自家糞便微生物叢移植による体重増加抑制の成功は、減量中の非中核腸内細菌叢の変化と関連している；ランダム化比較試験

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腸内微生物
第15巻 2023年-第2号
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研究論文
自家糞便微生物叢移植による体重増加抑制の成功は、減量中の非中核腸内細菌叢の変化と関連している；ランダム化比較試験

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2023.2264457


Omer KamerORCID Icon,Ehud Rinott,Gal Tsaban,Alon Kaplan,Anat Yaskolka Meir,Hila Zelicha, show all
論文 2264457｜2023年04月23日受理、2023年09月25日受理、オンライン版公開：2023年10月05日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2264457
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ABSTRACT
我々は以前、高ポリフェノール緑黄色野菜・地中海食の摂取者に対し、6ヶ月の生活習慣介入後に自家糞便微生物移植（aFMT）を行ったところ、その後の体重増加とインスリンリバウンドが抑制されたことを報告した。ここでは、減量期（0～6m）における腸内細菌叢のコア（豊富）と非コア（低存在）の特定の変化が、aFMT後の体重維持と異なる関連があるかどうかを検討した。糞便サンプル（0 m、6 m）を提供した腹部肥満/脂質異常症参加者82名（年齢＝52歳、6 mの体重減少＝-8.3 kg）を対象とした。凍結した6mの糞便サンプルは、1gの不透明で無臭のaFMTカプセルに加工された。参加者は、自分の糞便微生物叢を含む100カプセルまたはプラセボを、8m～14mにわたって10回投与する群に無作為に割り付けられた（アドヒアランス率90％以上）。腸内細菌叢の構成はショットガンメタゲノムシークエンシングを用いて評価した。非中核分類群は、参加者全体の有病率が66％以下と定義した。全体で450種が解析された。ベースライン時には13.3％がコアに分類され、門別ではファーミキューテス門がコアの割合が最も高かった。6mの減量期には、非中核種の存在量が中核種よりも多く変化した（P < 0.0001）。コア分類群と非コア分類群の被験者固有の変化には強い相関がみられた（Jaccard Index; r = 0.54; P < 0.001）。aFMT治療後、コア分類群の変化が6mと低く、非コア分類群の変化が高い参加者のみが、8～14mの体重増加を回避した（aFMT＝-0.58±2.4kg、対応するプラセボ群＝3.18±3.5kg；P＝0.02）。線形回帰モデルにおいて、低コア/高非コアの6m変化は、8-14m体重増加の抑制と有意に関連した唯一の組み合わせであった（P = 0.038；分類群パターン/治療介入相互作用のP = 0.002）。減量中の非中核・低存在分類群における高い変化は、減量維持のためのaFMT治療の成功を媒介する可能性がある。

ClinicalTrials.gov： NCT03020186

keywords: コアマイクロバイオーム低存在型分類群FMT体重回復FMTライフスタイル介入
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はじめに
引用1,引用2 すべての健康な個体で共有される分類群の集合という意味で、単一のコアマイクロバイオームや非コアマイクロバイオームが存在しないことを示唆する証拠がある一方で、引用3 異なる宿主や生息環境を用いた研究では、モデル生物における新たな食事に伴う群集構造の変化の促進を含め、低存在の分類群の役割が報告されている。 引用5 我々は、高ポリフェノール植物性地中海食摂取者を対象としたヒト試験において、同様の現象を報告している。

糞便微生物叢移植（FMT）は、マイクロバイオームを治療ツールとして活用する直接的な方法を提供してきた。FMTは、再発性Clostridioides difficile感染症に対する有効な治療法であり、様々な疾患に対して研究が進められている。これまでのところ、肥満に対するFMTの治療可能性を検討した研究はほとんどない。Citation20-23 それらの研究では、代謝マーカーの部分的な改善が示されているが、体重に対する効果はほとんどない。KootteらCitation20は、反応者と非反応者の間でベースラインの微生物叢組成に差があることを報告しており、個人の微生物叢特性がFMTの成功と関連している可能性を提起している。FMTの新しいアプローチは、自家FMT（aFMT）である。すなわち、「より健康な」時期に人の糞便サンプルを採取し、後で自己移植する方法であり、個体間病原体伝播の可能性を排除できるという利点がある。12週間の高脂肪食とそれに続く6週間のカロリー制限によって誘発された肥満に対するaFMT、同種FMT、およびFMTなしの効果を比較したマウスモデル研究では、肥満誘発前に処理され、カロリー制限期間の最後の2週間に投与されたaFMTが、カロリー制限によって誘発された体重減少を増強するのに最も効果的であることが証明された24。

最近、われわれは、最適化期間（体重減少の頂点）後に参加者の糞便サンプルを処理し、予想される体重回復期に移植することで、aFMTをヒトに使用した。高ポリフェノール "グリーン "地中海食25を摂取した参加者において、aFMTが予想される体重の再増加とインスリンのリバウンドを抑制し、減量期に達成されたレプチン、C反応性タンパク質、インターロイキン-6、総コレステロールの低下レベルを維持することが示された26。

この探索的解析では、減量期における腸内細菌叢の有病（コア）画分と低存在（非コア）画分の異なる反応が、aFMT治療の成功に寄与している可能性があるという仮説を立てた。

結果
ベースライン特性および6ヵ月間の減量期間
介入（aFMT；n＝44、プラセボ；n＝46）を開始した90人の参加者のうち、83人がマイクロバイオーム解析の対象となり、82人が体重維持解析の対象となった。不適格理由と試験デザインは図1に示した。解析に組み入れられた82人の参加者は、ライフスタイル試験へのリクルート時の体重（組み入れ＝92.4±14.39kg、組み入れず＝98.7±11.69kg、P＝0.19）およびaFMT試験へのリクルート時の体重（組み入れ＝84.4±11.9kg、組み入れず＝87.23±13.23kg、P＝0.58）において、組み入れなかった8人と差がなかった。参加者の平均年齢は52.6歳で、職場の性格を反映してほとんどが男性（90.2％）であった。解析の対象となった参加者のベースラインおよび6ヵ月間の特徴を表1に示す。

図1. 試験フローチャート。マイクロバイオーム解析」は図2を指す。体重維持分析」は図3を参照。

図1. 試験フローチャート。マイクロバイオーム解析」は図2を指す。体重維持解析」は図3を指す。
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表1. 試験集団のベースラインおよび6ヵ月間の特徴

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ベースライン時の中核種と非中核種、およびライフスタイル介入に対する反応
全体で450種が解析に含まれた（図2a、付録）。ベースライン時、60種が中核種（13.3％）に分類され、参加者の少なくとも66％で流行していると定義された。ファーミキューテス門がコア種の割合が最も高く（47/263；17.87％）、次いで放線菌門（10/62；16.12％）、バクテロイデーテス門（3/79；3.79％）であった。さらに、入手可能な全サンプル（6m、173サンプルを含む）に基づいて、コアとノンコアのフラクションへの種の分割を評価した。450種のうち、445種（98.9％）が元の分類と一致し（3種の非中核種と2種の中核種が分類を変更）、利用可能な全701分類群のうち、695種（99.1％）が元の分類と一致した（さらに1種の非中核種が分類を変更；全体として、分類を変更した1分類群は堅菌門のものであった）。参加者全体の有病率とベースライン時の平均相対存在量との間には、すべての種で強い相関があり（スピアマンのr = 0.89、P < 0.0001）、この相関は、非中核（スピアマンのr = 0.84、P < 0.0001）および中核（スピアマンのr = 0.61、P < 0.0001）分画の両方で、また4つの主要な門（1種以上；スピアマンのr > 0.68、P < 0.0001）内でも強いままであった。コア種の平均有病率は90.4％であったのに対し、非コア種の平均有病率は11.6％であった。さらに、コア種の相対存在量の中央値は6.9％で、非コア種の相対存在量の中央値は0.8％であった。次に、参加者全体における各生物種の6m相対存在量フォルド変化の中央値を計算したところ（図2e）、非中核生物種は中核生物種よりも変化が大きく（全生物種：中核生物種 vs 非中核生物種：P < 0.0001）、さらにファーミキューテス属の生物種でもこのパターンが観察された（ファーミキューテス属：中核生物種 vs 非中核生物種：P < 0.0001）。

図2. 図2.系統ごとに層別化した細菌種は、X軸に沿って単数のバーとして表示され、図全体に沿った同じ縦バーは同じ種を表す。(a).ベースライン時の存在/不在マトリックス、赤は存在を示す。存在／不在マトリクスに基づくコア分類群と非コア分類群への分類。(b).全参加者における種の有病率。(c). 全参加者における種の平均相対存在量。(d).全参加者における対数2種の6m変化の中央値。(e). コアと非コアの6m絶対変化中央値のT検定比較。

図2. 図2. 系群ごとに層別化した細菌種は、図全体に沿った同じ縦棒が同じ種を表すように、X軸に沿って単数の棒として表示されている。(a).ベースライン時の有無行列、赤は有を示す。存在／不在マトリクスに基づくコア分類群と非コア分類群への分類。(b).全参加者における種の有病率。(c). 全参加者における種の平均相対存在量。(d).全参加者における対数2種の6m変化の中央値。(e). コアと非コアの6m絶対変化中央値のT検定比較。
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コアと非コアの被験者特異的フラクションとaFMT体重維持率
減量期におけるコアおよび非コア分類群の個人特異的変化を評価するために、各被験者のコアおよび非コアマイクロバイオームコミュニティについて、RパッケージVeganCitation27を用いて個人内Jaccard非類似度指数を算出し、ベースライン時点と6m時点の個人内距離を評価した。コア分類群と非コア分類群のJaccard index間には相関が認められた（Pearson's r = 0.54、P < 0.001；図3a）。コアマイクロバイオームを定義するために様々なカットオフ閾値を採用することで、相関の強さはこれらの閾値の極端で最も顕著になると予想される。その結果、カットオフ値～50%（図S1）で相関が上昇傾向にあることが確認されたので、この閾値を解析の最小値とした。その後、コア分類群のJaccard指数と全分類群のJaccard指数との間の個々の比率を計算し、分析の上限閾値を設定することを目指した（図S2）。当初、この割合は比較的高い値を示したが、約75%で減少傾向が観察された。この発見は、閾値を66%に設定することを正当化するものであり、それは我々のデータセットで観察された傾向と我々の分析フレームワークに合致するものであった。さらに、非コアの変化を従属変数、コアの変化を独立変数として線形回帰を行った。次に、参加者をマイクロバイオームの各画分における6m変化の高低によって分けた。コアマイクロバイオームの変化が大きい場合は、Jaccard非類似度指数の値が中央値を上回るとみなした。この2つの分画は相関が高いため、コア以外のマイクロバイオームの変化が大きい場合は、コア分画の変化から予想される変化（線形回帰モデルにおける正の残差値）よりも大きな変化とみなし、コア/非コア分画の変化が大きい/小さいの4つのグループを作成した。コア分画と非コア分画の変化で分類された各サブグループ内で、aFMT参加者とプラセボ参加者の8-14mにおける体重減少を比較した（図3b）。まず、コア/非コアサブグループと生活習慣介入群との間に関連はないことがわかった（前述の通り；Citation25 P = 0.6；表S1）。aFMT投与前、8ヵ月間の食事介入後、どのサブグループにおいても、aFMTとプラセボとの間に0-8m体重減少の差は観察されなかった（図S3）。aFMTを6ヵ月間投与した後、8～14ヵ月間の体重変化では、低コア/高非コア群でのみ有意差が観察され、aFMT参加者はプラセボと比較して体重を維持することに成功した（aFMT-低コア/高非コア群＝-0.58±2.4kg、プラセボ-低コア/高非コア群＝3.18±3.5kg、P＝0.02；図3b）。補完群である高コア/低非コアでは、ほぼ有意な反対の傾向が観察された（aFMT-高コア/低非コア＝2.4±1.5kg、プラセボ-高コア/低非コア＝0.87±1.4kg、P＝0.052）。さらに、aFMT参加者のみで8～14mの体重減少を比較したところ、コア/非コアの6m変化パターンが体重減少と関連していた（高コア/低非コア＝2.4±1.5kg、高コア/高非コア＝2.28±1.8kg、低コア/低非コア＝0.63±1.9kg、低コア/高非コア＝-0.58±2.4kg；群間P＝0.03；図S4）。コア/非コア群と治療割り付けが8-14m体重増加に及ぼす影響、およびそれらの交互作用を検証する線形回帰モデルでは、有意なパターンの組み合わせは、低コア/高非コア群、およびaFMT治療との交互作用のみであった（それぞれ、P = 0.038およびP = 0.002；高コア/高非コア；P = 0.914、低コア/低非コア；P = 0.917、aFMT；P = 0.185、高コア/低非コアおよびプラセボは参照群）。さらに、低コア/高非コア群のaFMT参加者は、プラセボと比較して、ライフスタイル試験が終了するまで体重減少を維持することができた（8-18mの体重変化：aFMT-低コア/高非コア＝-0.22±2.1kg、プラセボ-低コア/高非コア＝3.77±5.4kg、P＝0.047；図S5）。低コア/高非コア群、およびaFMT治療との交互作用は、8～18m体重再増加を検定する線形回帰モデルでも有意なままであった（それぞれ、P = 0.04およびP = 0.011）。

図3. (a). コアおよび非コアマイクロバイオーム分画の被験者特異的Jaccard指数、それらの相関、および線形回帰に基づく4つの「高／低コア／非コア変化」群への分割。(b). 各「コア/非コア」サブグループ内でのaFMTとプラセボ間の8～14mの体重回復比較。各群内での治療とプラセボ間の体重維持の比較にはT検定を用いた。

(a).コアおよび非コアマイクロバイオーム分画の被験者特異的Jaccard指数、それらの相関、および線形回帰に基づく4つの「高／低コア／非コア変化」グループへの分割。(b). 各「コア/非コア」サブグループ内でのaFMTとプラセボ間の8～14mの体重回復比較。各群内での治療とプラセボ間の体重維持の比較にはT検定を用いた。
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考察
82人の参加者を含む14ヶ月間のaFMT無作為化プラセボ対照試験の探索的解析において、我々は、人特有のJaccard index指標を用いて、減量期に「コアマイクロバイオーム」の比較的小さな変化と「非コアマイクロバイオーム」の顕著な変化を受けた参加者が、介入終了後4ヶ月まで、aFMT後も体重減少を維持したことを示した。マイクロバイオームのコアと非コアの6m変化は強い相関があったが、非コアの方がコアよりも変化が大きかった。

この試験にはいくつかの限界があった。我々の以前の試験と同様、引用28,引用29、ほとんどの参加者は男性であった。しかし、以前の注目すべき研究では、集団レベルでのマイクロバイオーム組成の全体的な差に対する性別の効果量はわずかであったと報告されている。我々の解析では、非常に存在量の少ない分類群を除外したため、非常に稀な非中核分類群の影響を正確に特定することができなかった可能性がある。このような保守的なアプローチをとったのは、マイクロバイオームデータのゼロインフレートという性質に起因しており、偽の相関関係の同定を避けようとしたためである。この研究の長所は、監視下でのカプセル投与による厳密な二重盲検プラセボ対照デザインと、マイクロバイオーム解析にショットガンメタゲノミクスによって特徴付けられた細菌種の解像度を用いたことである。

われわれは、職場を共有する集団全体の低存在分類群における実質的な変化が、aFMT治療による体重再増加の抑制の成功に寄与している可能性があることを報告した。 Citation31,Citation32どのようなカットオフ値の選択もある程度恣意的なものであることは認めるが、我々の選択は、コア画分と非コア画分の相関関係、およびコア画分で観察された変化に基づいており、非コア画分で予想される変化を評価するのに役立った。さらに、私たちが選択した閾値は、文献で報告されている極端な閾値とは一致しておらず、このことは私たちの決定に一定の裏付けを与えている。参加者はすべて、地理的に同じ地域に住み、食事は職場の共同食堂でとるという、孤立した1つの研究センターから募集されたことは注目に値する。引用34 生活習慣への介入は、本研究集団における有病率の低い分類群を変化させるのに十分であった。コア群と非コア群の間に相関が観察されたのは、マイクロバイオームデータが組成学的な性質を持っているためであり、また6ヶ月間の生活習慣介入後のサンプルを含めて分類群をコア/非コアに厳密に分類したためである。コア分画の高い変化による潜在的な負の影響を明確に除外することはできないが、非コア分画の変化とコア分画の変化との依存関係を確立した我々の解析により、コア分画の低い変化という文脈の中で、低存在の分類群における高い変化が肥満の文脈において有益である可能性があるという結論を導き出すことができる。

腸内細菌叢は個人間で大きく異なるが、ある時点（例えば、介入時のベースライン）における変動は、肥満、食事介入に対する反応、およびFMT治療に対する反応と関連していることが報告されている。われわれの結果はさらに、体重の維持に個人的なマイクロバイオームの特徴が重要である可能性を示唆しており、その特徴は、われわれの解析では、摂動中の「中核」と「非中核」の微生物群集の動態を表していた。

ヒトの腸内細菌叢において非常に豊富な門であることが知られているファーミキューテス門は、ヒトの肥満との関連が示唆されているが、この主張にはまだ議論の余地がある。

結論として、介入による減量後の体重再増加を抑制するaFMT治療の有効性は、減量期における腸内細菌叢の変化に関連し、低存在種の変化が重要な役割を果たす可能性が示唆された。

患者と方法
試験デザイン
aFMTとDIRECT-PLUS（Dietary Intervention Randomized Controlled Trial Polyphenols-Unprocessed; ClinicalTrials.gov Identifier： NCT03020186）ライフスタイル試験の方法については、以前に広く記述されている。引用25 要するに、この試験には2つのフェーズがあり、各フェーズはすべての参加者に対して同時に開始された。第1相では、イスラエルのディモナにある核研究センターの従業員である294人の適格参加者が、3種類の食事法のいずれかに無作為に割り付けられた。除外基準は、腹部肥満（ウエスト周囲径：男性102cm以上、女性88cm以上）または脂質異常症（トリグリセリド：男性150mg/dL以上、HDLコレステロール：男性40mg/dL以下、女性50mg/dL以下）であった。第2相では、第1相の生活習慣介入6ヵ月後に3.5％以上の体重減少があり、過去2ヵ月以内に抗生物質の使用がない90名の参加者が、aFMT無作為化二重盲検プラセボ対照介入への登録に同意した。aFMT試験への参加者募集時に参加者から提供された完全な糞便サンプルは、冷凍された不透明で無臭のカプセルに加工された。参加者は、DIRECT-PLUS試験開始8ヵ月目から6ヵ月間にわたり、10回にわたって100gの糞便サンプルを摂取する群と、同一のプラセボを摂取する群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。治験責任医師が各カプセル投与セッションを監督した。6ヵ月目から14ヵ月目の間も、参加者は割り付けられた生活習慣への介入を18ヵ月目まで継続した。すべての参加者は書面によるインフォームド・コンセントを提供し、金銭的報酬は受けなかった。

体重とマイクロバイオームの評価
参加者の体重は、ベースライン時、減量期（6m）後、aFMT投与期の開始時（8m）および終了時（14m）、ならびに無作為化された食事および身体活動をさらに4ヵ月間遵守した後（18m）に、0.1kg単位で靴を履かずに測定した。糞便サンプルは、ベースライン時および生活習慣介入6ヵ月後に参加者から試験会場で提供され、直ちに-20℃で1～3日間凍結した後、-80℃で保存した。すべてのマイクロバイオーム解析において、糞便DNAを抽出し、塩基配列を決定し、ショットガンメタゲノミクスを用いて正規化した。平均シーケンス深度は1サンプルあたり1540±260万リードであった。DNA配列は、Needleman-Wunschアルゴリズムの加速バージョンを用いて、RefSeq, version 86.Citation40の代表的な全ゲノムを含むキュレーションデータベースにアライメントした。各入力配列には、ベストヒットと同数の全参照配列の少なくとも80%で一致する最小公倍数祖先を割り当てた。その後、各分類群のカウント数を平均ゲノム長に正規化した。メタゲノミックパイプラインに関するその他の詳細は、以前の報告書に記載されている。引用文献25 ベースラインサンプルの2%未満で流行しており、門レベルのアノテーションがない分類群は、すべての解析から除外した。また、抗生物質摂取後2ヵ月の期間に得られた糞便サンプルは解析から除外した。

統計解析
種レベルの注釈があり、2％以上のサンプルで有病率が高く、少なくとも1つのサンプルで相対存在率が0.02％より高い分類群をベースライン解析に含めた（m0）。有病率は、参加者全員にわたる種の出現率に基づいて計算した。参加者全体で、その分類群がサンプルの66％以上で有病であればコアマイクロバイオームの一部と判定し、そうでなければ非コアと判定した。平均相対存在量が0.02％を超える分類群には有病分類を与えた。コアマイクロバイオーム画分と非コアマイクロバイオーム画分における被験者固有の変化との関連を検定するため、ピアソン相関を算出した。減量期および体重維持期のコアおよび非コア種の変化を治療群とプラセボ群で比較するためにT検定を用い、カテゴリー変数間の関連を評価するためにカイ二乗検定を用いた。分散分析（ANOVA）を用いて、4つのマイクロバイオーム群間で体重の結果を比較した。pythonパッケージstatsmodels.Citation41を用いて、8-14m/8-18mにおける体重減少を従属変数とし、高コア/低非コアを参照群とした線形回帰モデルにおいて、aFMT治療とコア/非コアの各群との間の交互作用を検定した。統計的有意性のカットオフはP＜0.05とした。統計解析は、Rソフトウェア、バージョン3.5.3、およびpythonパッケージPingouinを用いて行った。

補足資料
補足資料
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謝辞
本研究の原稿を査読してくださったAssaf Rudich教授に感謝する。

情報開示
Iris ShaiはHinoman社の栄養委員会のアドバイザーを務める。Ilan YoungsterはMybiotics Ltd.の顧問である。Dan KnightsはCoreBiome社のCEOであり、株式を保有している。

データの利用可能性に関する声明
既報の通り7、ショットガンメタゲノムシーケンスデータは、European Nucleotide Archiveにアクセッション番号PRJEB49147で寄託されている（https://www.ebi.ac.uk/ena/browser/view/PRJEB49147）。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2264457 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
本研究は、イスラエル科学財団（助成金1733/18）、イスラエル保健省（助成金番号87472511）、イスラエル科学技術省（助成金3-13604）、ドイツ研究財団（DFG）、Projektnummer 209933838-SFB 1052: "Obesity Mechanisms"、Rosetrees trust（grant A2623）、Project Cabala_diet&health（http://www. cabalaproject.eu/; ERA-Net Cofund ERA-HDHL N696295）、California Walnuts Commission、National Institutes of Health（R01NR019992 and R00DK119412）。いずれの資金提供者も本試験の計画、実施、解析のいずれの段階にも関与しておらず、発表前に本試験結果にアクセスすることはできなかった。
参考文献
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