yang Z , Huang S , Zou D , et al . 中年マウスの分岐鎖アミノ酸補給に伴う腸内細菌叢の代謝シフトと構造変化. Amino Acids 2016;48:2731-45.doi:10.1007/s00726-016-2308-y pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27539648 Google Scholar
↵ Arany Z , Neinast M . 代謝性疾患における分岐鎖アミノ酸。Curr Diab Rep 2018;18:76. doi:10.1007/s11892-018-1048-7 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30112615 Google Scholar
↵Zhou M , Shao J , Wu C-Y , et al . BCAA異化をターゲットにして、肥満に関連するインスリン抵抗性を治療する。Diabetes 2019;68:1730-46.doi:10.2337/db18-0927 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31167878 Google Scholar
↵ Dehghan P , Farhangi MA , Nikniaz L , et al . 腸内細菌叢由来の代謝物トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）は成人の肥満リスクを高める可能性がある：探索的系統的レビューと用量反応メタ解析。Obes Rev 2020;21:e12993. doi:10.1111/obr.12993 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32017391 Google Scholar
↵ Shan Z , Sun T , Huang H , et al . 微生物叢依存性代謝物トリメチルアミン-N-オキシドと2型糖尿病との関連性。Am J Clin Nutr 2017;106:888-94.doi:10.3945/ajcn.117.157107 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28724646 Google Scholar
↵Zhuang R , Ge X , Han L , et al . 腸内細菌生成代謝物トリメチルアミンN-オキシドと糖尿病リスク：システマティックレビューと用量反応メタアナリシス。Obes Rev 2019;20:883-94.doi:10.1111/obr.12843 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30868721 Google Scholar
↵ Koeth RA , Wang Z , Levison BS , et al . 赤身肉の栄養素であるL-カルニチンの腸内細菌叢代謝は、動脈硬化を促進する。Nat Med 2013;19:576-85.doi:10.1038/nm.3145 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23563705 Google Scholar
↵ グレゴリーJC , ブッファJA , オーグE , 他 . 腸内細菌移植による動脈硬化感受性の伝達. J Biol Chem 2015;290:5647-60.doi:10.1074/jbc.M114.618249 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25550161 Google Scholar
↵ Tang WHW , Wang Z , Levison BS , et al . ホスファチジルコリンの腸内細菌代謝と心血管リスク。N Engl J Med 2013;368:1575-84.doi:10.1056/NEJMoa1109400 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23614584 Google Scholar
↵ Badawy AA-B . キヌレニン経路とヒトのシステム。Exp Gerontol 2020;129:110770. doi:10.1016/j.exger.2019.110770 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31704347 Google Scholar
↵ Comai S , Bertazzo A , Brughera M , et al . 健康や病気におけるトリプトファン。Adv Clin Chem 2020;95:165-218.doi:10.1016/bs.acc.2019.08.005 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32122523 Google Scholar
↵ 矢野JM 、Yu K 、Donaldson GP 、et al . 腸内細菌叢の常在菌が宿主のセロトニン生合成を制御する。Cell 2015;161:264-76.doi:10.1016/j.cell.2015.02.047 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25860609 Google Scholar
↵Lavelle A , Sokol H . 炎症性腸疾患のキーアクターとしての腸内細菌叢由来代謝産物。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020;17:223-37.doi:10.1038/s41575-019-0258-z pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32076145 Google Scholar
↵ Agus A , Planchais J , Sokol H . 健康と病気におけるトリプトファン代謝の腸内細菌叢制御。Cell Host Microbe 2018;23:716-24.doi:10.1016/j.chom.2018.05.003 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29902437 Google Scholar
↵ Natividad JM , Agus A , Planchais J , et al . 腸内細菌叢によるアリール炭化水素受容体リガンド産生の障害は、メタボリックシンドロームの重要な因子である。Cell Metab 2018;28:737-49.doi:10.1016/j.cmet.2018.07.001 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30057068 Google Scholar
↵ タレブ S . トリプトファンの食事は腸のバリアと代謝性疾患に影響を与えます。Front Immunol 2019;10:2113. doi:10.3389/fimmu.2019.02113 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31552046 Google Scholar
↵ Beaumont M , Neyrinck AM , Olivares M , et al . 腸内細菌叢の代謝物であるインドールは、マウスの肝炎を緩和する。Faseb J 2018:fj201800544:6681-93. doi:10.1096/fj.201800544 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29906245 Google Scholar
↵ Postal BG , Ghezzal S , Aguanno D , et al . AhRの活性化は、肥満で発生するダメージから腸のバリアの完全性を守る。Mol Metab 2020;39:101007.doi:10.1016/j.molmet.2020.101007 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32360426 Google Scholar
↵ Mallmann NH , Lima ES , Lalwani P . メタボリックシンドロームにおけるトリプトファン異化作用の調節障害。Metab Syndr Relat Disord 2018;16:135-42.doi:10.1089/met.2017.0097 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29406815 Google Scholar
↵ Moyer BJ , Rojas IY , Kerley-Hamilton JS , et al . アリール炭化水素受容体の阻害は、西洋食誘発性肥満を防ぐ。 酸化LDL、TLR2/4、TGFβ、IDO1を介したキヌレニンによるAhR活性化モデル。Toxicol Appl Pharmacol 2016;300:13-24.doi:10.1016/j.taap.2016.03.011 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27020609 Google Scholar
↵ Laurans L , Venteclef N , Haddad Y , et al . インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの遺伝的欠損は、腸内細菌叢を介した代謝の健康を促進します。Nat Med 2018;24:1113-20.doi:10.1038/s41591-018-0060-4 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29942089 Google Scholar
↵ Liu J-J , Movassat J , Portha B . 代謝病態におけるキヌレニンの新たな役割. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2019;22:82-90.doi:10.1097/MCO.0000000000000529 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30407222 Google Scholar
↵ Galligan JJ . 微生物叢由来のトリプトファン代謝産物の有益な作用。Neurogastroenterol Motil 2018;30:e13283.doi:10.1111/nmo.13283 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29341448 Google Scholar
↵ Young RL , Lumsden AL , Keating DJ . 腸セロトニンは肥満と代謝の調節因子である。Gastroenterology 2015;149:253-5.doi:10.1053/j.gastro.2015.05.020 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26025313 Google Scholar
↵ Crane JD , Palanivel R , Mottillo EP , et al . 末梢セロトニン合成の阻害は、褐色脂肪組織の熱発生を促進することにより、肥満と代謝機能不全を軽減します。Nat Med 2015;21:166-72.doi:10.1038/nm.3766 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25485911 Google Scholar
↵ 福井美帆、田中美帆、戸田宏、他 . メタボリックシンドロームの被験者における高い血漿5-ヒドロキシインドール-3-酢酸濃度. Diabetes Care 2012;35:163-7.doi:10.2337/dc11-1619 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22100965 Google Scholar
↵ Molinaro A , Bel Lassen P , Henricsson M , 他 . イミダゾールプロピオン酸は糖尿病で増加し、食事パターンや微生物生態の変化と関連している。Nat Commun 2020;11:5881. doi:10.1038/s41467-020-19589-w pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33208748 Google Scholar
↵ Allegretti JR , Kassam Z , Mullish BH , et al . 肥満患者における経口カプセルによる糞便微生物叢移植の効果。Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:855-63.doi:10.1016/j.cgh.2019.07.006 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31301451 Google Scholar
↵ Dao MC , Everard A , Aron-Wisnewsky J , et al . 肥満の食事介入中のAkkermansia muciniphilaと代謝的健康の改善：腸内マイクロバイオームの豊かさと生態系との関係。Gut 2016;65:426-36.doi:10.1136/gutjnl-2014-308778 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26100928 Google Scholar
↵ Zhang T , Li Q , Cheng L , et al . Akkermansia muciniphilaは有望なプロバイオティクスである。Microb Biotechnol 2019;12:1109-25.doi:10.1111/1751-7915.13410 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31006995 Google Scholar
↵ Depommier C , Everard A , Druart C , et al . 過体重および肥満のヒトボランティアにおけるAkkermansia muciniphilaのサプリメント：概念実証の探索的研究。Nat Med 2019;25:1096-103.doi:10.1038/s41591-019-0495-2 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31263284 Google Scholar
↵Bian X , Wu W , Yang L , et al . アッカーマンシア・ムチニフィラの投与は、マウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発性潰瘍性大腸炎を改善する。Front Microbiol 2019;10:2259. doi:10.3389/fmicb.2019.02259 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31632373 Google Scholar
↵Wu F , Guo X , Zhang M , et al . アッカーマンシア・ムチニフィラ亜種は、高脂肪食誘発性代謝障害を緩和し、マウスの神経変性過程を抑制する。Anaerobe 2020;61:102138. doi:10.1016/j.anaerobe.2019.102138 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31830598 Google Scholar
↵ Lazarević S , Đanić M , Goločorbin-Kon S , et al . 半合成胆汁酸：メタボリックシンドロームの新しい治療オプション。Pharmacol Res 2019;146:104333.doi:10.1016/j.phrs.2019.104333 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31254667 Google Scholar
↵ Ratziu V , Sanyal AJ , Loomba R , et al . 再生：非アルコール性脂肪肝炎による線維化患者におけるオベチコール酸の安全性と有効性を評価する、極めて重要な無作為化第3相試験のデザイン。Contemp Clin Trials 2019;84:105803. doi:10.1016/j.cct.2019.06.017 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31260793 Google Scholar
↵Zhang Y , Lee FY , Barrera G , et al . 核内受容体FXRの活性化は、糖尿病マウスの高血糖と高脂血症を改善する。Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:1006-11.doi:10.1073/pnas.0506982103 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16410358 Google Scholar
↵ Cao Y , Xiao Y , Zhou K , et al . FXRアゴニストGW4064は、小腸切除を受けたラットの肝臓と腸の病理を改善し、胆汁酸代謝を変化させる。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2019;317:G108-15.doi:10.1152/ajpgi.00356.2017 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30920307 Google Scholar
↵Pathak P , Xie C , Nichols RG , et al . 腸内ファルネソイドX受容体アゴニストと腸内細菌叢はGタンパク質胆汁酸受容体-1シグナルを活性化し、代謝を改善します。Hepatology 2018;68:1574-88.doi:10.1002/hep.29857 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29486523 Google Scholar
↵Huang S , Ma S , Ning M , et al . TGR5アゴニストは、骨格筋のインスリン抵抗性を改善し、糖尿病マウスのグルコースホメオスタシスを改善する。Metabolism 2019;99:45-56.doi:10.1016/j.metabol.2019.07.003 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31295453 Google Scholar
↵ Chambers ES , Byrne CS , Morrison DJ , et al . イヌリン-プロピオン酸エステルまたはイヌリンの食事補充は、腸内細菌叢、血漿メタボロームおよび全身性炎症反応に対する異なる効果で、過体重および肥満の成人におけるインスリン感受性を改善する：無作為化クロスオーバー試験。Gut 2019;68:1430-8.doi:10.1136/gutjnl-2019-318424 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30971437 Google Scholar
↵ den Besten G , Bleeker A , Gerding A , et al . 短鎖脂肪酸は、PPARγ依存的な脂肪生成から脂肪酸化への切り替えを介して、高脂肪食誘発性肥満から保護します。Diabetes 2015;64:2398-408.doi:10.2337/db14-1213 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25695945 Google Scholar
↵Fang W , Xue H , Chen X , et al . 酪酸ナトリウムの補給は、腸内細菌叢の組成を調節し、マウスの高脂肪食誘発性肥満を改善する。J Nutr 2019;149:747-54.doi:10.1093/jn/nxy324 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31004166 Google Scholar
↵永澄 K , 江崎 R , イワチドウ K , et al . 膵臓β細胞におけるGPR40の過剰発現は、正常および糖尿病マウスにおいてグルコース刺激によるインスリン分泌を増大させ、耐糖能を改善する。Diabetes 2009;58:1067-76.doi:10.2337/db08-1233 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19401434 Google Scholar
↵ Schmidt J , Smith NJ , Christiansen E , et al . 選択的なオルトステリック遊離脂肪酸受容体2（FFA2）アゴニスト：FFA2対FFA3の選択的活性化のための構造的および化学的要件の同定。J Biol Chem 2011;286:10628-40.doi:10.1074/jbc.M110.210872 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220428 Google Scholar
↵Hudson BD , Due-Hansen ME , Christiansen E , et al . 遊離脂肪酸受容体FFA2の最初の強力かつ選択的なオルトステリックアゴニストのための分子基盤を定義する。J Biol Chem 2013;288:17296-312.doi:10.1074/jbc.M113.455337 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23589301 Google Scholar
↵ Milligan G , Alvarez-Curto E , Hudson BD , et al . FFA4/GPR120：薬理学と治療の機会。Trends Pharmacol Sci 2017;38:809-21.doi:10.1016/j.tips.2017.06.006 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28734639 Google Scholar
↵ Cummings NE , Williams EM , Kasza I , et al . 分岐鎖アミノ酸の消費量減少による代謝の健康状態の回復。J Physiol 2018;596:623-45.doi:10.1113/JP275075 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29266268 Google Scholar
↵Luo L , Aubrecht J , Li D , et al . ヒトにおける肝損傷および肝疾患のバイオマーカーとしての血清胆汁酸プロファイルの評価。PLoS One 2018;13:e0193824. doi:10.1371/journal.pone.0193824 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29513725 Google Scholar
↵Ma Z , Wang X , Yin P , et al . 血清メタボロームと標的胆汁酸プロファイリングは、薬物誘発性肝障害の潜在的な新規バイオマーカーを明らかにする。医学 2019;98:e16717. doi:10.1097/MD.00000000016717 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31374067 Google Scholar
フットノート
ツイッター @h_sokol

貢献者 AA、KC、HSはシステマティックレビューを設計し、文献検索を行い、データの質を評価した。AAが原稿と図表を作成した。KCとHSはレビューの批判的改訂を行った。全著者が最終版を承認し、出版に至った。

資金援助 この分野の助成金は、保健連帯省（Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, to KC/PHRC Microbaria）、欧州連合（Metacardis to KC HEALTH-F4-2012-305312 to KC）、JPI MICRODIET Grant (5290510105) to KC、EU Horizon 2020 grant (LITMUS 777377) to KCおよびLe Ducq Foundation consortium grant (17CVD01) to KCより獲得した。HSは、欧州連合（EU）のHorizon 2020研究革新プログラム（ERC-2016-StG-71577）の下、欧州研究評議会（ERC）から資金提供を受けた。

競合利益 HSは、Danone、Biocodex、Enteromeから無制限の研究助成金を受け、Carenity、AbbVie、Astellas、Danone、Ferring、Mayoly Spindler、MSD、Novartis、Roche、Tillots、Enterome、Maat、BiomX、Biose、Novartis、武田から取締役会、コンサルタント料または講演料を受け取り、Exeliom Biosciencesの共同創設者であった。

患者および一般市民の参加 この研究のデザイン、実施、報告、普及計画には、患者および一般市民は関与していない。

証明と査読 委託研究、外部査読あり。

あなたにお勧めの他のコンテンツ
小さな代謝産物、大きな変化の可能性：非アルコール性脂肪肝疾患の微生物叢を中心とした見解
Huikuan Chuら、Gut、2019年
腸内細菌叢と健康：メカニズム的な洞察
Willem M de Vosら、Gut、2022年
食事大栄養素と腸内細菌叢：心臓代謝の健康を改善するための精密栄養学的アプローチ
ケリー・M・ジャルドンら、Gut誌、2022年
ポリフェノールによるグルコース代謝の改善は、腸のファルネソイドX受容体への胆汁酸シグナルと関連している
ケビン・M・トヴェータら、Open Diab Res Care、2020年
微生物によって誘発される肥満はファルネソイドX受容体を必要とする
アバ・パーセウスら、Gut、2017年
健康および心血管疾患における腸内細菌叢の役割
Lu Wangら、Molecular Biomedicine、2022年
今週のインブリーフ Broome Oncology、Canexia Health、Adastra、Hoag Memorial Hospital
プレシジョン・オンコロジー・ニュース、2021年
腸内細菌叢とメタボリックシンドローム
Wang, Peng-Xu et al., Selections from Chinese Medical Journal, 2020年
心不全における腸内細菌叢の変化と関連する治療介入戦略についての現在の理解
Chen, Xi et al, Selections from Chinese Medical Journal, 2019（中国医学雑誌より抜粋
代謝性疾患における腸内細菌叢とその代謝産物の役割
Jiayu Wuら、Protein & Cell、2020年